奥卡西平诱发Stevens_Johnson综合征1例报道_王菊莉

山西医科大学学报，2013年6月，第44卷第6期

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Johnson综合征1例报道奥卡西平诱发Stevens-111

王菊莉，陶英贤，曹洪涛，张

222虎，朱金玲（1佳木斯市中心医院癫痫中心，佳木斯154002；佳木斯大学基础

医学院生物教研室）关键词：

奥卡西平；

R971.6

Stevens-Johnson综合征；

文献标志码：

B

文章编号：

HLA-B*1502基因

1007－6611（2013）06－0501－02

DOI：10．3969/J．ISSN．1007－6611．2013．06．023

中图分类号：

奥卡西平（OXC）是一种新型芳香族抗癫痫药

物（AED），皮疹是该药物较常见的不良反应之一。国内较常见对该药物皮肤不良反应的报道，但症状大多较轻，

停药后对症治疗很快好转，国内曾有何学莲等在2011年报道1例儿童服用OXC后诱发Ste-vens-Johnson综合征（SJS）［1］。SJS是一种由免疫复合物引起的过敏性疾病，表现为严重的多形性红斑，累及黏膜，进一步发展出现水泡，中毒性表皮坏死溶解，

合并心、肾等重要脏器损害，危及生命，临床应高度重视。现报道1例成人OXC诱发SJS的病例，并对其临床特点及基因表达进行复习。1病例报告1．1

临床资料

患者，男性，29岁，足月出生，产程延长，生后无

窒息，生后第2天出现抽搐，具体情况不详。间断抽搐1周停止。运动发育正常，语言发育落后。21岁时头部外伤，颅骨骨折，颅内多发出血。昏迷10余天，在此期间一侧口角、眼角抽动，持续几秒钟缓解。共发作3次。外伤后2个月出现抽搐，于刚要睡眠时发作，表现为全身强直－阵挛发作（GTCS），持续时间不详，3－4次/年。劳累、服药不规律易诱发发作。2010年6月份到我院就诊，诊断为外伤性癫痫（全面性发作），给予OXC治疗，服药后病情控制佳。服药40余天时（服用4片/d持续10余天）出现周身充血性皮疹伴瘙痒，遂急来就诊。1．2体格检查

入院时体温：39．0℃，精神萎靡，颜面浮肿，眼结膜充血，颜面、躯干、四肢均可见大量红色充血性斑丘疹，心肺无异常，肝脾不大，四肢浮肿。入院后皮疹仍继续加重，融合成片，并形成大疱，溃破，渗液，表皮松弛，脱落，并合并肺部感染，心肌酶指标显著升高，并出现尿少，约400ml/d。1．3

诊断及治疗

综合患者服用OXC的病史、皮疹出现时间与用药时间的关系、皮疹的表现、融合成大疱、溃破、渗

液、表皮松弛、脱落、发热、浮肿、肺部感染、心肌损

害、尿少的种种临床表现，确诊为奥卡西平诱发的SJS，立即停用奥卡西平，给予拉莫三嗪治疗，同时给予抗感染、

脱敏、营养心肌、利尿、皮肤护理及支持治疗，病情逐渐好转，1月后痊愈出院，周身脱皮，明显

消瘦。给予基因检测，

采血时除某些必须按时服用的药物外，其他药物调整至采血之后服用，使用ED-TA采集管，血液样品体积不低于4ml（2ml/管×2管），无凝固及溶血现象，无污染。采用聚合酶链反

应直接测序方法（polymerasechainreaction-sequencebasedtyping，PCR-SBT），结果提示：HLA-B*1502基因检测（+）。目前患者仍继续服用拉莫三嗪，疗效佳。

2讨论

癫痫是一种疑难杂症，也是神经系统的常见病和多发病，卡马西平（CBZ）是常用的抗癫痫药物之一，

主要用于治疗部分性发作和部分性发作继发全身强直－阵挛发作。OXC是CBZ的10－酮基衍生物，通过阻止电压门控钠通道而发挥作用，呈现一种线性药代动力学特征。OXC吸收快而完全，相比CBZ，OXC耐受性好，不良反应及药物间的相互作用少，而且OXC所导致的变应反应和神经毒性作用也较少见。所以OXC已作为CBZ的有效替代品，特别是在CBZ不能耐受或联合用药有明显的药物相互作用的时候。随着人类基因组学和药物基因组学研究的不断深入，一些药物致严重皮肤反应与人类

白细胞抗原（humanleukocyteantigens，

HLA）基因多态性的关系引起人们的关注。HLA位于6号染色

体短臂上的21，31区（6p21，31），由360万个碱基对组成，是目前已知的人类染色体中基因密度最高区

域，也是多态性最为丰富的区域，在不同的种族或同一种族不同群体中的分布有明显的种群特性，HLA-B*1502是HLA基因B位点的1个基因亚型。抗癫痫药物是皮肤药物不良反应（cADRs）一种最常见

的原因。在抗癫痫药物治疗期间，

cADRs多数是不·502·

可预测的，并有潜在的致命危险。cADRs的临床表现不同，从轻微的斑丘疹（mildmaculopapularexan-themaMPE）到致命的严重皮肤反应（SCR），包括SJS、中毒性表皮坏死溶解症（toxicepidermalnecroly-sis，TEN）和药物超敏综合征（HSS）。各种形式的AED诱导的cADRs接近10%。MPE比HSS、SJS或TEN更常见，在所有AEDs使用者中整个发生率为2．8%。2004年Chung首次报道，在汉族人HLA-B*1502等位基因与CBZ诱导的SJS和TEN之间100%相关。OXC诱导的SJS/TEN与HLA-B*1502等位基因有强相关性。CBZMPE人群内有44．4%

表达HLA-B*1502等位基因，33．3%（6/18）表达HLA-A*3101等位基因，CBZ耐受对照人群中仅有

2．4%（4/144）表达此等位基因。随着OXC的广泛应用，表现出皮肤的不良反应，包括偶见SJS和TNE，最常见的是MPE。2004年Chung等［2］

首次报道，在汉族中国人CBZ-SJS病人100%（44/44）显示HLA-B*1502。对CBZ-SJS实验，HLA-B*1502等位基因有100%敏感性和97%的特异性。卡马西平诱导的TEN通常很严重，如果应用筛查是可以预防的。在台湾发

现汉族中国人HLA-B*1502等位基因和卡马西平诱导的SJS之间呈100%的相关性［3］

。国内外对

CBZ所致的SJS/TEN均进行了较多的临床和HLA-B*1502等位基因相关性研究，结果在亚裔后代尤其是汉族中国人呈100%相关性。在泰国CBZ和PHT诱导的SJS，而不是MPE，与HLA-B*1502等位基因相关［4］

。OXC是CBZ的10－酮基衍生物，由于不同的代谢通路，认为比CBZ安全。在整个人群中估计每年OXC诱导的SJS/TEN为0．5－6/百万人口

［5］

。服用OXC病人SJS发生率仅为0．08‰，

估计在台湾的汉族人群中OXC-SJS相对风险低于CBZ-SJS30－40倍。1例中国男性，诊断为OXC-SJS，对病人进行了基因型检测，结果显示存在HLA-B*1502等位基因［6］。印度报告1例应用OXC后

皮肤出现过敏反应，作为SJS早期表现伴HLA-B*1502。OXC或CBZ，或其代谢产物与不明的肽结合

JShanxiMedUniv，Jun2013，Vol44No6

连接到这一分子，

然后活化内源CD8+

T淋巴细胞，反过来增生，导致SJS/TEN。关于OXC诱发的SJS

基因学研究，目前已报道的5例OXC-SJS/TEN，其

中4例为HLA-B*1502等位基因阳性，1例为HLA-B*1518/B*4001，HLA-B*1518为HLA-B*1502

的变异

［1，6，7，8］

。与CBZ相比较，OXC安全且副作用少，因此OXC已作为部分性发作伴或不伴继发全身

强直－阵挛发作的一线用药，

随着OXC的大量应用会出现越来越多的皮肤不良反应报道，因此，有条件可在应用OXC之前进行HLA-B*1502和HLA-A*3101等位基因进行联合筛查，以便预防严重皮肤不

良反应的发生，为临床安全用药提供保障。

参考文献：

1］何学莲，王芳琳，康世秀，等．芳香族类抗癫痫药诱发Stevens-Johnson综合征与HLA-B*1502基因的相关性研究［J］．中国实用儿科杂志，

2011，26（2）：108－111．2］ChungWH，HungSI，HongHS，etal．Medicalgenetics：Amarker

forStevens-Johnsonsyndrome［J］．Nature，2004，428：486．3］ManCB，KwanP，BaumL，etal．AssociationbetweenHLA-B*

1502alleleandantiepilepticdrug-inducedcutaneousreactionsinHanChinese［J］．Epilepsia，2007，48（5）：1015－1018．

4］LocharernkulC，LoplumlertJ，LimotaiC，etal．Carbamazepineand

phenytoininducedStevens-JohnsonsyndromeisassociatedwithHLA-B*1502alleleinThaipopulation［J］．Epilepsia，2008，49（12）：2087－2091．

5］DoganEA，UstaBE，BilgenR，etal．Efficacy，tolerability，andside

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7］HungSI，ChungWH，LiuZS，etal．Commonriskalleleinaromatic

antiepileptic-druginducedStevens-Johnsonsyndromeandtoxicep-idermalnecrolysisinHanChinese［J］．Pharmacogenomics，2010，11：349－356．

8］LinLC，LaiPC，YangSF，etal．Oxcarbazepine-inducedStevens-Johnsonsyndrome：acasereport［J］．KaohsiungJMedSci，2009，25：82－86．

作者简介：王菊莉，女，1964－04生，博士后，主任医师．

［收稿日期：

2013－03－18］

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