小干扰RNA与口腔癌研究进展综述

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2 0 1 3年 5月第 1 9卷第 3期 H E N AN J O U R NA L O F S U R G E R Y Ma c2 01 3, V o 1 . 1 9. N0 . 3.

综述

小干扰 R N A与口腔癌研究进展综述吴国聪天津市红桥区口腔医院天津 3 0 0 0 9 1

【摘要】 口腔癌是口腔外科常见恶性肿瘤，近年来的研究显示其发生、发展、侵袭转移和预后与体内小干扰 R N A表达水平密切相关。因此本文通过对小干扰 R N A产生机制、与肿瘤的发生、与口腔癌前病变、与口腔癌及与口腔癌的治疗等方面综述如下。

【关键词】小干扰 R N A;口腔癌；研究进展

【中图分类号】 R 7 3 9 . 8

【文献标识码】 B

【文章编号】 1 0 0 7— 8 9 9 1 ( 2 0 1 3 ) 0 3— 0 0 6 2— 0 2巴瘤患者的体内可以检测该 m i c r o R N A拷贝数的显著增高，提示 mi r一1 7— 9 2在口腔鳞癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的发生发展中起重要作用” 。另一个具有代表性的癌基因为 c—My c,该基因的表达产物为一个螺旋一环一螺旋的亮氨酸拉链结构的带

小干扰 R N A又称为 m i c r o R N A,是新近发现的一类由内源基

因编码的长度约为 2 1— 2 5个核苷酸的非编码单链 R N A分子，它参与人体多种生理病理功能。近年来的研究发现 mi c r o R N A与肿瘤的产生、发展、侵袭和转移以及肿瘤耐药等过程均密切相关，有望为肿瘤的诊断、治疗以及预后评估提供新的策略。1 M i c r o R N A的发现

有核定位信号的蛋白组，该蛋白可进入细胞核，并与相应的基因结合发挥反式作用原件一转录因子的作用。该转录因子大约可以调节 1 0%~1 5%的基因并影响细胞的增殖、生长和调亡等过程。近期的大量研究表明 e—M y c的异常表达常常与人类恶性肿瘤的发生有关。D o n n e l l 1 5]研究认为 c—My c表达产物作为细

L e e F e i n b a u m和 A m b r o s等人于 1 9 9 3年首次在线虫体内发

现一种 R N A。该 R N A虽然在体内不编码任何蛋白质，但却可以形成一对 R N A转录本，单独的一个转录本能通过抑制 l i n一1 4 核

蛋白的表达从而调节了线虫的自身生长发育。对于上述现象，研究者们认为是由于 mR N A的 3#编码区独特的重复序列和l i n一 4之间有部分的序列互补造成的，从而致使 l i n一4表达

胞转录因子可同时激活 E 2 F 1和m i R一1 7— 9 2的表达，然而 mi R一

1 7— 9 2家簇中的 mi R一 2 0 a和 m i R一1 7— 5 p可抑制 E 2 F 1表

达。因此， c—M y e可通过调节 m i R一1 7— 9 2和 E 2 F 1的表达，进

峰度下调或降解。这类小的非编码 R N A的发现及其作用机制的阐明揭开了非编码 R N A研究的序幕 I 4 。2 m i c r o R N A产生机制

而影响 A R E—p 5 3通路介导的细胞调亡。从而达到促进细胞增殖、永生化并最终发展为恶性表型。另一种情况，在某些肿瘤细胞内，某些 m i c r o R N A s的表达峰度和拷贝数是下调的，此类 m i—

mi c r o R N A s起源为内源性表达转录本，总长度约为 2 1—2 5 n t

c r o R N A被称为肿瘤的抑癌基因。如最早在秀丽干线虫中发现的l e t一7即为肿瘤抑制基因编码的 m i c r o R N A。同时，新近的研究显示 l e t一 7可以直接靶定 R A S基因的转录产物，并于 R A S转

的双链 R N A分子，具有典型的发卡或短发卡结构。m i c r o R—N A产生途径始于 p r i— mi c r o R N A( P r i m a r y mi c r o R N A)转录本。首先， 1个7 0—1 0 0 m的发卡状 R N A s在细胞核内被核 D r o s h a酶切

录产物进行互补配对，通过其 3 U T R负性调节 R A S的翻译表达，进而起到了抑制细胞增殖，起到抑癌基因的作用。因而推测

割成为 p r e—m i c r o R N A;之后 p r e—m i c r o R N A被带有核输出信号蛋白 e x p o r t i n 5载体转运出细胞核，进人细胞质；接着被 D i c e r酶切割为 2 1~ 2 5 n t的m i c r o R N A或 D i c e r酶的同族物加工为成熟的

m i c r o R N A l e t一 7同样可以通过下调癌基因 R A S的表达产物来影响口腔鳞癌的发生。因而， mi c r o R N A l e t一7可能在口腔鳞癌

的发生发展中起到了抑制作用，但其具体调节机制有待进一步深入研究。同时 T a k a m i z a w a等人对肺癌细胞中的 m i c r o R N Al e t一 7的表达水平进行了研究，发现 mi c r o R N A l e t一7在体内外

2 0~2 4 n t m i c r o R N A;此时段的 m i e r o R N A可以与 R I S C复合体( R N A—I n d u c e d S i l e n c i n g C o m p l e x )结合，并与靶 m R N A互补，从而使互补序列降解或下调” J。3 m i e r o R N A与肿瘤的发生

均的表达峰度和拷贝数都明显降低，因而推测 m i c r o R N A l e t一7 与肺癌的也存在明显的相关性。4 m i c r o R N A与口腔癌前病变

大量研究显示 m i c r o R N A与多种肿瘤的发生、发展存在着密切的相关性。大量的动物实验和临床研究显示 mi c r o R N A s可能

是一种新的癌肿的发生、发展、侵袭及转移调控因子，在恶性肿瘤的生物学行为方面起重要作用。目前研究显示， m i c r o R N A s在一

口腔癌前病变 ( o r a l p r e ma l i g n a n t l e s i o n, O P L ),主要表现为口 腔红斑、口腔黏膜白斑和口腔黏膜下纤维化等病理损害。口腔白斑在 O P L中最为常见，有研究显示 1 6%~ 6 2%的口腔鳞癌由 口腔白斑发展而来。而口腔鳞癌在所有口腔癌中最为常见，且

定的条件下既能充当抑癌基因作用，下调癌基因的转录与表与表达表达。一般情况认为，如果某个 m i c r o R N A s在恶性肿瘤的峰度及拷贝数显著高于正常组织，则该 m i c r o R A N则应属于致

达；同样可在一定条件下发挥癌基因作用，下调抑癌基因的转录

危害最大，位列全身肿瘤的的第 6位。目前，大量研究显示，口 腔白斑中存在着多种 mi c r R A N的表达上调或下调，提示 mi c r o— R A N与口腔白斑的发生存在明显的相关性。C l a g u e及其同事通过对 1 3 6例正常人群和 1 3 6例口腔白斑患者的对照研究显示，编码 mi R N A一2 6 A一1, p r i— m i R N A的基因 r s 7 3 7 2 2 0 9和

癌基因的范畴。推

测其在肿瘤发生中的作用可能与它通过负性调节肿瘤抑癌基因和/或控制细胞的分化或调亡途径来促进肿瘤的发展]。这样的 m i c r o R N A很多，例如 m i r一1 7—9 2,目 前研究显示，该 m i c r o R N A在人体内起癌基因的作用。编码该m i c r o R N A的基因位于 1 3号染色长臂 3带 1的一个多顺反子。

r s 3 7 4 2 3 3 0位点多态性与口腔白斑存在明显的相关性。另有研究显示，反式调节应答原件 R N A结合蛋白( a n t i— r e g u l a t e b i n d i n g p r o t e i n, A B P )中r s 7 8 4 5 6 7位点的突变也参与了口腔癌前病变过

大量研究显示，在多种恶性肿瘤如口腔鳞癌、非小细胞肺癌和淋

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