氯吡格雷抵抗的临床研究现状

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中日友好医院学报２００７年第２１卷第１期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａ－ＪａｐａｎＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，２００７Ｆｅｂ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１

氯吡格雷抵抗的临床研究现状

王嘉莉１，２，柯元南１

（１．中国医学科学院中国协和医科大学，北京

中图分类号：Ｒ５４１．４

文献标识码：Ａ

１００７３０；２．中日友好医院心内科，北京１０００２９）

文章编号：１００１－００２５（２００７）０１－００４４－０３

氯吡格雷是一种血小板聚集（ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ，ＰＡ）抑制剂，其活性代谢产物可选择并不可逆地与血小板

表面二磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＤＰ）受体Ｐ２Ｙ１２结合，减少ＡＤＰ结合位点，阻断ＡＤＰ对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而抑制ＰＡ。氯吡格雷可以有效预防动脉粥样硬化患者中缺血性事件的发生，阿司匹林抵抗（ａｓｐｉｒｉｎ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＡＲ）的患者由于血小板对ＡＤＰ的敏感性增加，

也可以从中获益。目前，阿司匹林联合氯吡格雷已作为急性冠状动脉（冠脉）综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＡＣＳ）及经皮冠脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，

ＰＣＩ）患者的标准治疗。但是，近年来研究发现，抗血小板药

物的反应存在广泛的个体差异，因此氯吡格雷抵抗（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＣＲ）的概念日益引起人们关注［１］。

１ＣＲ的定义

指经过氯吡格雷标准治疗（３００ｍｇ负荷量，维持量

７５ｍｇ／ｄ）后，不能保护患者或避免缺血性事件发生，并且实

验室检测ＰＡ功能未得到仍有效抑制［２］。

多数学者将ＣＲ定义为，使用５或２０μｍｏｌ／ＬＡＤＰ作为激动剂的血小板聚集抑制率（ｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ＤＰＡＩ），即氯吡格雷给药后ＰＡ比基线下降幅度≤１０％［３￣５，６］。Ｌａｕ等将氯吡格雷无反应定义为２０μｍｏｌ／ＬＡＤＰ诱导的ＤＰＡＩ＜

１０％，１０％￣２９％为低反应，≥３０％为正常

［７］

。颜红兵等将

ＣＲ定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均相对较高

（＞５０％）［８］。

２ＣＲ的发生机制

目前ＣＲ的发生机制尚不完全清楚，由于其临床的个体差异性，生物化学及细胞学的特殊性，以及遗传变异性等多种因素常常导致治疗的失败［２，９］。Ｎｇｕｙｅｎ等总结了可能的发生机制，概括如下。

２．１外在机制

即引起氯吡格雷生物利用度降低的因素，其中包括

患者依从性差，服药剂量不足或不合适，此外，药物相互作用可以影响氯吡格雷向活性代谢产物的生物转化［１］。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，需经过肝脏内细胞色素

作者简介：王嘉莉（１９７５－），女，主治医师。收稿日期：２００６－０４－２８

修回日期：２００６－０５－２３

Ｐ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４和３Ａ５氧化才能成为有活性的抗血小板

物质。由于ＣＹＰ３Ａ４是多种药物代谢的关键酶，包括红霉素、几种他汀类药物等，这些药物合用会产生ＣＹＰ３Ａ４的竞争性抑制，使氯吡格雷活性产物浓度下降，抗血小板作用减弱。相反，某些肝酶诱导剂，如利福平等可增加氯吡格雷活性产物的浓度，从而增强抗血小板效果［７］。

２．２内在机制

包括Ｐ２Ｙ１２受体基因的变异，导致Ｐ２Ｙ１２受体数量增

加；ＣＹＰ３Ａ４生物转化的多态性；ＡＤＰ释放的增加；血小板内信号传导通路的差异及其它血小板激活途径的上调（如血栓素，ＡＤＰ，胶原蛋白，凝血氧烷Ａ２和肾上腺素等）［１］。

２．３其他机制

氯吡格雷反应的个体差异性还可能与肠道吸收的差

异，心绞痛的分级，糖尿病等有关［１０］。Ｓｏｆｆｅｒ等发现，心绞痛

分级是影响血小板抑制程度的因素。稳定性心绞痛（ｓｔａｂｌｅ

ａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ，ＳＡＰ）或Ｂｒａｗｎｗａｌｄ１级不稳定心绞痛

（ｕｎｓｔａｂｌｅａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ，ＵＡＰ）

服用氯吡格雷负荷量

４５０ｍｇ，对由２０μｍｏｌ／Ｌ诱导的ＰＡ抑制，强于Ｂｒａｗｎｗａｌｄ２、

３级ＵＡＰ患者，反映后者血小板聚集和激活的程度高［８］。Ｌｅｖ等发现在妇女、糖尿病及肥胖患者更容易出现阿司匹

林及氯吡格雷双重抵抗，反映了血小板聚集和激活程度增高［３］。Ｍａｔｅｔｚｋｙ等发现吸烟似乎能增加氯吡格雷的抗血小板效果，从血小板抑制分级的１￣４级患者中吸烟者的数量逐渐增加，推测原因可能是香烟中存在激活ＣＹＰ同功酶的多环芳香烃。但由于这是一项小样本研究，尚需进一步证实［１１］。

３ＣＲ的检测方法

目前研究ＣＲ主要是使用流式细胞仪或试纸条测量ＰＡ值。常用的ＰＡ激动剂是ＡＤＰ、

胶原蛋白、肾上腺素等。血小板激活标记物有Ｐ－选择蛋白，ＰＡＣ－１结合物，ＣＤ４０配体，舒血管物质刺激的磷蛋白等。其中舒血管物质刺激的磷蛋白是一种血小板内肌动蛋白的调节蛋白，其Ｓｅｒ１５７位点的磷酸化与血小板纤维蛋白原和糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ结合阻滞程度高度关联，其磷酸化作用依赖于氯吡格雷对血小板Ｐ２Ｙ１２受体的激活水平［３￣５，１２，１３］。

Ｄｚｉｅｗｉｅｒｚ等观察３１例ＳＡＰ患者，分别于服药前，服

用氯吡格雷３００ｍｇ后３、６、１２、２４ｈ测定ＰＡ值。

结果显示，

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａ－ＪａｐａｎＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，２００７Ｆｅｂ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１中日友好医院学报２００７年第２１卷第１期

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６ｈ与２４ｈＰＡ测定值高度一致，因此可以作为一种简便易

行的临床检测方法进行ＣＲ早期（６ｈ内）诊断［６］。

Ｌｅｐａｎｔａｌｏ等发现，对氯吡格雷反应小的患者，Ｃ－肽水

平（１．５ｎｍｏｌ／Ｌ）比对氯吡格雷反应大的患者（０．９ｎｍｏｌ／Ｌ）高，因此，可使用Ｃ－肽水平进行血小板功能监测［８］。

血小板粘附试验（ｐｌａｔｅｌｅｔａｄｈｅｓｉｏｎａｓｓａｙ，ＰＡＤＡ）是近期一项新方法，用以检测血小板粘附功能。ＰＡＤＡ使用了纤维蛋白原包被的聚合体微粒，而纤维蛋白原是粘附蛋白

ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ的受体；通过细胞内标记物所见，ＡＤＰ受体被活

化的ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受体所包围，因此ＰＡＤＡ可以用来检测

ＡＤＰ受体拮抗剂氯吡格雷，用以监测其疗效，识别ＣＲ，及

时发现药物过量，并进行个体化剂量的调整［１４，１５］。

４ＣＲ的临床研究

血小板的激活和聚集在动脉血栓所导致的ＡＣＳ以及

ＰＣＩ血栓并发症中起着重要的作用。目前，阿司匹林联合

氯吡格雷是冠脉支架术后的标准治疗，可以预防术后亚急性支架内血栓的形成，在非ＳＴ段抬高性ＡＣＳ患者中，可以有效减少恶性心血管事件的发生。ＰＣＩ－ＣＵＲＥ研究证明联合氯吡格雷和阿司匹林治疗与单独使用阿司匹林治疗相比，可使缺血事件的发生率下降３１％［１６］。但即使采取标准治疗后，急性和亚急性支架内血栓形成仍是ＰＣＩ术后一个严重的并发症，其发生率约为１％￣２％［１０］，其部分原因可能是ＣＲ，其发生率约为４％～３０％［１］。抗血小板治疗的反应性下降在这个问题中扮演着至关重要的角色，ＣＲ与心血管事件复发风险的增加密切相关。

Ｍａｔｅｔｚｋｙ等首次探讨了ＣＲ在临床实践中的意义，他

们观察了６０例进行ＰＣＩ支架治疗的ＳＴ段抬高型心肌梗死患者，以ＡＤＰ诱导的ＰＡ来评价氯吡格雷的反应性，根据ＰＡ的下降程度这些患者被分成四个百分位数组。ＣＲ组下降至基线的１０３％±８％，其它３组分别为６９％±３％，

５８％±７％，３３％±１２％（Ｐ＜０．０１）。此外，第１组患者肾上腺素

诱导的ＰＡ下降幅度明显小于２～４组。随访至６个月时，第１组心血管事件的复发率为４０％，第２组为６．７％，另外

２组没有出现复发病例（Ｐ＜０．０５）。虽然这项研究的样本量

不大，但是研究结果证明了ＳＴ段抬高型心肌梗死患者接受ＰＣＩ治疗后对氯吡格雷的反应存在个体差异性，其中

２５％发生抵抗，而ＣＲ可能成为心血管事件复发危险增加

的一个标志物［１１］。

Ｌｅｖ等观察了１５０例ＰＣＩ患者，发现９％￣１５％的患者

存在ＡＲ，２４％存在ＣＲ，ＡＲ的患者中约有４７．４％同时存在

ＣＲ，而这些双重抵抗的患者ＰＣＩ术后血栓并发症的危险

可能会大大增加［３］。

Ｂａｒｒａｇａｎ等对１６８４例ＰＣＩ支架者随访３０ｄ，将１７例

发生亚急性支架内血栓形成者与３０例未发生支架内血栓形成者进行比较，其血小板活性分别为６３．２８％±９．５６％，３９．８０％±１０．９％（Ｐ＜０．０５）。因此认为血小板反应性高与亚急性支架内血栓形成有关［８］。

Ｇｕｒｂｅｌ等观察了９６例选择性冠脉支架手术患者，所

有患者接受阿司匹林３２５ｍｇ／ｄ，氯吡格雷３００ｍｇ负荷量于次日开始７５ｍｇ／ｄ，分别于服药前０ｈ，术后２ｈ、２４ｈ、５ｄ、３０ｄ测定ＡＤＰ诱导的ＰＡ。结果显示，药物反应存在广泛的个体差异性，并呈正态分布。以５μｍｏｌ／ＬＡＤＰ作为激动剂时，在２ｈ、２４ｈ、５ｄ和３０ｄＣＲ患者分别为６３％、３１％、３１％和１５％；以２０μｍｏｌ／ＬＡＤＰ作激动剂时，分别为５３％、

３５％、３２％、２１％。由此，氯吡格雷对血小板的抑制在２４ｈ即

达到最大，＞３０ｄ稳定，通过前５ｄ的监测即可对３０ｄ时的反应进行预测，ＣＲ不随时间延长而增加。治疗前血小板活性高的患者治疗后２４ｈ反应性仍最强（Ｐ＜０．０１），患者的抗栓保护作用就越小，这与缺血事件的发生密切相关。而支架内血栓生成的发生率要低于ＣＲ的发生率，故ＣＲ并不是导致支架内血栓生成的一个主要因素［５］。

Ｓｅｒｅｂｒｕａｎｙ等观察了９４名健康个体和４０５名冠脉支

架后患者（ｎ＝５４４），使用５μｍｏｌ／ＬＡＤＰ作为激动剂，发现氯吡格雷对ＰＡ的抑制曲线符合正态分布，其中平均值及标准差为４１．９％±２０．８％，４．２％为低反应，４．８％呈高反应。氯吡格雷反应存在广泛的个体差异并呈正态分布，其临床意义还不十分明确。如果氯吡格雷低反应的患者血栓事件的风险增加，高反应患者出血的风险增加，那么抗血小板治疗的个体化调整尤为重要，而临床上更需要找出一种简便易行且重复性高的检查手段，来评价氯吡格雷反应性并指导治疗［１７］。

５ＣＲ的防治策略

目前临床上普遍使用低剂量的抗血小板治疗，而是否能达到治疗标准，或者治疗方案的选择正确与否不得而知。克服ＣＲ的新的治疗策略尚在探索之中，Ｗａｎｇ等认为由于ＣＲ的机制存在多种因素，临床医师应该快速而准确诊断出抗血小板抵抗，并在此基础上进行个体化抗血小板治疗［９］。

５．１氯吡格雷剂量的调整

一些研究表明，增加负荷量对冠状动脉介入者可增

强和加速血小板抑制。Ｍｕｌｌｅｒ等报道，给予氯吡格雷负荷量６００ｍｇ，继以７５ｍｇ、２次／ｄ维持，可提高ＡＤＰ诱导的

ＤＰＡＩ。服药后的前４ｈ，２０μｍｏｌ／ＬＡＤＰ诱导的ＰＡ，对接受６００ｍｇ负荷量患者抑制５５％～５９％，对接受３００ｍｇ负荷量

患者抑制３８％～４０％（Ｐ＜０．０１）。但是，大剂量氯吡格雷可能会导致出血并发症增高［８］。

５．２联合或更换其他抗血小板药物

ＣＲ患者选择其他ＡＤＰ受体拮抗剂和非ＡＤＰＰ２Ｙ１２

受体拮抗剂是一种可选择的方案。最近的ＩＳＡＲ－ＲＥＡＣＴ－２研究显示，接受ＰＣＩ的非ＳＴ段抬高性ＡＣＳ患者中，在环氧合酶１（ＣＯＸ－１）抑制剂（如阿司匹林）和Ｐ２Ｙ１２拮抗剂（如氯吡格雷）之外，选择作用于其他位点的抗血小板药物，如ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受体拮抗剂（阿昔单抗）会有所裨益［１８］。但在一项研究中，尽管３４．２％的患者使用阿昔单抗，１个月时

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中日友好医院学报２００７年第２１卷第１期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａ－ＪａｐａｎＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，２００７Ｆｅｂ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１

支架血栓形成的发生率仍为２．５％。ＩＳＡＲ－ＲＥＡＣＴ－１研究显示，接受ＰＣＩ的中低危患者中，在阿司匹林联合术前

ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９：１６６－１７１．［８］颜红兵，吴文静．氯吡格雷抵抗－一个需要引起临床关注的问

题［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，心脏病学实践．２００４．３８０－３８５．

６００ｍｇ氯吡格雷治疗的基础上，加用阿昔单抗在术后３０ｄ

内并未显示出额外的益处［１９］。

［９］

ＷａｎｇＴＨ，ＢｈａｔｔＤＬ，ＴｏｐｏｌＥＪ．Ａｓｐｉｒｉｎａｎｄｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓ－ｔａｎｃｅ：ａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｅｎｔｉｔｙ［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２００６，２７：６４７－６５４．

５．３避免药物相互作用

最近，一项荟萃分析［２０］综合４项临床研究发现，氯吡

格雷和他汀类药物合用可以产生有益的协同作用，且但是ＣＹＰ３Ａ４代谢和非ＣＹＰ３Ａ４代谢的他汀比较没有差异。部分体外实验则显示，当同时服用氯吡格雷和阿托伐他［１０］ＭｏｒｅｌＯ，ＯｈｌｍａｎｎＰ，ＪｅｓｅｌＬ．Ｖａｒｉａｂｌｅｅｘｔｅｎｔｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｒｅ－

ｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｔｏｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：＂ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓ－ｔａｎｃｅ＂［Ｊ］．ＡｎｎＣａｒｄｉｏｌＡｎｇｅｉｏｌ，２００５，５４：１９４－２００．

［１１］ＭａｔｅｔｚｋｙＳ，ＳｈｅｎｋｍａｎＢ，ＧｕｅｔｔａＶ．Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｓ

汀，在体内达到等克分子浓度时，氯吡格雷代谢被抑制＞

９０％。因此他们建议应用不经ＣＹＰ３Ａ４代谢的他汀类药物

和氯吡格雷的相互影响可能会更小、临床应用也相对安全。虽然ＣＹＰ３Ａ４诱导剂可以减少ＣＲ发生，但临床上尚无报道。

５．４防治动脉粥样硬化

氯吡格雷反应的个体差异性可能与心绞痛的分级、

糖尿病等有关，而妇女、

糖尿病及肥胖患者更容易出现双重抵抗，均反映了血小板聚集和激活增加。因此，个体化抗血小板治疗还应包括针对预防动脉粥样硬化、稳定粥样斑块、改变血小板活性的常规治疗，其中包括抗栓治疗、血脂的达标、有效控制血压、严格控制血糖等一系列措施。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/iae1.html