第二章 第四节口服药物的吸收

第四节 剂型因素对药物胃肠道吸收的影响

2-4 硝苯地平（心痛定）是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强， 抑制血管痉挛效果显著，是治疗变异型心绞痛和高血压首选钙离子拮抗剂，宜于长期 服用。目前已研制出胶囊剂、普通片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、 控释片等。规格：片剂：每片10 mg；胶囊剂：每胶囊5 mg；喷雾剂：每瓶100 mg。 用法及用量：口服：１次5 mg～10 mg，每日3次，急用时可舌下含服，对慢性心力 衰竭，每6小时20 mg；咽部喷药：每次1.5 mg～2 mg（约喷3～4下）。 问题： 1. 试分析硝苯地平各种剂型的吸收特点 2. 如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？ 狭义的剂型因素是指药剂学的剂型概念，例如注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等；广义的剂型因素包括药剂学剂型概念及与剂型有关的各种因素，如药物的物理化学性质（粒子大小、晶型、溶解度，药物的不同盐、酯、络合物等）、药物的剂型及用法、处方中辅料的性质与用量、处方中药物的配伍及相互作用以及制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。生物药剂学的剂型研究主要围绕某一制剂展开，其研究结果为制剂的处方筛选、工艺改进及制剂质量保证提供科学依据，亦有助于指导临床合理用药[7]。

本节主要介绍剂型、用药方法、制剂处方和制备工艺等剂型因素对口服药物吸收的影响。

一、剂型对药物吸收的影响

剂型（dosage form）是为药物应用所设计的给药形式，也是一种给药体系。药物制成各种剂型的同时，也赋予药物一定的特性，诸如各种剂型及其制剂可以有不同的用药部位和吸收途径，有不同的处方组成、理化性质和释药性能，少数药物还有不同的药物

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作用目的。这些都会影响到药物的体内过程及生物利用度。实际上，任何一个药物由于剂型和处方因素的不同，其吸收速率和程度可有数倍的差异，有时相差甚远。

硝苯地平片剂为避免光照分解，外层常包糖衣，因此口服或含化时糖衣需先溶化，

药物才能释出而被吸收，舌下含服10 mg，一般15 min左右才能出现明显降压作用，若嚼碎后置于舌下含服，5 min左右疼痛即可缓解，可持续作用1 h。硝苯地平缓释片由速效与缓释两部分组成，速效部分与普通片相似，缓释部分按一定速度缓慢释放，不断补足被代谢失活的部分，使血药浓度维持在有效的治疗浓度范围。目前市场上出售的硝苯地平控释片（拜心通，拜新同）为骨架型控释制剂，内含的30 mg硝苯地平在消化道中缓慢释放进入人体内吸收，最后排出空药片，其本品特点是能提供24 h稳态血药浓度及24 h的血压控制，耐受性好，副作用明显减少。硝苯地平气雾剂通过喷雾给药，经肺部吸收，吸收速度和显效时间都很快，经口腔喷射2 mg，可迅速降血压。硝苯地平透皮制剂（软膏剂）的特点是血药浓度波动小，可降低不良反应，维持治疗时间长（约48 h）。硝苯地平膜剂，舌下含服只要50 s就溶解，2 min释药率达50％，含服10 mg膜剂约30 s后即能使心绞痛及冠状供血不足的症状缓解。各种硝苯地平制剂作用快慢的顺序为：静脉注射剂＞吸入雾化剂＞膜剂胶囊剂＞片剂＞缓释片和控释片。

硝苯地平气雾剂和膜剂起效快，但作用维持时间短，适用于高血压危象等需迅速降压的急症患者；硝苯地平透皮制剂使用方便，不良反应较少，是治疗和预防心绞痛及高血压的良好剂型；缓释片和控释片起效慢，维持时间长，适用于长期给药，但昂贵的价格限制了临床推广；硝苯地平胶囊剂和普通片剂服用方便、经济，为医保用药，适宜长期服用。特别注意的是，长期服用硝苯地平突然停药可出现撤药综合征，发生严重的心绞痛[8]。常用口服剂型吸收速率的大致顺序是：溶液剂＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂。 （一）液体制剂

1.溶液剂 溶液剂是药物以分子或离子型式分散在体液中的热力学稳定体系，给药部位对水溶液的吸收一般都较快而完全，某些剂型因素引起的限速过程如崩解或溶解，对水溶液都不产生影响，溶液剂除了药物起效较快外，还有儿童及老年人服用方便的特点。影响药物从溶液剂中吸收的因素有溶液的粘度、渗透压、络合物的形成、胶束的增溶作用及化学稳定性等。

口服液体制剂中常加入一些增加粘度或改善臭、味的附加剂，可能影响药物的吸收。如同剂量的安乃近水溶液和糖浆剂给家兔口服后测定血药浓度表明，糖浆剂的Cmax和

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AUC减小，F降低。这是由于糖浆剂的粘度和渗透压高，降低药物在胃肠中的扩散速度，减慢药物的吸收。但对主动转运的药物，粘度的增加可导致药物在肠吸收部位滞留时间的延长，而有利于吸收。

某些难溶性药物制成溶液剂时，常使用混合溶剂、成盐、加入助溶剂或增溶剂等方法以增加溶解度。当服用此类溶液时，由于胃肠液的稀释或胃酸的影响，一些药物可能析出沉淀。通常这些沉淀粒子很细，仍可迅速溶解，对药物的吸收影响不大。但有时沉淀的粒子较大，就可能减慢溶出，从而降低药物的吸收。

口服药物油溶液的吸收必须将药物从油溶液中转移到胃肠液中才能进行，因此它的吸收速率受药物从油相到水相体液中的分配速率的影响，这种分配过程通常是该药物制剂的限速过程。如亲油性强的药物，油∕水分配系数大，难以转移到胃肠液中，吸收速度慢。若将其制成油/水型乳剂，减小了油相颗粒的大小，增加了药物与胃肠液接触面积，从而增加药物吸收。

2.乳剂 口服乳剂具有生物利用度较高的优点。如果乳剂的粘度不是限制吸收的主要因素，则乳剂的吸收较混悬剂快。乳剂促进药物吸收可能有以下几方面的原因：①乳剂分散作用好，有效表面积大，有利于药物的释放、溶解和吸收；②乳剂中含有乳化剂，有表面活性作用，可改善胃肠黏膜性能，促进药物吸收；③乳剂中的油脂吸收后可促进胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速，有助于药物溶解和吸收；④乳剂中的油脂经消化后生成亚油酸和油酸，可以抑制胃肠道的蠕动，延长药物在小肠停留的时间；⑤乳剂中的油脂性物质还可能通过淋巴系统转运吸收。

大鼠在体循环法研究油/水型乳剂的口服吸收表明，溶于油中的药物主要是通过水相吸收的，分配到水相中的药物量是影响药物吸收的主要因素。

3.混悬剂 混悬剂中药物的吸收过程取决于药物的溶解度和溶出速率，剂型中的附加剂对药物溶解影响较大。一般混悬剂的生物利用度仅次于或等于水溶液剂，而比胶囊剂、丸剂高，这是因为混悬剂中药物颗粒小，在胃肠液中暴露面积较大的原因。混悬剂在吸收前，药物细粒必须溶于胃肠液中，因此，混悬剂中药物的吸收主要取决于药物的溶解度、溶出速率、油∕水分配系数及在胃肠道中的分散性。为了增加混悬液动力学稳定性，常加亲水性高分子物质作为助悬剂以增加粘度，但粘度增大，扩散系数减小，甚至可能形成难溶性络合物，从而影响了药物的溶解和吸收。如含甲基纤维素的呋喃妥因混悬液，其吸收程度和速度均比不含甲基纤维素的要低。

混悬剂中药物粒度的大小对其吸收影响很大，地高辛粒径为3.7 μm时比粒径为22

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μm时的体外溶解速率快3倍，体内血药浓度水平高31％。某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸收，需要有较大的粒度。长效、中效、速效胰岛素锌混悬注射剂，系通过调节胰岛素锌复合物结晶颗粒大小比例来实现，含较粗的大结晶，作用时间可达30 h以上，含细微和无定形粉末，仅能维持12 h~14 h。不同药物，不同剂型，不同用药目的，对粒子大小的要求不尽相同。

混悬剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严重现象，比如配制醋酸可的松混悬液的原料晶型不适当，混悬液很快产生沉降并可结块。多晶型药物的混悬剂在储存过程中会发生晶型互相转化现象。新生霉素混悬剂中有效的无定型在放置过程中容易转变成无效的结晶型，加入甲基纤维素可阻止转化。 （二）固体制剂[9]

1.散剂 散剂服用后不需崩解过程和分散过程，是溶出和吸收较快的固体剂型，通常生物利用度比相同剂量的其它固体制剂高。

影响散剂药物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速率快慢、药物和稀释剂或其它组分间的相互作用以及贮存变化等。散剂中药物粒子大小对其溶解性能和生物利用度有很大影响，难溶性药物微粉化后，在体内吸收率明显提高。在考虑对粒径的要求时，还需注意药物的性质及应用特点。如药物要求较快达到较高血药浓度时，一般以粒度小的粒子为宜。但有些药物在胃中不稳定，如红霉素粒子细度增加时，药物分解加快，有效性降低；刺激性药物宜用较大粒子，以减少其刺激性。对某些驱肠虫药物的动物实验表明，根据肠虫寄生的部位也需要考虑药物的粒子大小，使对宿主的吸收减至最小而对寄生虫的毒性作用尽可能增大。总之，对散剂粒子的大小，要考虑治疗要求和应用方面的特点。

由于散剂比表面积较大，容易吸湿或风化，常会发生湿润、结块、失去流动性等物理变化，有的还会发生变色、分解或效价降低等化学变化，因此要注意散剂贮存环境对药物的有效性的影响。

2.胶囊剂 囊壳在胃内破裂后，胶囊剂中的药物可迅速地分散，以较大的面积暴露于胃液中，因此溶解速度快，吸收较好。影响胶囊剂吸收的因素较多，如胃内容物及填充方式、药物颗粒大小、晶型、附加剂（稀释剂、润滑剂等）种类、药物与附加剂的相互作用、空胶囊的质量及贮藏条件等。胶囊壳对药物的溶出起着屏障作用，故与散剂相比，胶囊剂中药物的吸收要推迟 10 min～20 min，但对大多药物影响不大。另外，胶囊

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剂的保存时间和条件如贮存时的相对湿度和温度对胶囊的崩解性有一定的影响，从而影响药物释放。

3.片剂 片剂应用最为广泛，也是存在生物利用度问题最多的一种制剂。其主要原因是片剂表面积较小，含有大量辅料，并经制粒、压片、包衣等工艺，使得药物的释放过程减慢，从而影响药物的吸收。

图2-15 片剂中药物溶出吸收过程示意图

图2-15中，K1表示片剂与胃肠液接触后，药物从片剂表面溶解的速率常数，由于片剂表面积有限，除极易溶解的药物外，片剂表面直接溶于胃肠液的药量极少，对难溶性药物而言，K1可忽略不计； K2 是指药物崩解成粗颗粒后，从含辅料颗粒中溶解的速率常数，粗颗粒的表面积增大，溶出速率增大；粗颗粒进一步崩解成粉粒，K3是指药物从药物粉粒中溶解的速度常数，粉粒表面积增大，能与胃肠液充分混合，药物溶出速率最大； Ka 表示药物吸收进入血液的速度常数。

由于 K1<

包衣片剂比一般片剂更复杂。糖衣片中药物溶解之前，首先是衣层的溶解，而砂糖的结晶强烈抵抗这种溶解过程，因而需一定时间药物才能崩解，继而溶出或溶解。薄膜衣或肠溶衣片衣料的性质及厚度可影响药物的溶出速率。

（三）临床合理用药的序贯疗法

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序贯疗法(sequential therapy)是指不同疗法或治疗方案的有机配合，从有效而不良反应较大的治疗方案逐渐过渡到有效维持疗效、可长期应用的治疗方案的方法。按照合理用药的“安全、有效、经济、恰当”原则，使用静脉注射的药物进行抢救和症状控制，患者症状明显改善后，改成口服药物长期治疗，就体现了序贯疗法的核心精神。

抗菌药物的序贯疗法通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗的方法，它是同一种药物不同剂型间的转换。通过静脉给予抗生素一般都是针对中重度感染病患，此时静脉给药血药浓度高、起效快，能迅速控制感染，静脉给予抗生素3 d～4 d后，患者感染的临床症状或体征明显好转（应有实验室指标支持），具有能够口服且有合适的口服抗生素代替静脉注射的抗生素，则可实施转换。

注射治疗的费用远远高于口服治疗，这是由注射剂本身费用、注射操作相关费用、误工费等所决定的，注射有时还可造成注射部位红肿、疼痛甚至静脉炎。因此，适时进行抗生素的转换疗法可以降低患者的治疗费用，减轻患者的经济负担，避免了穿刺的痛苦，同时还可以节约医药资源，这正是序贯疗法在全世界广泛使用的药物经济学原因。另外抗生素从注射给药转为口服给药可减少不必要的医疗风险，提高患者对治疗的顺从性。要注意的是序贯疗法是指由静脉给药转换为口服给药，并不包含减量给药的方案，尤其是没有根据的、想当然的减量应用抗生素非但无益，而且可能产生细菌耐药性。

二、固体制剂的崩解和溶出

口服制剂中药物经胃肠道的吸收由3个连续过程组成，首先药物从释药系统中释放进入消化液，其次溶解在消化液中的药物跨过胃肠道黏膜上皮细胞，然后经肝门静脉进入肝脏，在进入体循环前被肠粘膜及肝脏代谢灭活或结合贮存，使进入体循环的药量明显减少。只有未被肝药酶降解的药物才能进入体循环发挥疗效。

药物溶解性和稳定性是影响药物吸收第一个过程的主要因素，即药物从制剂释放至消化液到药物跨胃肠道黏膜转运前的这一阶段。影响固体制剂崩解和溶出速率的因素很多，除了药物的理化性质之外，颗粒的大小与密度、片剂的压力和硬度、辅料的亲水性和疏水性、制备工艺条件与贮存时间等都会对颗粒剂、胶囊剂和片剂的崩解和溶出过程造成很大的影响。 （一）崩解

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崩解（disintegration）是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，是指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。药物崩解实验是药剂研发人员为了确立药物是否能够在胃肠道正常崩解从而产生药效而做的试验，一般是针对固体制剂特别是片剂而做的。具体实验是固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网（中国药典2005年版二部附录XA）[10]。检查崩解时限的目的就在于检查片剂内所含有物质从片剂骨架中溶散出来的速度，所以检查溶出度的药物就不需要再检查崩解时限。

表2- 7 《中国药典》2005年版（二部）规定的片剂崩解时限

片剂 分散片 泡腾片 舌下片 普通压制片 糖衣片 薄膜衣片 肠溶衣片

人工肠液中l h内全部溶散或崩解并通过筛网

崩解时限（min） 3 5

15 60 30

人工胃液中2 h内不得有裂缝、崩解或软化等

崩解时限指在一定条件下，丸、片、胶囊剂崩解变为颗粒的时间，曾一度被认为是影响口服药物生物利用度的主要因素。现已认识到，崩解，尤其水难溶性制剂的崩解，并不能完全反映制剂的内在质量，亦不能反映药物在体内的吸收和药效，更不能反映药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。依靠崩解时限检查作为所有片剂、胶囊在体内吸收的评定标准显然是不够完善的，因为药物溶解后通过崩解仪筛网粒径常在1.6 mm ~ 2.0 mm之间，而药物需呈溶液状态（粒子大小只有几十个?）才能被机体吸收，所以崩解仅仅是药物溶出的最初阶段，而继续分散和溶解过程，崩解时限检查是无法控制的，且固体制剂的崩解还要受到处方设计、制剂制备、辅料相互作用、贮存过程及体内许多复杂因素的影响，所以崩解时限检查不能客观反映药物与赋形剂之间的关系和影响，而溶出度检查却包括了崩解及溶解过程，因此研究溶出度就有更重要的意义。 （二）溶出

大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，因此药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学

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中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度（dissolution）或释放度（releasing rate），从药品检验的角度上讲，溶出度是指药物从片剂或者胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。释放度是指药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶剂中释放的速度和程度。溶出度和释放度本质上是相同的，都表达药物从固体制剂中进入介质中的速度和程度，但在具体测定方法和研究条件方面有一定区别。

溶出试验（dissolution test）是指测定固体制剂溶出度或释放度的过程，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法。有报道80％的难溶性药物存在生物不等效现象，而溶出度可以在一定程度上反映固体制剂体内生物利用度。因此，从20世纪70年代开始，各国药典对一些难溶性药物采用溶出度来控制其内在质量，达到了较好的临床及社会效果。目前认为用溶出度替代崩解度，对评价药物制剂的内在质量更具有说服力。

目前，我国新药申报材料中一般都要求提供溶出试验材料。对难溶性药物以及缓释、控释制剂质量标准中必须有溶出度（释放度）检查项目及相应标准，以确保药品质量。在新产品的早期研究阶段，特别是缓释、控释制剂的研究，溶出度试验数据可以指导制定最佳处方及工艺，使药物制剂达到预期的生物有效性。在药品生产期间，若某批产品溶出度有较大差异，则表明该批药品生产过程中其原材料、处方和操作中的某些因素未加以严格控制。因此，在药品的生产、研制过程中，溶出试验是一种简单、有效的质量控制手段。

药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数很小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应甚至中毒，并且维持药效的时间也将缩短，在这种情况下，制剂中药物的溶出速率也应予以控制。在《美国药典》（USP/NF）中规定测定溶出度的制剂有相当数量是易溶性药物。

1. 溶出度测定

溶出度试验主要包括以下内容：①溶出介质的选择；②溶出介质体积的选择；③溶出方法（转篮法、浆法和小杯法）的选择；④转速的选择；⑤溶出度测定方法的验证；⑥溶出度均一性试验（批内）；⑦重现性试验（批间）等。

溶出度测定使用溶出度仪。中国药典（2005年版）溶出度测定法规定采用第一法（转

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篮法）、第二法（浆法）和第三法（小杯法）。一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂，应进行两种方法的对比试验，以确定最佳方法。小杯法主要用于测定低剂量药品的溶出度。

（1）测定方法：测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮或转浆与溶出杯的内底部距离符合规定。除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900 ml，分别置各溶出杯内，加温，待溶出液温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片（粒、袋），分别投入6个干燥的转篮内，调节电动机转速符合规定，待其平稳后，将转篮降入溶出杯中，自药品接触溶出介质起，立即计时；至规定的取样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10 mm处；若每次取样量超过总体积的1%，应补足或计算时加以校正），用不大于0.8 μm的微孔滤膜滤过（自取样至滤过应在30s内完成）。测定澄清滤液的药物浓度，计算出每片（粒、袋）的溶出量。

（2）溶出介质的选择：溶出度测定是固体制剂在模拟体内胃肠道环境进行的，因此尽可能模拟胃肠道环境。释放介质中可使用人工胃液（0.1 mol·L-1）、人工肠液（pH6.8的磷酸缓冲液）或蒸馏水等。每次应使用同一批配置的介质，使溶出试验结果一致。

对于一些难溶性药物可以在介质中加入少量表面活性剂作助溶剂，加入一般不超过0.5%，最大不超过1%。一般情况不推荐使用有机溶剂。如在上述介质还不满意测定时，可以考虑加入少量有机溶剂，有机溶剂一般首选异丙醇，也可用乙醇，有机溶剂加入量一般应在5%以下，最高不超过20%。加入乙醇等挥发性溶剂时应考察由于挥发而造成介质损失的情况。

（3）溶出介质体积的选择：溶出介质的体积要使药物溶出保持较好的漏槽状态，溶剂通常不少于形成饱和溶液量的3倍。第一法、第二法溶出介质体积应大于500 ml，不超过1000 ml，常用900 ml；第三法的溶出介质应大于150 ml，不超过250 ml。

（4）取样时间：取样时间应根据溶出曲线来确定，一般设在溶出曲线的拐点附近或略靠后，用得较多的为30 min、45 min、60 min。同时溶出量限度考察，应至少达到标示量的90%以上。

2. 药物溶出度计算与溶出度曲线绘制

中国药典2005年版二部中主要采用紫外分光光度法及HPLC法测定药物溶出度。采用紫外分光光度法测定有三种方法，即吸收系数法、标准物质对照法、和自身对照法。前两者都可以计算出药物溶出或释放的绝对量，溶出程度以制剂标示量作参比，计算溶出百分率。自身对照法不能直接计算出药物溶出的绝对量，溶出程度以自身所含药物量

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作参比，计算溶出百分率。溶出度测定中溶出量的计算一般尽量与含量测定方法一致。

通过上述研究，拟定溶出度实验方法，并应进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样品，作同一次试验（6杯6片），记录在规定时间间隔的溶出量数据，绘制时间t-累积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的溶出度的均一性。对溶出数据进行统计学处理，要求每个时间点，即片与片溶出量之间的RSD应控制在5%以下为宜。

还应另取2批产品进行批间的溶出度重现性试验，应提供测定数据和溶出曲线，并应与国外制剂或对照制剂的溶出度进行对比试验。

图2-16 为固体药物（原料药物）或固体制剂溶出度测定常见图形。

10080累积溶出`药品A40药品B药品C2000204060时间（min）80100120图2-16 两种不同片剂（药品A、药品B）和糖衣片药品C的累积溶出百分率示意图

3. 溶出度参数

片剂、胶囊剂等固体剂型溶出试验研究中常每间隔一定时间取样一次，测定出一系列时间的药物溶出百分数。将这些数据进行曲线拟合，求出若干溶出特性参数，其目的主要有以下几个方面：①由体外实验归结出若干参数，用以描述药物在体外溶出或释放的规律；或研究药物释放机理；②以体外若干参数为指标，研究或比较不同原料（如粒度、晶型等不同）、处方、工艺过程、剂型对制剂质量影响的关系；③寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制指标。

固体制剂溶出曲线的拟合与数据处理方法主要有以下几种方法：单指数模型、对数正态分布模型、Higuchi方程、威布尔（Weibull）分布模型等[11]。 （1）单指数模型

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该模型认为药物的累积溶出百分率与时间的关系符合单指数方程：

Y?Y?(1?e?kt) （2-19）

式中Υ为t时间药物的累积溶出百分率；Υ?为药物溶出的最大量，通常为100%或接近100％；K为溶出速度常数；t为溶出时间，将上式整理后并取对数得：

Kt （2-20） 2.303K以lg(Y?－Y)对t作图为一直线，由斜率?即可求出K值，K值的大小反映了

2.303 lg（Y?-Y）＝lgY??溶出速度的快慢。

（2）对数正态分布模型

药物溶出曲线以单指数模型拟合时，在半对数坐标系中各点若不呈线性，可以试用对数正态分布模型拟合：

t???lg- Y＝??? （2-21） ????式中?、?为对数正态分布模型的参数，?为对数均数，?为对数标准差；若制剂中药物的累积溶出百分率符合对数正态分布模型，则?、?可以反映药物溶出过程的特征，通常?、?值大，药物溶出速度缓慢。亦可以用均数m和标准差s来表示对数正态分布模型的参数，m值大则制剂中药物溶出缓慢。

对数正态分布模型拟合的方法如下：先求出各时间（t）的累积溶出百分率（Y）；使用对数正态分布概率纸，以药物的累积溶出百分率为纵坐标（正态分布坐标）。时间为横坐标（对数坐标）作图，如果各点能连成直线，即表示该制剂的溶出规律符合对数正态分布模型。确定各点在对数正态分布概率纸上成一直线后，即可求出?、?、m和s各参数。即在图上查出直线在纵坐标上0.5和0.16（或0.84）的对应横坐标，用t0.5和t0.16（或0.84）表示，参数的计算公式如下：

?＝lgt0.5 （2-22） σ＝lgt0.5?lgt0.16 （2-23）

?12m＝lg（μ?1.151σ） （2-24） 1（2.303σ2）?1 s＝m?lg???1/2 （2-25）

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（3）Higuchi方程

由Higuchi在1961年~1963年提出，药物从固体骨架剂型中的释放遵循单位面积的释放量与时间的平方根成正比的规律，适用于逐步受溶蚀而释放药物到周围介质中的固体骨架型制剂。Higuchi方程基于以下的假设：① 药物释放时保持伪稳态；② 溶质保持过量； ③ 理想的漏槽状态；④ 药物颗粒比骨架小得多；⑤ 扩散系数保持恒定，药物与骨架没有相互作用。释放量Q与时间的关系表示为：

Q?KHt （2-26）

式中KH称为Higuchi系数。应用Higuchi方程处理数据的步骤如下：①从实验数据计算各时间相应的累积释药量，②确定累积释药量所对应的时间的平方根值，③将释药量对时间平方根值作图。若可拟合出直线，即说明该组数据可以用Higuchi方程处理，由该方程的斜率可求得KH值。KH值越大，药物溶出越快。

Higuchi方程常应用于一些药物的缓释剂型、微球、微囊和脂质体等制剂的释药数据拟合。比如亲水凝胶骨架遇水性介质（消化液）后，表面药物很快溶解，在骨架与水性介质交界处，由于水合作用形成凝胶，在骨架周围形成一道稠厚的凝胶屏障，内部药物缓慢扩散至表面而溶于介质中。药物扩散的动力来自于骨架中药物的浓度梯度，表现为先快后慢的模式，可用Higuchi方程来描述。先快后慢的释药模式在临床上有一定益处，口服后表面药物的大量释放，可使药物血药浓度迅速达到治疗浓度，而后的缓慢释放用于维持治疗浓度。

（4）威布尔(Weibull)分布模型

威布尔(Weibull)分布的物理模型是计算由若干环组成的整条链失效的概率分布模型，由于它可以利用概率纸很容易地推断出它的分布参数，被广泛应用与各种寿命试验的数据处理。在药学领域，主要应用于药物溶出释放试验、药品有效期、半数致死量以及危重疾病患者的存活期等分析。其数学表达式为：

lnln1＝m?ln（t?τ）?lnt0 （2-27）

1-F（t）12式中F?t?为制剂中药物的累积溶出百分率（即单指数模型中的Y值）；t为溶出时间；t0为尺度参数，其表示时间尺度；?为位置参数，可正可负，溶出试验常为正值或等于零，正值则表示时间延滞；m为形状参数，表示曲线形状特征，为较重要的参数。m＝1时，威布尔函数即为普通的指数函数；m>1时，曲线由上弯曲至某处向下呈“S”；m<1时，开始曲线比单指数模型的曲线更陡直。

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以lnln1（t?τ）对作图可得一直线。在实验中可用威布尔分布概率纸作图，

1-F（t）拟合求出药物溶出50％所需时间（T50）、溶出63.2％所需时间（Td）及形状参数（m）等溶出参数。

以上释药规律可满足大部分固体制剂的释药曲线的拟合，尤其威布尔方程的适用性最广，因此使用者也多。现在大多有采用计算机进行溶出数据处理，可直接求算出溶出度试验中的溶出参数T50，Td和m值及任何时刻的溶出度，从而减少了繁琐的作图过程，避免了人为的主观误差，且运算迅速。

如果用上述方法拟合曲线均不能获得较满意的线性关系时，这时也可以直接以药物的累积溶出百分率对时间作图，得到的曲线如图2-17所示，由实验曲线直接寻找参数。该方法简便易行，又不需要数学处理，能反应实际情况，因此经常使用。由溶出曲线可得到下列参数：

① Y∞，即溶出最大值；

② T50，即药物溶出50％所需时间； ③ 累积溶出百分率-时间曲线下面积； ④ Tm，即出现累积溶出百分率最高的时间。

图2-17 药物累积溶出百分率随时间的变化曲线

2-5

33

为探讨黄芩清肺分散片中黄芩苷的体外溶出度及溶出动力学，采用浆法，分别用pH为1.0的人工无酶胃液、pH为2.8的盐酸溶液、pH为4.5的乙酸铵乙酸溶液及pH为6.8的人工肠液900 ml作溶出介质，转速为100 r·min-1，温度为（37±0.5）℃，分散片分别于1 min、2 min、3 min、5 min、10 min、20 min、30 min、60 min，普通片分别于30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min、360 min、480 min取1 ml，并立即补充 同温度新鲜介质1 ml，取出液以0.45 ?m微孔滤膜过滤，取续滤液，采用HPLC法测定黄芩苷的累积溶出度。色谱条件为：ODS（Zorbax Rx-C18，4.6 mm×25 cm，5 ?m）色谱柱；流动相：甲醇-水-磷酸（47：53：0.2）；流速：1.0 ml·min-1；检测波长：280 nm；柱温：30℃；理论塔板数：2900；分离度：7.13。然后按标准曲线方程分别计算出每片在不同时间里的累积溶出百分率（n＝6）。结果见图2-5。 问题： 1.溶出实验数据处理的步骤是什么？ 2.实验要获取的溶出参数t50，td的意义是什么，固体制剂溶出曲线的拟合与数据处理方法有哪些？ 3.如何对获取的参数进行差异性分析，如何判断溶出曲线的相似性？

pH=4.5 pH=6.8

C％ C％ pH=2.8 pH=1.0

A B

图2-18 黄芩清肺片中黄芩苷三维体外溶出曲线

A为黄芩清肺分散片；B为黄芩清肺普通片

运用单指数模型、对数正态分布及威布尔（Weibull）分布模型对黄芩清肺分散片与普通片的累积溶出度数据进行拟合，得到的溶出方程及释药动力学参数见表2-8、表2-9。

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表2-8 黄芩清肺分散片黄芩苷的溶出度拟合结果

拟合方式

pH

单指数模型

1.0

log(y∞-y)=1.9422-0.000721t

r=-0.7248

2.8

log(y∞-y)=1.8939-0.001404t

r=-0.6988

4.5

log(y∞-y)=1.8734-0.03292t

r=-0.9920

6.8

表2-9 黄芩清肺普通片黄芩苷的溶出度拟合结果

拟合方式

pH

单指数模型

1.0

log(y∞-y)=1.9914-0.0000516t

r=-0.9451

2.8

log(y∞-y)=1.9857-0.000078t

r=-0.9598

4.5

log(y∞-y)=1.9682-0.000961t

r=-0.9921

6.8

log(y∞-y)=1.9975-0.0005357t

r=-0.9933

对数正态分布模型 y=9.3155+6.1672lgt

r=0.9390 y=17.4079+9.5162lgt

r=0.8556 y=14.0595+51.8997lgt

r=0.9845 y=24.3304+30.3292lgt

r=0.9220

威布尔分布模型

lnln[1/(1-F(t))]=0.6842lnt-2.8737

r=0.7595

lnln[1/(1-F(t))]=0.1829lnt-1.5584

r=0.5318

lnln[1/(1-F(t))]=0.8046lnt-1.7149

r=0.9967

lnln[1/(1-F(t))]=0.3312lnt-1.0191

r=0.7524

log(y∞-y)=1.7606-0.006106t

r=-0.7413

对数正态分布模型 y=-5.7062+4.6063lgt

r=0.9859 y=-7.7442+6.6530lgt

r=0.9804 y=-67.0008+48.2828lgt

r=0.9856 y=-54.8190+35.1362lgt

r=0.9668

威布尔分布模型

lnln[1/(1-F(t))]=0.5629lnt-6.0434

r=0.9855

lnln[1/(1-F(t))]=0.503lnt-5.2671

r=0.9875

lnln[1/(1-F(t))]=0.8967lnt-5.3733

r=0.9985

lnln[1/(1-F(t))]=1.083lnt-7.1184

r=0.9961

由图2-18A可以看出，在pH为1.0时，虽分散片能在3分钟之内完全分散，但黄芩苷溶出较少，大概只有20％溶出；随pH增大，黄芩苷的溶出不断增加，在pH为4.5时溶出较完全，但当pH到6.8时，溶出液中的黄芩苷含量减少，累积溶出度约降至90％。可见，pH对黄芩清肺分散片的影响非常大。

本实验以单指数模型、对数正态分布及威布尔分布模型对固体制剂黄芩清肺分散片

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与普通片的累积溶出度数据进行拟合，在不同pH环境中相关系数 r差异较大，如表2-8、2-9所示，结果提示黄芩清肺分散片中黄芩苷溶出最完全的pH4.5时，其体外溶出以威布尔分布模型拟合最佳。

以pH为4.5的乙酸铵乙酸溶液作溶出介质时，从图2-20以及威布尔分布模型拟合方程lnln[1/(1-F(t))]=0.8967lnt-5.3733中可得：分散片药物溶出50％所需时间T50为5.3 min、溶出63.2％所需时间Td为8.4 min、形状参数m为0.8；普通片T50为266.0 min、Td为400.2 min、m为0.8967。上述参数表明，分散片与普通片比较，溶出速率更快，溶出更完全。表明黄芩清肺分散片在体外具有速释作用。

4. 溶出曲线比较[12]

当药品处方、生产工艺、原料来源和剂型等发生变更，特别是新药研究最需要验证的问题就是变更前后的产品质量是否达到国家标准或研究预期。对于口服固体制剂而言，溶出度或释放度对比研究是比较变更前后的产品相似性或差异程度的一个重要工具。可以通过模型依赖法、变异因子（?1）和相似因子（?2）来定量评价参比制剂与试验制剂溶出曲线之间的差别。

模型依赖法，即通过一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如单指数模型、Weibull模型等进行参数统计学比较，一般先根据代表性产品的溶出实验数据，按各数学模型拟合溶出曲线，选择相关系数最大的模型作为产品的匹配模型，用该匹配模型对变更前后的产品分别提取参数，并进行参数的统计学比较，确定差异性。

溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法，如可通过计算变异因子（?1）和相似因子（?2）来比较变更前后溶出行为的相似性。近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多。其中，?2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA的药品评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）和欧盟药品审评管理局（European Medicines Agency, EMEA），收载并推荐使用。

计算?2因子的公式为：

f2???=50log??????1n1+??nt?1RtT2?+??t??-0.5??? ?100?? （2-28）

式中Rt与Tt分别代表参比制剂和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为取样点数目。当Rt与Tt的差值的总和等于0时，?1 的值为0，当Rt与Tt的差值的总和增大时，?1 的值也成比例增大。从公式（2- 28）可以得知，其中如果两条溶出曲线完全一致，

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则： ?2=50×lg(100)=100；又因为两制剂的累积溶出百分数差值在任何时间点都不会超过100%，因此?2的最小值接近于0，因此，?2的值的范围在0～100，而且?2越大，两条曲线的相似性越高。

相似因子?2与两条溶出曲线任一时间点平均溶出度的方差成反比，注重具有较大溶出度差值的时间点。由于?2对评价两条溶出曲线中较大差异值的时间点具有更高的灵敏性，有助于确保产品特性的相似性。因此?2方法已被美国FDA和我国SFDA采纳，用于评价制剂条件变更前后溶出或释放特性的相似性。

三、制剂处方对药物吸收的影响

2-6 胃漂浮制剂是口服后长时间在胃内保持漂浮状态，能有效提高药物生物利用度的一种口服缓释制剂。胃漂浮制剂设计的关键是制剂要具有足够的漂浮力，药品在胃内能达到预期的漂浮时间（6 h以上）。胃漂浮制剂中常用的膨胀材料有交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、聚苯乙烯等。在筛选复方泮托拉唑钠胃漂浮片的处方实验中，研究者采用PVPP为膨胀材料，卡波姆、羟丙基甲基纤维素（HPMC）为凝胶材料，以膨胀性、漂浮性为考察指标，筛选复方泮托拉唑钠胃漂浮片膨胀剂的处方。体外试验结果 ：含PVPP 190 g、卡波姆 50 g、HPMC 20 g的处方15 min膨大2倍，持续漂浮8 h；含PVPP 210 g、卡波姆 20 g、HPMC 25 g的处方2 min～3 min膨大2倍，持续漂浮5 h，说明膨胀材料和凝胶材料的用量影响制剂的膨胀速度和漂浮时间，膨胀材料比例大制剂膨胀速度快，但漂浮时间缩短。试验还表明当 PVPP与卡波姆的用量比为20：1时，制剂被胀裂。因此，膨胀材料的用量应与凝胶材料的用量相适应，使制剂体积胀大，而不致凝胶层胀裂。 问题： 1. 胃漂浮时间的长短与药物吸收有什么关系？ 2. 胃漂浮制剂的凝胶层若发生涨裂有什么不良后果？ 口服固体制剂的药效与它在胃肠道中分散的微粒、表面积和溶解性质有关。比如在片剂的制剂过程中，赋形剂（辅料）的吸附作用、制粒操作和压片工艺都起着影响片剂

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崩解溶出的作用，从而影响片剂的生物有效性。片剂比别的剂型吸收总是迟缓一些，处方因素的影响的也是其中之一。

为达到延缓或控制释药速率的目的，在缓控释制剂中还应用了有特殊作用的辅料，比如在渗透泵片中，氯化钾作为渗透压促进剂；聚乙二醇400不仅是半渗透膜的增塑剂，也是控制释药速率的致孔剂。膨胀材料是胃漂浮制剂中影响漂浮性能的辅料。膨胀材料接触胃液后可迅速膨胀到原来体积的几倍、几十倍，胃漂浮制剂加入这种材料，制剂体积快速膨胀，长时间漂浮在胃液中，缓慢地释放药物进入到小肠的吸收部位，特别适用于在小肠有特定吸收部位的药物以及需要延长作用时间的制剂。膨胀剂由膨胀材料和凝胶材料组成，凝胶材料膨胀后形成凝胶骨架。如果膨胀材料与凝胶材料的用量比例不适宜，膨胀材料过多，撑破凝胶层，使得漂浮时间缩短，凝胶层中药物快速释放，不仅吸收部位无法及时吸收药物，而且发生毒副作用的几率增大[13]。

（一）辅料的影响

任何制剂在制备过程中都要选用一些辅料，有时辅料的用量甚至大于主药，因此辅料的性质也是决定着制剂质量的主要因素。例如片剂的赋形剂种类和性质就关系到片剂能否压制成型，成品的外观、色泽、硬度、崩解时限、释放度以及主药在体内的吸收等，而液体制剂的溶媒，可直接影响制剂中主药的溶解度、澄明度、稳定性以及药效等。随着生物药剂学的发展，人们发现赋形剂影响药物的理化性状，从而影响药物在体内的释放、溶解、扩散、渗透及吸收过程。同时，赋形剂与药物之间可能会发生某些物理、化学或生物方面的作用。

对于固体制剂而言，可供选择的辅料种类很多，常用的有稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂等，每类辅料中都有许多不同品种，具有各自的化学及物理特点，辅料之间或辅料和主药之间都有可能产生相互作用而影响药物的吸收、因此，选择适宜的辅料，对于制剂加工成型、外观、有效性及安全性等具有重要意义。

1.稀释剂 又称填充剂。片剂在压片时要求物料要有一定的数量和具有一定的性质才能成型，所以需要加入赋形剂。特别是小剂量药物，为方便制剂操作、避免制剂过程中药物损耗，必须加入稀释剂（diluent）。药物与稀释剂之间常见的相互作用主要是稀释剂对药物释放产生吸附作用或分散作用。吸附作用使药物被吸附后药效的发挥要依靠释放性能的好坏来决定，因此有时会降低疗效；而分散作用是利用不溶性的吸附剂使药物分散，增加药物表面积，从而增加溶解速度。若稀释剂为不溶性物质而又有较强的吸附作用，则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度就会显著降低。

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过去认为乳糖是无活性的比较理想的稀释剂，但现已发现乳糖对睾丸酮有加快吸收的作用，而异烟肼片的疗效就完全被乳糖阻碍了。四环素用硫酸钙作稀释剂时，则生成不溶性络合物沉淀，因而降低了溶解速率和疗效。

不仅稀释剂的种类和数量对药物释放的性能有影响，而且在制剂过程中还要注意稀释剂的微粒大小对药物释放的影响。除了单一稀释剂外，有时也用混合稀释剂，甚至为了抗潮解而加入磷酸氢钙，此时要注意结晶水对药物的影响，以及药物与钙盐反应的问题。例如，四环素用磷酸氢钙则生成不溶性的沉淀，因而降低了疗效。有时为了在直接压片时增加片剂的硬度和易于成型，加入氯化钠的结晶，此时就要注意病人服用时的饮食禁忌问题。

对胶囊剂，特别是含有疏水性药物的胶囊剂，稀释剂是影响药物吸收的主要因素。疏水性的稀释剂能阻碍水和吸收部位体液对药物的润湿，而水溶性和亲水性稀释剂能增大体液透入胶囊内速度，减少药物粉粒与体液接触后结块的现象，使粉粒的有效面积增大，从而促进药物的释放和吸收。

2.粘合剂 湿润剂和粘合剂总称为粘合剂(cohesives）。润湿剂将药物粉末本身固有的粘性诱发出来，某些药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质才能使其粘合起来，增加微粒之间的粘结能力。粘合剂的种类不同，对固体制剂溶解速率的影响也不同。比如乙基纤维素（ethylcellulose，EC）的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用，目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中。在制备磺胺二甲嘧啶片时，分别用8%淀粉浆与明胶浆制粒，用同样的压力压片，测定溶解速率时发现，淀粉浆制粒和明胶浆制粒药片的T50（药物溶出50%的时间）分别为10.0 min和4.6 min，有明显差异。

3.崩解剂 片剂中加入崩解剂（disintegrants）的主要目的是消除粘合剂或加压压片时形成的结合力，使片剂得以崩解，提高片剂的溶出速率。但崩解剂的种类很多，例如淀粉、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠、阳离子树脂等，不同的崩解剂及其用量对溶解速率的影响也不同。淀粉是常用的崩解剂，淀粉的来源、用量不同，影响溶出速率的结果也不同。1972年，Underwood用5种淀粉（玉米、马铃薯、米粉、葛粉及可压性淀粉）与水杨酸制成颗粒，压片后测定其溶出速率，结果可压性淀粉制粒的片剂溶出速度最快，其他淀粉的溶出速率依次是马铃薯>玉米>葛粉>米粉。可压性淀粉溶解性较好的原因是由于它在冷水中可溶，增进了水杨酸的溶解。

4.润滑剂 片剂压片时为了能顺利加料和出片，并减少粘冲及颗粒与颗粒间、药

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片与模孔间的摩擦力而加入的辅料称润滑剂（lubricant）。润滑剂可分为三类： （1）增加颗粒流动性的助流剂（glidants）；

（2）减轻物料对冲模的粘附性的抗粘剂(anti-adherent)； （3）降低颗粒间及其与冲头、模孔壁间摩擦力的润滑剂。

在制备胶囊剂时，粉末的流动性对装填效果影响很大，如针状结晶或引湿性药物流动性差，填充较为困难。因此在制备过程中，常加润滑剂以减少颗粒间的粘着性，增加粉粒的流动性，以便使药物顺利装入胶囊。常用的润滑剂多为疏水性物质，疏水性润滑剂的加入，可阻止药物与体液的接触，溶出介质不易透入片剂或颗粒空隙，从而妨碍药物的润湿，延缓药物的崩解、释放和吸收。而可溶性润滑剂，如月桂醇硫酸钠，就能增加药物溶出速率。在制备碳酸锂胶囊时发现加入0.25%硬脂酸镁，则使胶囊崩解及溶出时间延长，加入0.02%月桂醇硫酸钠则不影响溶解，如果将量增加到0.03%~0.05%，则可使溶出速度有所增加。因而正确地把握硬脂酸镁等润滑剂对药物溶出的影响，已成为胶囊剂处方设计的重要课题。

5.表面活性剂 表面活性剂（surfactant）在药剂中使用较为广泛，往往会对药物的吸收产生影响。表面活性剂对药物吸收的影响较为复杂，可促进药物的吸收，也可延缓药物的吸收。表面活性剂的使用浓度、化学性质、与生物膜可能发生的相互作用及表面活性剂本身所具有的药理潜在作用等都是影响药物吸收的可能因素。

表面活性剂能增加体液对吸附有空气的疏水性药物粒子表面的湿润性，使固体药物与胃肠液的接触角变小，提高有效表面积，增加溶出速率，促进吸收。表面活性剂也有溶解消化道上皮细胞膜脂质的作用，从而改变上皮细胞的渗透性，使本来按被动扩散难以吸收的药物，由于添加表面活性剂（吸收促进剂）而吸收增大。如月桂醇硫酸钠能促进头孢噻吩、四环素、肝素等在肠道的吸收。

当表面活性剂在溶液中到达一定浓度，即达到临界胶束浓度时则形成胶束，产生增溶作用。但脂溶性药物进入胶束后，由于药物被胶束所包围，游离的可吸收药物数量减少，从而降低了吸收速度。聚山梨酯80的临界胶束浓度为0.118%，在这个浓度以下，溶液表面张力急剧下降；但使用浓度超过0.12%以后，溶液表面张力的数值就基本不变，所以在片剂中应用表面活性剂时应注意其性质和数量。此外，表面活性剂与某些药物相互作用能够形成复合物或复合形态，其溶解度、分子大小、扩散速度、油/水分配系数等发生变化，也能影响药物在体内的稳定性和吸收。比如表面活性剂可以使阿司匹林稳定，稳定的原因可能是由于形成胶束，保护了阿司匹林。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/i9xo.html