生命伦理案例讨论和模拟审查

案例讨论和模拟审查

北京大学医学部

2004年10月

目 录

致谢

案例讨论

案例1：食管癌手术后放疗的疗效研究 案例2：社区同意

案例3：叶酸预防神经管缺陷的研究 案例4：Jesse Gelsinger案例 案例5：国际临床试验

案例6：短程AZT疗法的疗效评估研究 案例7：谁拥有？

案例8&9：手术去毒研究

案例10：纳什家庭使用PGD的案例

模拟审查

模拟审查讨论程序

哮喘研究方案模拟审查（附知情同意书）

哮喘研究方案评审结果表（伦理审查委员会委员填写） 避孕套研究方案模拟审查

避孕套研究方案评审结果表（伦理审查委员会委员填写）知情同意八要素

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致 谢

这本《案例讨论和模拟审查》的编写是根据参加中华基金会资助的生命伦理学项目研究伦理学研修班讲学的Jeffrey Kahn, Robert Levine, Bernard Lo和Mark Siegler教授提供的案例，陈元方教授编写的案例，以及曾在哈佛大学公共卫生学院国际研究伦理项目在波士顿、上海举办的研修班，及中国协和医科大学在合肥和北京举办的研究伦理学或生命伦理学研修班讨论过的案例。特此感谢。同时也感谢翟晓梅博士参加过对一些案例的调查和起草工作，朱伟讲师对一些案例的翻译校对工作，以及吴朝霞讲师、王海丰和郎朗对上述四位美国教授所提供案例的翻译及组织工作。

我们希望在未来的研修班上将有更好的供教学培训用的案例。

邱仁宗

北京大学医学部兼职教授 CMB项目PI 2004年10月27日

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案例1：食管癌手术后放疗的疗效研究

在食道癌手术后放射疗法是否有效的问题历经三十年的争论仍未达成任何共识，原因是仅对少数病人进行过短期的研究，缺乏充分的证据说明病人真正能够从手术后放射疗法中获益，即使能够获益，那么这种获益有多大也是未知之数。

从1986到1997年间，北京一家颇负盛名的癌症医院的研究人员和医生，开展了一项前瞻性研究计划以确定手术后放疗的治疗价值。为数达485名的食道癌病人在做过完全切除手术后加入了这项研究。这485名病人被随机地分成两组。其中有275名只接受手术治疗，剩下的210名病人既接受手术治疗，也接受放射治疗。放射治疗在手术3至4周后开始。

病人被告知他们参加一项试验性治疗。每个病人都有权选择是否只接受手术治疗，还是既接受手术治疗，也接受放射治疗。研究开始时并未有任何伦理审查，当时在中国还没有要求对研究计划进行伦理审查，也还没有成立伦理审查委员会。这项研究的结果表明只接受手术治疗的病人五年的存活率总共为32%，相比之下，接受手术加放射治疗的病人的存活率达41%，而那些第三期病人接受这两种疗法的存活率分别为14%和35%。

作者最后将研究结果写成论文递交交给一家颇有名气的美国医学杂志。2003年75卷该杂志发表了这篇论文，题为“Value of Radiotherapy After Radical Surgery for Esophageal Carcinoma: A Report of 495 Patients”（“食管癌手术后放疗的价值：495病例报告”）。但在论文后的编者按说：“这篇文章违反了十分重要的伦理标准，病人没有知情及表示自愿的同意，他们同意的是参加治疗。但编者认为该研究提供的信息非常重要和有用。本杂志坚定支持《赫尔辛基宣言》及其对参加研究的病人的保护，不会轻易发表违反研究伦理原则的研究。”在发表的文章前面发表了一篇题为“不合伦理的研究：知情同意的重要”的长篇评论，说： “这是不合伦理的研究的一例。 ”进而说：由于中国是个“专制国家”，“政治压迫、社会控制、破坏人权、强迫绝育和流产”，“不讲知情同意”，似乎科学家没有做到知情同意可以理解。因此，杂志决定发表这篇文章，但同时要发表评论，指出论文不符合伦理。”该杂志主编在刊出这一评论文章和编者按前，并未与作者进行过商讨，也没有预先告知。该论文第一作者解释说，这是一项长达12年之久的前瞻性研究计划，观察对食管癌患者进行手术治疗后继续进行放疗其效果与不进行放疗加以比较，结果继续放疗的各方面指标都好。当开始治疗时因一些病人听说是“研究”就不愿参加，因此没有告诉病人这是一项研究，只是问病人手术后愿意再做放疗还是不做。说这项研究不符合伦理，她表示委屈：“我们一心一意为病人着想，希望找到更好的治疗办法。怎么不合伦理呢？”经向该医院伦理审

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查委员会了解，该项研究计划开始时还没有要求建立伦理审查委员会和进行伦理审查，后来伦理审查委员会成立了也没有补充审查这个研究方案，因为他们只审查国际研究项目。

?问题：1、试验性治疗与评估新疗法的研究有什么不同？

2、说这项研究“不符合伦理”是否合适？第一作者的委屈是否有道理？ 3、在20世纪八十年代，中国并未要求知情同意和伦理审查。我们是否可以用目前在美国实行的伦理标准来评判这一为期12年的研究不合乎伦理？

4、该研究的科学性很高和研究成果的意义很大，是否就可以不必计较知情同意上

的不足？

5、在此案例中，病人未被告知他们参加的是一项前瞻性研究，这使他们受到了什

么样的伤害？ 6、该院伦理审查委员会现在仍只审查国际项目，不审查国内项目，对不对？ 7、该美国杂志的做法有无问题？该主编是否应该给中国作者一个机会以回应那些

批评？

案例2：社区同意

一所大学的研究人员去南方某个山区农村进行研究，以评估大剂量的维生素A对治疗当地五岁以下儿童腹泻及急性呼吸道感染的疗效。在当地族长仍然有很大的权力和威望，他们往往被选为村长。研究人员首先向族长讲明研究的目的，研究的方法和程序，对儿童和家庭的利益，可能的风险（实际上该研究的风险很小）等。族长（同时又是村长）和村委会均表示同意在他们村子进行此项研究。族长召集全体村民开会，告知即将开始的研究工作。在会上，研究人员向村民们说明了此项研究并且回答了村民提出的所有问题。在说明和解答疑问以后，族长和村委会开了个短会，最后决定同意该大学研究人员在村子里开展这项研究。此后不久，该项目的主要研究者（PI）及其他研究工作人员开始挨家挨户访问，征求家长的知情同意以允许其子女加入该研究项目，成为受试者，并在印好的知情同意书上签字。孩子的家长（访问时在家的多为孩子的母亲）表示既然族长已经同意，她们就无须再签任何文件了。这些母亲们对研究工作人员解释说，她们通常不签任何文件，她们也根本不读文件上写的是什么，她们只有她的前辈告诉她的签字后的痛苦经历。第二天，族长召见了研究人员，说既然族长和村委会已经批准他们开展这项研究，再征求每个人的签名是多此一举，也令人难以接受。也就是说，有了族长和村委会的同意就已足够了。而当研究人员向族长解释，根据要求他们必须获得每个受试者或其监护人（家长）在知情同意书上的签字。族长说，如果他们

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一味坚持这样做的话，那就只能离开这个村子，到别的地方去。。 问题：

1. 族长是否可以和应该为他们的社区和社区每个成员提供知情同意？在这种情况下，每个成员的知情同意是否就不重要了？

2. 知情同意的要求是否应该根据不同的文化而有所不同? 还是它应该是一条不可动摇的普遍原则？

3. 是否存在不需要知情同意的情况？在哪些情况下可以免除知情同意？ 4. 知情同意是保护研究者还是保护受试者？

5. 应该如何解决上述案例中出现的僵局？研究人员应该离开，还是应该放弃获得个人的知情同意？

案例3：叶酸预防神经管缺陷的研究

北京一医科大学与美国有关机构在中国神经管缺陷高发的两个县合作研究不同剂量的

叶酸、以及叶酸与多种维生素不同组合对预防神经管缺陷的效果。业已有证据证明，叶酸是有效的，对孕妇或胎儿没有已知的危害。受试者是已婚或怀孕的青年妇女。她们及其丈夫大多数是初中毕业。研究人员给她们及其丈夫放一盘录像带，提供有关的信息，包括研究的目的、程序、可能的风险和后果。在制作这盘录像带以前在访谈中发现受试者对“实验”和“研究”这些词非常反感，所以在录像带中用的词是“观察药物效果”。同时也指出对参加研究的受试者将提供相关的医疗保健服务(实际上提供的服务要超过未参加研究的人所享有的)。受试者可以自愿参加，也可以拒绝参加，可以随时退出，也可以退出后重新参加，而保证不会受到歧视。录像带放完后，要求她们及其丈夫回家与家人（尤其是和婆婆）商量，然后向乡村医生口头表示同意。在两个县中只有三名妇女拒绝参加研究。由于受试者不愿在知情同意书上签字(即使她们愿意参加)，所以由乡村医生作为社区代表签字。有人认为这就是发展中国家涉及人的研究需要取得“家庭同意”、“社区同意”的实例。该项研究得到相当好的结果，现正在推广应用之中。 问题：

1. 用录像带的办法以及不提“实验”“研究”只提“观察药物效果”是否满足了 知情同意中告知受试者有关信息、让她们知情的伦理要求？

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2. 提供相关的然而超过当地水平的医疗保健服务是否构成对她们的“诱使”或“不正当的压力”？

3. 受试者仅表示口头同意，而由乡村医生签字这种做法是否满足了知情同意中同意的伦理要求？这种做法有没有弊病？

4. 你认为应该将“家庭同意”、“社区同意”放在什么位置？如果家庭同意和社区同意与个人同意发生冲突，该怎么办？

5. 有些科学家说，中国农村文化落后，老百姓不懂你提供的信息，做不到知情同意，只要研究能够得到积极成果，对病人有益，就可以了。你认为这种说法对不对？

案例4: Jesse Gelsinger案例

Jesse Gelsinger，18岁，男性，患有轻度鸟氨酸转移酶缺乏症（OTC），该症是由于代谢紊乱影响到氨的降解，但利用药物治疗和低蛋白饮食可使疾病得到控制。1999年9月，Gelsinger自愿参加针对OTC缺乏症的基因治疗的I期临床试验。结果对病毒载体产生严重免疫反应，后死于多器官功能衰竭。

美国宾州大学人类基因治疗研究所进行的这项临床试验，是研究对患有致命的OTC缺乏症的婴儿的基因治疗方法。而这一I期临床试验对Gelsinger并没有预期的利益。Gelsinger案例中的问题有：

* 受试者的错误征募（糟糕的科学） * 不充分的知情同意过程（糟糕的伦理）

* 临床试验安全数据及先期动物试验没有充分报告（增加了病人的风险） * 严重的利益冲突

Gelsinger死后，美国食品药物管理局的调查揭露了宾州大学研究中的缺陷：

? 知情同意过程不完整，有误导作用，记录很差 ? 对个人和研究机构均存在经济上的利益冲突

知情同意的三个重要方面是：1. 适当告知

2. 病人的理解 3. 病人的决定

1、在Gelsinger案例中，适当告知了吗？没有！告知不充分并且有误导作用。没有告知Gelsinger：

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? 先期的参加者有严重的不良反应。在研究初期另外四个病人有威胁到生命

的毒性影响

? 动物试验曾经出现过严重的不良反应甚至是死亡。两只恒河猴在检测类似应用于

Gelsinger的基因载体时死亡

? 存在研究者的利益冲突

知情同意中其他欺骗和缺陷有：在没有通知NIH的情况下研究者改变了将病毒导入病人的方式；知情同意表被改动，有关猴子的疾病和死亡信息被删除；没有向FDA报告先期病人的肝脏严重中毒。

2、病人理解了吗？没有！

谈话故意误导病人：对不舒适和毒性作用的风险清描淡写；没有充分确保病人理解研究的目的。未能保证病人理解的例子有：宾州大学生命伦理学家Arthur Caplan在Gelsinger死后说：“从来没有一个机会能使任何一个人从这些实验中受益。它们是安全的研究。它们的目的不是治疗。” Gelsinger的父亲说：“我当然希望他（Caplan）的警告曾经出现在知情同意书中。”

3、病人决定了吗？没有！

没有！没有适当告知和病人的理解，知情决定是不可能的。尽管Gelsinger自愿参加研究，他只能是在不知情的情况下作出参加的决定。Gelsinger的父亲说：“由于对临床研究的一些隐藏和矛盾的影响，普通的受试者几乎没有可能理解并作出真正的知情同意。”“所有受试者真正希望的是能够信任这个体制。”

宾州大学研究中的利益冲突。可能存在的经济利益冲突涉及主要研究者（PI）James Wilson和宾州大学。作为负有审批和监督责任的机构宾州大学存在利益冲突。这些利益冲突的存在使监督机构也受到经济动机的影响。

潜在的利益冲突有：OTC试验中主要研究者James Wilson博士，人类基因治疗研究所（IHGT）所长，也是Genovo公司的创建者，这是一家私人的基因转移研究公司，他在公司持有30%的股份。Genovo在5年内用2千万美元的等值股票来资助IHGT。作为报答，宾州大学给Genovo颁发使用新技术的执照。Genovo的股东包括许多宾州大学的雇员。Gelsinger参加的试验在基因转移过程中使用了腺病毒载体。Wilson博士拥有腺病毒载体技术的专利权，如果这种载体使用成功，他可以得到专利权税。William Kelley博士是宾州大学的高级官员，他批准了OTC的试验。Kelly博士也拥有腺病毒载体技术的专利权，如果腺病毒载体使用成功，他可以得到专利权税。因此，如果腺病毒载体使用成功，以上两位博士及Genovo均可以获得

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经济利益。宾州大学也可以从它在Genovo的股权持有中获利

Gelsinger案例中的利益冲突问题。宾州大学利益冲突常设委员会（CISC）曾审查过大学、Genovo与Wilson博士之间的安排，该委员会委员对这种安排会引起利益冲突表示关切。尽管如此，Wilson博士的研究仍然获准进行。而他们的这些利益冲突没有适当告知Gelsinger家庭。研究者个人和研究机构都会产生利益冲突。Gelsinger案例说明利益冲突不仅是个人之间的（涉及医生或研究者），并且通常也存在研究机构的利益冲突。

与Gelsinger案例相关的利益冲突问题。Gelsinger是因为潜在的经济利益而参加研究的吗？为了消除经济利益冲突，有必要要求Wilson, Kelley和宾州大学不做该项研究吗？ 如果在试验之前将利益冲突情况完全告知给受试者，那么这种利益冲突情况可以被接受吗？

尾声：在发现OTC试验中存在“诸多严重缺陷”后，FDA终止了宾州大学的所有人类基因治疗实验。Gelsinger家人起诉宾州大学、Wilson博士以及其他研究人员。2000年9月，宾州大学出资调解，数目不详。2000年5月，Wilson博士发表声明，IHGT将结束所有人类研究。同年12月，FDA启动取消Wilson博士研究资格的程序。2002年7月，Wilson博士辞去IHGT所长的职务，回到大学从事基础研究。

巴黎的Necker医院一组研究人员在2002年第一次成功进行了基因治疗试验，使SCID病人恢复免疫功能。自从Gelsinger一案以来，美国和英国都进行了一些基因治疗实验，但都在报道有并发症之后迅速停止。2004年，美国的人类基因治疗在FDA的严密监督下低水平进行。

案例5: 国际临床试验

美国一家药物公司打算对一种新的治疗骨质疏松症的新药进行II期临床试验，这种新药是针对绝经期后无骨折病史的骨质疏松症妇女患者的。受试者随机分组服用安慰剂或试验药物三年。每年她们将接受全面检查、X光检查，癌症筛查和骨密度扫描。在试验期间，所有用药都免费提供。因为在中国很容易招募到大批的受试者，所以这个试验在中国进行。

问题：

1. 在美国，这个研究因为使用安慰剂对照组而被批评为不合伦理。美国有几种有效预防骨

质疏松症的药物（alendronate, raloxifene）作为标准治疗，因此敦促研究人员使用积极对照组，向该组成员提供一种标准治疗。在中国，这些标准治疗药物难以获得，那么使用安慰剂对照是否合适？ 与接受积极治疗的对照相比，安慰剂对照可使试验效率

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更高，所需受试者更少，试验期更短。

2. 在中国，将没有医疗保险的妇女作为受试者是否合适？

3. 在征求知情同意的过程中，是否应该将美国有预防骨质疏松症的标准治疗告知受试者？ 4. 如果证明该试验药物能有效预防骨质疏松症，那么研究人员与其赞助者有哪些义务来对

参与临床试验的两个组（试验组和对照组）的受试妇女提供该药？

5. 研究人员应该对受试者就目前已知的骨质疏松症的预防措施（如锻炼，钙的摄取）提供

哪些咨询服务？

6. 如果对照组有一位受试者因为骨质疏松症而骨折，那么她是否应该退出研究、 接受积

极治疗以避免以后的骨折发生？

7. 为了试图发现易引起骨质疏松症骨折的基因，研究人员希望收集和冷冻血样本以便今后

进行基因检测。对这部分研究有没有伦理问题？ 案例 6: 短程AZT疗法的评价研究

在发展中国家象牙海岸使用短程AZT(一种杀艾滋病病毒的药物)治疗方案的评估(为了讨论方便，假设此研究于1997年进行，那时除了076治疗方案外，没有任何已知的疗法能有效地减少围产期HIV的传播。) 背景：在富有的工业化国家，预防围产期HIV的传播的标准疗法是所谓的AZT076治疗方案。这种药物一个疗程花费800美元，由妊娠妇女口服，到分娩时静脉注射。孩子出生后，孩子继续口服AZT(与配方奶粉混合使用)。教育感染HIV的妇女不要用母乳喂养婴儿。但是，这个预防疗法不能在非洲撒哈拉南部的一个发展中国家象牙海岸进行。主要原因如下：在象牙海岸，每人每年健康开支为10美元（因此，076方案太昂贵了）；妇女直到妊娠晚期才去寻求产前保健，这时开始076治疗方案已经太晚；在这个国家的大多数地区，没有设施进行任何药物的静脉注射，而且妇女即使知道她们感染了HIV也照样母乳喂养新生儿。（母乳喂养导致HIV传播的病例占14％。）

目的：为了在象牙海岸开发一种便宜的076的替代方案，以减少围产期HIV的传播的发生率——这种方案将在政府的经济承受范围之内。

受试者人群：象牙海岸居民，怀孕并感染了HIV，至少18岁。

研究设计：这是一个以安慰剂作为对照组的AZT“短程”疗法的试验。每日服用AZT的剂量与076方案完全一样。但是将在妊娠很晚期才开始，这样每个妇女服用的总剂量将是076方案总剂量的10％。分娩时不进行这种药物的静脉注射，而且对婴儿也不进行AZT治疗。鼓

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/i9rp.html