GPM变化新要求和QC重点

《药品生产质量管理规范》（1998年修订） 实施以来的变化、要求 和现场检查中的部分重点

沈国柱

2005年12月

我国从1982年实施GMP开始,由原中国医药工业公司参照国外一些先进国家的GMP制定了《药品生产理规范》（实行稿），并开始在国内少数制药企业 中试行。至今已有24个年头，但在国内，较少提及c-GMP，即现行的GMP，c-GMP并不限定于某一已经发布的GMP文本，更多的强调GMP条款的修订和发展。 随着科学技术的发展以及人们对GMP认识的提高，对某些条款会作出修改，一般来说是提出更高的要求。在美国就GMP的发展和更新，在很大程度上是由FDA来决定，FDA具有最终决定权，其修改有较规范的程序，并且具有很高的透明度。每年由FDA汇集“483”表（重大缺陷表）的内容，提出修改草稿，进行公布，广泛征求意见，该阶段为“公告阶段”，即“FR”阶段。各制药公司在此阶段可以提出各自意见，FDA在听取不同意见后，根据实际可行的原则来作出决定并发布执行，即“CFR”阶段。

美国很多制药企业虽然在实施GMP方面有较高的水准，但基于剧烈的商业竞争，各制药公司都有专门的部门，专门的人从事目前的GMP发展新动向的跟踪和研究，了解FDA动向和态度，以不断调整企业的GMP，这就是c-GMP的理念。我国制药企业和药品管理部门必须对c-GMP有充分的认识和了解，也应及时了解FDA的最新动态，跟上国际潮流。例如一个非常重要的信息就是FDA对无菌注射液生产中的除菌过滤的要求已从原来的10-6提高到10-9（当然目前尚处于FR阶段）。

GMP（1998年修订）实施以来的一些调整变化

●我们现在执行的“药品GMP认证检查评定标准” （225条） 的2601*、4301*、4409*比照星号管理

——2000年11月8日北京检查组长会议决定。

2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通 风设施。仓储区的温度、湿度控制是否符合贮存要 求按规定定期监测。取样时是否有防止污染和交叉污染的措施。

4301有特殊要求的物料、中间产品和成品是否按规定条件贮存。 4409易燃易爆和其它危险品是否按规定验收、贮存、保管。 2003年底225条修改为235条后，对1801、6802提升为星号管理

——2003年的药品GMP检查指南（通则部分） 。1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，100级洁净室（区）内是否设置水池、地漏。

6802批生产记录是否保持整洁、无撕毁和任意涂改现象。批生产记录填写错误时，是否按规定更改，批生产记录是否按批号归档，保存至药品有效期后一年。 关于原料药起始步骤划分问题

——药品认证交流第一期 综合世界卫生组织药品GMP和ICH药品GMP中有关原料药的规定，原料药GMP认证起始步骤划分表达为：“原料药生产应从对原料药质量有关键性影响的步骤开始按照GMP生产。原则上说，化学合成的原料药的生产质量控制应从形成原料药的主要结构单元的工艺过程开始，其它工艺方法（如发酵、提取、纯化等）制备的原料药，起始步骤应根据每个原料药的具体特性制定，并获得国家食品药品监督管理部门的批准。

企业实际执行的生产规程至少从“粗品”前一步反应开始按药品GMP要求生产。

● 关于制剂厂对进厂原辅料检验事项

——药品认证交流第二期

对进厂的原料药必须全项检验；辅料、包装材料在有供应商提供的该批物料全项检验合格报告单原件的基础上，企业可以只做部分项目检验；对由本企业生产的原料药，可在具有该原料药出厂检验合格报告后转入制剂车间使用。

●关于委托检验事项

——药品认证交流第二期，国食药监安[2004]108号 （１）企业必须有自己的检验部门和相关检验设备，并对原料、辅料、包装材料、中间产品、成品等进行检验。

（２）药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少、检测仪器较昂贵，企业暂时无法具备对该项目的检测能力，如动物实验、红外、核磁共振等，相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。上述检验项目如有委托行为，受托方应相对稳定。

有关委托情况（包括变更受托方）须报省级药品监督管理部门备案。企业在申请药品 GMP认证时，有关委托协议复印件须加盖本企业公章随申报资料一并上报。

在生产活动中，企业应将委托行为纳入药品GMP自检重点范畴。各级药品监督管理部门须对有药品检验委托行为的企业加强药品GMP监督检查。 （３）菌、疫苗制品的生产企业动物实验不得委托检验。对于已通过GMP认证的，有动物实验委托检验的菌、疫苗制品生产企业（车间），应在2004年12月31日 前整改到位。 ●关于药品委托生产审批事项

——药品认证交流第二期、国食药监安[2004]392号 （１）除注射剂、生物制品和特殊药品外，其他药品委托生产的申请，委托双方

在同一省（区、市）的，由企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局负责审理和审批，并报国家食品药品监督管理备案。注射剂、生物制品、特殊药品和跨辖区药品委托生产的审批，仍由国家食品药品监督管理局负责。

（２）加强对委托生产审批的管理，严格按有关规定进行审批，对审批工作中发现的问题要及时报国家食品药品监督管理局；同时要加强对委托生产的日常监督 检查，切实保证委托生产药品质量。对擅自委托和接受委托生产药品的企业，要按照《药品管理法》有关规定予以查处。 （３）原料药不得进行委托生产。

●关于青霉素类药品的生产厂房和设施的规定

——药品认证交流第三期，国食药监安[2004]108号 《药品生产质量管理规范》第20条规定“生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施”。青霉素类药品的生产必须为独立厂房，不得与其它车间共用同一建筑物。对已取得《药品GMP证书》且有和其它药品生产共用同一建筑物的青霉素类药品生产企业，由各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局进行排查，责令其于2004年12月31日前改正。 ●淘汰落后生产工艺的规定

——国食药监安[2004]108号 手工填充胶囊和安瓿包装粉针剂等药品生产工艺，已被国家列为淘汰工艺，对已通过GMP认证但仍使用该工艺的企业，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理局进行排查并责令其限期改正。

对于个别使用0号胶囊的中药制剂属于个例，应理解为制粒工艺未解决，颗粒流动性不好，不适宜机器填充，另题研究解决。

●关于加强中药前处理和提取监督管理工作

——国药监安[2002]84号 （１）中药前处理和提取 是中药生产的重要工序，也是保证中成药质量的关键环节。各中药生产企业在实施GMP改造过程中应根据生产工艺要求，合理设置中药前处理和提取车间。

（２）新建和改、扩建的中药生产企业，受环境保护等因素限制，经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局同意后，可在本辖区内异地建立中药前处理和提取车间。异地建立提取车间的企业，应在运输过程中采取有效措施，保证提取物质量。

（３）集团内部中药生产企业可共用一个前处理和提取车间，该车间应归属于集团公司内部一个生产企业。共用车间的企业应有切实可行的质量保证体系和管理措施，制定严格的质量控制标准，并报经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局批准。

（４）经所在省、自治区、直辖市的药品监督管理局批准，企业可以委托其它已取得药品GMP证书的中药企业进行中药提取加工（应在本辖区内委托，不提倡跨省委托）。委托方应制定提取物的含量测定或指纹图谱等可控的质量标准，并提供必要的技术文件。委托加工期间，委托方应派质量技术人员进行生产全过程的质量监控和技术指导，以保证中药提取物和最终成品的质量。同时，委托方应保留中药提取的批生产记录原件，以保证最终成品的质量具有可追溯性。药品质量的法律责任由委托方承担。

（５）为确保药品质量，中药无菌制剂的提取不得委托加工。 ●含药膏贴类产品实施药品GMP有关问题

——药品认证交流第四期，食药监安函[2003]27号 《药品生产质量管理规范》（1998年修订）中已对含药膏贴类产品的生

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