综述

SIRT1与肝脏疾病关系的研究进展

马斌 李天石 综述 指导老师：杨晓明

摘要：沉默信息调节因子(silent information regulator 1, SIRT1)作为NAD+ 依赖的蛋白去乙酰化酶，可使多种蛋白质的赖氨酸残基发生去乙酰化,细胞增殖、炎症反应、新陈代谢等生物学反应。近年研究表明，SIRT1与肝脏疾病关系密切，参与了非酒精性脂肪肝（NAFLD）和肝癌的发生，在调节胰岛素分泌、肝脏糖脂代谢、及肝细胞炎症损伤方面发挥重要作用。本文就SIRT1的生理作用及其在肝脏疾病方面的研究进展作一综述。

关键字：SIRT1；非酒精性脂肪肝；肝癌

沉 默 信 息 调 节 因 子1 (silent information regulator 1, SIRT1) 是sirtuin家族中组蛋白去乙酰基化酶. sirtuin蛋白广泛分布于细胞内外, 对诸多生理学过程起到调节作用. 如细胞增殖、炎症反应、新陈代谢等。目前对SIRT1的研究较为深入，SIRT1的功能较为复杂，参与了细胞衰与凋亡、糖脂类代谢、氧化应激、炎症反应等过程。本文就SIRT1与肝脏疾病方面的研究作一综述。

1.SIRT1的生理作用 1.1在调控细胞周期方面

在抗氧化应激过程中，SIRT1通过调控FOXO基因的表达

改变细胞周期停留或阻滞；在各种应激条件下造成DNA 损伤时，细胞周期G1 /S 检查点能够阻止DNA 复制过程的启动。而p53 在此起到了不可或缺的作用，p53被磷酸化乙酰化，被乙酰化后p53 能被SIRT1 去乙酰化，其活性发生改变。进而改变了细胞周期在G1 /S 检查点的停留，已损伤的DNA 复制继续进行，对细胞结构及功能造成损伤。

1.2 在抑制炎症方面

细胞在受到刺激( 感染、水肿、氧化和抗原等) 后， IKB 即可发生磷酸化，其蛋白酶体发生降解，NF-κB 被激活，进入细胞核，与炎症靶基因结合，产生炎症因子。Kang等［1］发现被基因敲除ikkb( ikk、IKB 激酶) 的大鼠，在脊髓创伤后，由NF-κB 通路介导的体内炎症反应明显减轻。这是从胞外途径阻断NF-κB 通路，减少创伤后炎症反应。SIRT1 可以通过去乙酰化作用于NF-κB 的亚单位RelA/p65，使参与调整NF-κB活性的基因表达缺失，可减少NF-κB 与核内炎症基因结合，进而减少了TNF-α、IL-1β 等炎症因子的产生。

1.3 在调节糖脂代谢方面

研究发现，SIRT1 通过直接与解耦联蛋白( uncoupling protein 2，UCP2) 启动基因相互结合，抑制UCP2 表达，能够调节胰岛素分泌，间接地调节糖脂代谢。在培养肝细胞实验中，Frescas 等［2］发现SIRT1 能与核内的FOXO1 相互作用，使FOXO1 去乙酰化，促进依赖FOXO1 的肝源性糖异生的合成，进而为细

胞提供能量，利于细胞的存活

1.4在神经元增殖分化方面

一般情况下SIRT1 主要存在于细胞核中，但是在受到神经元分化刺激后，会使原定位于细胞质中的SIRT1 进入细胞核，启动神经元的分化的过程 . 而且SIRT1 的过表达能够通过抑制Hes-1，促进神经元的分化。Sugino 等［3］通过细胞体外培养实验，证实胞质中的SIRT1 酶能够促进神经生长因子( NGF) 诱导的嗜铬细胞瘤轴突生长。并且SIRT1 可抑制环氧化酶( COX) [4]的活性的通路，减少炎症反应，对神经损伤起到一定保护作用.

1.5在抑制细胞凋亡方面

SIRT1 作为一种去乙酰化酶，可与多种蛋白相互作用，其在应激条件下参与调节细胞的凋亡和衰老的过程，能够增强细胞活性及自我修复和存活的能力。Yu 等[4]研究认为在机械性、遗传性损伤条件下，Wld( S) ( 能反映NAD 合成活力的一种融合蛋白)能保护神经元轴突和突触，免于损伤导致的细胞凋亡.

1.6 在介导自噬方面

有研究表明脊髓损伤后自噬过程即被启动，beclin1 作为自噬的促进者，在脊髓半切损伤后4 h 表达上调，3d 达到最高峰，并至少持续21 d。说明脊髓损伤后诱导beclin1 的表达上调，进一步促进自噬细胞死亡[5].在氧化条件下LC3-Ⅱ的反应性增加，但是通过siRNA 技术下调SIRT1 表达后，LC3-Ⅱ的反应性降低，自噬体的形成减少。

2.SIRT1与肝脏疾病 2.1 SIRT1与非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。近年研究发现，SIRT1参与了NAFLD的发病过程

2.1.1 SIRT1对胰岛素分泌的影响

Moynihan[6]等通过转基因技术成功地制造了SIRT1在胰岛β细胞专一性高表达的小鼠模型,发现小鼠糖耐量及糖刺激的胰岛素分泌得到明显的改善。进一步研究发现Sirt1在哺乳动物β细胞中通过调节解偶联蛋白2(uncouplingprotein 2,UCP2)进而影响胰岛素分泌,UCP2的高表达抑制了胰岛素的分泌功能。Bordone[7]等发现单纯Sirt1基因剔除小鼠表现出胰岛素分泌障碍, SIRT1基因剔除小鼠的UCP2因为失去了SIRT1的抑制,从而表达增加。国内的林超[8]等研究也发现大鼠能量摄入限制后胰岛细胞SIRT1表达量上调,明显提高了组织细胞对胰岛素的敏感性。

2.1.2 SIRT1与肝糖代谢

SIRT1定位于细胞核内，除组蛋白外，还有许多转录因子作为底物，如肿瘤抑制基因（p53），叉头转录因子（FOXO），生肌决定因子（MyoD）,过氧化物酶增殖物激活受体PPARγ辅助激活因子1α（PGC-1α）等。早年研究证实,PGC-1α可通过调控

PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1,6-双磷酸酶的水平增加肝糖输出。SIRT1可以与PGC-1α及肝细胞核因子4α(HNF4α)结合成一种蛋白复合物,在NAD的参与下, SIRT1将乙酰化PGC-1α去乙酰化,激活HNF4α,从而调控糖异生相关基因的转录，在能量代谢方面起着重要的作用。还有学者[9]通过利用外源性丙酮酸可上调原代肝细胞SIRT1蛋白表达水平,通过RNA干扰技术抑制肝细胞的SIRT1转录,丙酮酸诱导糖异生、阻断糖酵解的效应消失。

2.1.3 SIRT1与肝脂代谢

Paul[10]等通过转基因技术,使小鼠所有组织SIRT1的蛋白表达轻度上调,在肝脏内上调约30%,再给转基因小鼠与野生株小鼠喂养高脂饮食,两种实验小鼠的体重变化无明显差异,油红染色显示前者的肝脏脂肪变表现为少量小脂滴沉积,而野生株为大量较大脂滴在肝内沉积。Hou[11]等通过体内外研究也证实SIRT1的表达增高可以减少肝脏内脂肪的沉积。有研究表明 [12]，通过干扰等手段,抑制肝细胞SIRT1和AMPK的表达,其改善脂肪变性的功能消失，说明SIRT1-AMPK途径参与了肝脏脂质代谢的调节过程。进一步研究,PGC-1α敲除小鼠[12]禁食后肝脏内明显脂质堆积，阻止SIRT1与PGC-1α底物结合的途径,抑制肝脏线粒体脂质的代谢,从而增加肝脏内的脂质。

2.1.4 SIRT1抑制炎症反应

非酒精性脂肪肝是长期高脂肪饮食诱导炎症的发生产生的肝损伤。多个研究证实, SIRT1从不同水平抑制NF-κB（炎症因

子）的活性,进而减轻了细胞的炎症反应。Yeung[13]等研究发现,NF-κB的活性受到SIRT1的调节, SIRT1可将NF-κB的P65亚基第310位的赖氨酸去乙酰化抑制NF-κB,从而减轻其诱导的炎症反应。

2.2 SIRT1与肝癌

近年关于SIRT1与肿瘤间的研究表明，SIRT1在肿瘤的形成与 发展中具有双重作用，既有癌基因也有抑癌基因的作用。SIRT1促进肿瘤发生的机制包括: ①SIRT1通过改变E2F1、FOXO1、FOXO3、P53与GATA5的功能抑制了细胞的凋亡。 乳腺癌细胞系中，SIRT1激活剂上调SIRT1的表达水平，可抑制Suvivin，从而促进BRCA1相关乳癌细胞的肿瘤细胞凋亡[14]。②SIRT1通过修饰E2F1、P53、FOXO1/3/4、Rb和P16抑制细胞衰老与分化; ③SIRT1通过促进肿瘤血管发生促进肿瘤生长. SIRT1去乙酰化FOXO1, 抑制了细胞衰老, 进而促进内皮细胞增殖与血管发生。此外，相关研究发现，SIRT1也可抑制肿瘤生成。在关于小鼠P53杂合子的研究中同样发现，SIRT1具有肿瘤抑制因子的作用[15]。在前列腺癌细胞系中,SIRT1可通过脱乙酰化作用于组蛋白和雄激素受体，从而抑制抑制肿瘤细胞的生长。在结肠腺瘤息肉突变转基因小鼠中[14],过表达SIRT1可通过其脱乙酰基作用使结肠癌的发生率明显降低，过表达SIRT1也能抑制结肠癌细胞的增殖。SIRT1在肝癌中的作用也表现为两面性：

2.2.1 SIRT1作为癌基因促进肝癌的发生。Chen等[15]发现，SIRT1在肝癌中过表达提示患者较差的预后并且SIRT1表达水平

与肝癌化疗耐药呈正相关。Liang等[16]发现，在SIRT1敲除后，在顺铂耐药的肝癌细胞株中，肿瘤细胞的药物敏感度可提高近20倍，而cDNA转染SIRT1的普通肝癌细胞中其敏感度可增加2-3倍。有研究[17]利用携带shRNA的慢病毒下调肝癌细胞SIRT1的表达，通过增殖实验、transwell实验、克隆形成实验和成球培养等实验方法来检测相关功能的变化，结果表明，与对照细胞相比，下调SIRT1表达后，肝癌细胞的增殖受到抑制；肝癌细胞细胞系的迁移能力明显减弱；肝癌细胞克隆形成率也明显下降。

2.2.2 SIRT1亦可发挥抑癌基因的作用。Herranz等[18]研究发

现，在代谢相关肝癌小鼠模型中，可通过上调SIRT1的表达，明显降低肝癌的发生率，且SIRT1水平上调后，肝脏的高脂损伤也明显降低。另一方面，Wang等人[14]应用大规模组织芯片的研究证明SIRT1的含量在HCC中明显降低，提示可能具有抑癌作用。 3 Sirt1激动剂对于肝脏病变的保护作用

Lagouge [19]等通过给予大鼠SIRT1的激动剂白藜芦醇，可使大鼠避免由饮食引起的肥胖和葡萄糖不耐受，这一药理作用是白藜芦醇(RES)通过上调sirt1 实现的，并能够动态调节能量和代谢的平衡，减少肝脏损伤和血管损伤预防肝脏病变. 黑龙江佳木斯大学费洪新[20]等在白藜芦醇对人肝癌细胞抑制作用的研究，结果发现白藜芦醇能够引起肝癌细胞的阻滞，白藜芦醇也能显著抑制癌细胞端粒酶活性，结论说明白藜芦醇通过改变肝癌细

胞周期分布来抑制人肝癌细胞的生长。李永涛[20]等采用自然衰老的雌性昆明小鼠给予不同剂量的白藜芦醇，用免疫组化的方法观察肝细胞凋亡相关蛋白BCL-2,、Bax的表达，用生化法测定血清总超氧化物歧化酶（SOD）的活力和丙二醛含量，结果衰老对照组与青年对照组比较，BCL-2表达明显降低，Bax表达升高，血清中SOD活力下降，丙二醛含量显著升高。 4．小结与展望

SIRT1 的功能比较复杂，能与多种信号传导通路中的蛋白相互作用，可以使生物体内的组蛋白、赖氨酸残基、转录因子发生去乙酰化，并参与神经保护、细胞衰老凋亡、糖脂类代谢、胰岛素分泌、炎症氧化应激反应、血管生成等过程，发挥其对基因的调控功能。在非酒精性脂肪肝中，SIRT1通过影响胰岛素分泌，糖脂代谢，炎症反应引起的肝损伤，来减轻脂肪堆积。但SIRT1在肝癌发生中的作用仍有争议。

目前对SIRT1在肝脏中的作用虽有一定的了解，但其具体生理生化功能及机制有待进一步更深入研究。同样在肝脏疾病中，促进或者抑制SIRT1的表达会产生不同的影响。当前对于SIRT1的活性如何测定，以及多种蛋白质对于SIRT1功能的影响尚不明确。在SIRT1的激动剂研究中，只是针对延长寿命和治疗肥胖型脂肪肝有效，但对于药物种类，制剂，副作用方面研究太少。如果能够解决这些难题，将对SIRT1的靶向治疗能够转变成为治疗疾患的新方法。

参考文献：

[1] Kang J， Jiang MH，Min HJ， et al． IKK-b-mediated myeloid cell activation exacerbates inflammation and inhibits recovery after spinal cord injury．Eur J Immunol，2011， 41（2）: 1266-1277．

[2]Frescas D，Valenti L，Accili D． Nuclear trapping of the forkhead

transcription factor FoxO1 via Sirt-dependent deacetylation promotes expression of glucogenetic genes． J Biol Chem， 2005，280（21）: 20589-20595． [3]Sugino T，Maruyama M，Tanno M，et al． Protein deacetylase SIRT1 in the

cytoplasm promotes nerve growth factor-induced neurite outgrowth in PC12 cells． FEBS Lett， 2010，584（13）: 2821-2826．

[4]Chen J，Zhou Y，Mueller-Steiner S， et al． SIRT1 protects against

microglia-dependent amyloid-beta toxicity through inhibiting NF-κB signaling． J Biol Chem， 2005， 280（第5期）: 40364-40374． [5]Kanno H，Ozawa H，Sekiguchi A，et al． Spinal cord injury induces upregulation

of Beclin 1 and promotes autophagic cell death． Neurobiol Dis，2009，33（2）: 143-148

[6]Moynihan KA,Grimm AA,Plueger MM,et al.Increaseddosage of mammalian Sir2

in pancreatic beta cells en-hances glucose-stimulated insulin secretion in mice[J].Cell Metab,2005,2(2):105-106

[7]Bordone L,Motta MC,Picard F,et al.Sirt1 regulates in-sulin secretion

repressing UCP2 in pancreatic beta cells[J].Pios Biol,2006,4(2):31-32 [8]林超,陈慎仁,傅玉才,等.大鼠胰岛B细胞长寿基因Sirt1与转录调节因子FOXOI

表达及其相关性研究[J].中国实用内科杂志,2007,27(19):1135-1137

[9]Rodgers JT,Lerin C,HaasW,et al.Nutrient control ofglucose homeostasis

through a complex of PGC-1alpha and SIRT1[J].Nature,2005,434（11）:113-115 [10]Hou X,Xu S,Maitland-Toolan KA.SIRT1 regulates hep-atocyte lipid

metabolismthrough activating AMP-activa-ted protein kinase [J]. J Biol Chem, 2008, 283 (29):150-200

[11]Pfluger PT,Herranz D,Velasco-Miguel S,et al.Sirt1 pro-tects against

high-fat diet-induced metabolic damage[J].Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(28):93-97

[12]王 军,陈东风 Sirt1与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展 中国实用内科

杂志 2009，（4）:425-426

[13] Lelliott CJ,Medina-Gomez G,Petrovic N,et al.Ablation of PGC-1beta

results in defective mitochondrial activity, thermogenesis,hepatic function,and cardiac performance [J].PLoS Biol,2006,4(11):369-370

[14] Wang RH, Zheng Y, Kim HS, Xu X, Cao L, Luhasen T, Lee MH, Xiao C,

Vassilopoulos A, Chen W, Gardner K, Man YG, Hung MC, Finkel T, Deng CX.InterplayamongBRCA1,SIRT1,anSurvivinuringBRCA1-associatedtumorigenesis. Mol Cell 2008：38（9）;3211-3220

[15]Chen HC, Jeng YM, Yuan RH, Hsu HC, Chen YL.SIRT1 promotes tumorigenesis

and resistance tochemotherapy in hepatocellular carcinoma and itsexpression predicts poor prognosis. Ann Surg Oncol2012; 19（6）: 2011-2019

[16]Liang XJ, Finkel T, Shen DW, Yin JJ, Aszalos A, Gottesman MM. SIRT1

contributes in part to cisplatinresistance in cancer cells by altering mitochondrial metabolism. Mol Cancer Re s 2008; 6（9）: 1499-1506 [17] Long YC,Zierath JR.AMP-activated protein kinase sig-naling in metabolic

regulation [J].J Clin Invest,2006,116(7):1776-1777

[18]Herranz D, Mu?oz-Martin M, Ca?amero M, Mulero F, Martine-Pastor B,

Fernandez-Capetillo O, Serrano M. Sirt1 improves healthy ageing and protects from metabolic syndrome-associated cancer. NatCommun 2010; 1（8）: 33-34 [19]李燕强，华伟娜，杨俊霞，潘志强 白藜芦醇对肝脂肪积累的抑制作用,2012:33(11)

9-11

[20] 李永涛,费洪新,沈雷,姜杨,郭志鸿,高磊,石小芳,刘文华. 白藜芦醇对衰老昆明小

鼠肝细胞作用机制的探讨[J]. 中国医药导报,2010,06(11):25-27.

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/i6tp.html