中药微丸的制备工艺研究

中药微丸的制备工艺研究与应用

微丸是指直径不超过2.5mm的小型球状口服剂型。微丸具有流动性好，释药稳定、均匀等特点，微丸剂型已经广泛用于西药缓控释制剂中，但由于中药提取成分复杂、剂量大、易吸湿和粘连等，中药微丸制剂的制备与应用还有待进一步研究，下面就从微丸的特点、种类、制备工艺及辅料等几个方面，阐述微丸在中药制剂中的应用。 1 微丸的特点

1.1 不同释药速度的微丸组合获得理想释药速度 近年来中药复方的研究越来越受到关注，但由于其成分复杂，理化性质差异大，导致水溶性药物与脂溶性药物的释药速率不一致。宋洪涛等[1]以舒胸片为模型药物，将药材精制后制成微丸，然后用三种PH依赖性包衣材料包衣后混合装入胶囊，经测定处方中主要成分释放度无显著性差异，达到了理化性质不同的各成分缓释的同时可以同步释放的目的。

1.2 提高药物制剂的稳定性 刘旭海等[2]制成蚓激酶微丸剂改善了博洛克胶囊内的药粉吸湿性强、存放时易导致胶囊变脆而破损等缺点，将其改制成肠溶微丸胃溶胶囊以后，胶囊内容物从粉末态改变成微丸，减少了药物表面积和吸湿性，制剂的稳定性增加。

1.3 提高药物的安全性，减少服药次数 何兰茜等[3]元胡止痛糖衣片改为元胡止痛微丸胶囊剂后，减少了服量，元胡止痛微丸胶囊前处理工艺和片剂一致，其服用量减少在于改剂后成型的辅料用量比片剂辅

料用量少，提示微丸剂的载药量高于片剂。

1.4 提高药物生物利用度 基于微丸比表面积大、溶出速度快、释药均匀稳定、可靠等优点，程兰等[4]将愈风宁心片改制成愈风宁心微丸，两者的溶出度比较实验结果表明愈风宁心微丸较愈风宁心片溶出快。 1.5 增加临床适用的新剂型 王征等[5]针对临床用于治疗各种血栓疾病的重组水蛭素在剂型上仅有注射剂, 不能满足临床用药多样化要求的不足, 将重组水蛭素研制成肠溶包衣微丸, 使患者用药方便, 可自行给药。 2 微丸的类型

根据释药性质不同，微丸可分为速释微丸和缓控释微丸，其中缓控释微丸包括骨架型、膜控型和膜控-骨架型微丸。传统中药小丸制剂多为速释微丸。 2.1 速释微丸

微丸作为剂量分散型剂型，普通微丸与传统中药小丸多属于速释微丸，通常由药物与普通辅料（淀粉、微晶纤维素）混合，或加入一定量的崩解剂及表面活性剂制备，其释药速率较快，30min释药不得少于70%，中药浸膏所含成分复杂，，吸湿性强，易发生黏连，口感较差，将中药制成圆整的微丸，通常需进一步包衣，以保证中药的产品质量和稳定性。李丹等[6]采用挤出滚圆法以微晶纤维素和合适的粘合剂并在处方中加入泡腾崩解剂、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠,制备了复方丹参速释微丸, 结果显示微丸中冰片的溶出效率增加, 各指标成分基本达到了同步快速释放。

2.2 缓控释微丸 2.2.1 骨架型微丸

药物与骨架材料混合而制备的微丸。常用骨架材料包括疏水性骨架材料如可加热熔融的单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、蜂蜡及其他脂肪酸的甘油脂类；热塑性聚合物材料如乙基纤维素、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸脂的衍生物；以及微晶纤维素、羟丙纤维素等凝胶骨架材料。骨架微丸制备简单，成本较低，无需溶剂及包控释膜，随着新辅料的应用，骨架微丸具有广阔的开发前景。陈大为等[7]利用挤出滚圆法以乙基纤维素和硬脂酸等疏水性材料为骨架, 微晶纤维素作为赋形剂, 制备了灯盏花素缓释微丸, 微丸释药12h后几乎保持完整, 骨架溶蚀速度较慢, 达到缓释作用。 2.2.2 膜控型微丸

膜控型微丸由丸心与芯外包裹的薄膜衣两部分组成，由于丸心及包衣膜的组成不同，药物的释放有多种释药机制。

常见释药机制有[8-11]：(1)药物通过连续的包衣膜的溶解/扩散；（2）包衣膜中增塑剂含量较高时，在膜内形成通道，并在此通道内形成连续相，如果药物在增塑剂内的溶解度比在水中的大，药物通过通道释放出来；（3）药物通过制孔剂作用形成的通道扩散；（4）膜内外的渗透压驱动的释放。

HoHO 等[10]提出了一种微丸结构, 采用pluronic F-68 先制备硝苯地平固体分散体, 然后将其包在空白丸芯表面作为内层药物层, 中间层采用乙基纤维素水性分散体包衣以控制内层药物的释放速率,

外层再包上硝苯地平固体分散体作为药物速释部分. 通过调节固体分散体中硝苯地平Pluronic F-68 的比例, 以及中间层EC 衣膜的厚度来调节药物在两层衣膜中的释放行为。

由于包衣控释的灵活性，近年来膜控微丸的应用十分广泛，尤其对于结肠部位释药的适用性，膜控微丸称为结肠靶向的最佳剂型之一

[13]。

2.2.3 膜控与骨架技术相结合制备微丸

膜控-骨架型微丸芯通过包衣制备的微丸，其释药行为取决于骨架材料和包衣材料的性质。Sousa等[14]考察了丸芯骨架材料和衣膜材料对微丸中药物释放行为的影响, 研究结果发现, 衣膜材料是控制药物释放行为的主要因素, 而药物自身的理化特性和丸芯骨架材料的性质也会影响药物释放。 2.3 中药有效部位微丸

以中药材经提取分离得到的有效部位为原料,加适宜赋形剂而制成的微丸。施路[15]以银杏叶提取物黄酮类和萜内酯类化合物为原料, 与微晶纤维素混合,制备素丸, 用丙烯酸树脂Eudrag itRL30D 和Eudrag itRS30D为包衣材料, 质量比为4B1, 包衣增重10%,增塑剂柠檬酸三乙酯的用量为20% , 无需熟化, 即可制备24h银杏缓释微丸。 3 微丸的制备与方法

中药制剂中很早就有微丸制剂, 早期的制备工艺主要是手工泛丸, 存在工作强度大、效率低等缺点。微丸的成型有多种方法，常见的微丸成型技术有层积式制丸、压缩式制丸、旋转式制丸及固体化制

丸等，由于成型技术的多样性，微丸的制备方法有多种。随着科学技术的发展, 制剂设备得到迅猛发展,目前国内制备中药微丸的方法主要有包衣锅法、离心造粒法、挤出滚圆法和流化床法等。 3.1 层积式制丸

层积式制丸是药物以溶液、混悬液或干燥的粉末的形式沉积在预制成型的丸核表面的过程, 是中药传统丸剂的主要制备方式, 中国药典2005版一部收载的葛根芩连微丸制备便是使用层积式泛制[16] 。中药微丸层积式制丸的主要制备方法由传统手工泛制到包衣锅制备。层积式制丸分为液相层积法和粉末层积法 3.1.1 液相层积法

液相层积法是将药物溶解或混悬在溶液中, 连续层积在空白丸芯或含药丸核上, 直至得到合适的微丸。由于中药的特殊物理性质, 该法在中药微丸的制备中应用较少。 3.1.2 粉末层积法

粉末层积法是中药微丸应用最广泛的制备方法之一, 目前应用的粉末层积法是传统泛丸的改进和提高, 该法是用黏合剂将干燥药物粉末或药物与辅料的混合粉末在滚动的条件下被黏附在母核上, 得到大小适宜的微丸。该法常见的制备方式有包衣锅制备及流化床制丸。

3.2 压缩式制丸

压缩式制丸( compaction procedure ) 是用机械力将药物细粉或药物与辅料的混合细粉压制成一定大小微丸的过程,分为直接挤压

法、热熔-挤压法和挤压-滚圆式法。 3.2.1 直接挤压法

直接挤压法制备微丸与普通压片工艺相似。将药物粉末、药物与辅料混合的粉末或干颗粒在一定大小孔径的模具上压制成微丸的方法。该法制丸主要是依靠微细粒子之间的范德华力、静电力以及吸附双电层的作用。 3.2.2 热熔-挤压法

此法是制备骨架微丸的新技术, 即将药物与聚合物辅料热熔混合, 在模具上压制成微丸的方法, 具有简单、可连续操作, 一步完成制备及省时等优点。能承载高剂量易溶性药物而不失其缓释功能, 但存在混合和降解等问题, 应用前必须对各种主辅料的进行考察, 需选择热稳定者, 并通过预试验确定最佳挤压条件。 3.2.3 挤压-滚圆法

挤压-滚圆法是由Nakahara于1964年发明的技术, 此法于1970年由Reynolds与Conine首度应用于药剂领域, 是目前微丸应用最广泛的方法。该法工艺流程主要有5步[17] :(1)干粉混和; (2) 制软材; (3)软材挤出;(4)挤出物滚圆;(5)小丸干燥。近年来中药微丸制备研究的热点, 具有制粒效率高、颗粒分布带窄、圆整度高、颗粒表面光滑、生产效率高、劳动强度小、能适合工业生产需要等优点[18]。

针对中药成分复杂、难成型等问题挤出-滚圆法有相关研究的报道。孔令超等[19]通过小金丸制备, 得到水分比例、滚圆转速和滚圆时间三个参数是挤出-滚圆法的最主要参数。水分比例决定了物料的

成型特性。水分比例低时, 挤出物强度高, 塑性差, 滚不成球形; 水分比例高时, 短圆柱滚成球形后容易相互黏结、长大。合理的滚圆转速既可使短圆柱产生塑性变形, 又不至于使之在成球过程中内部水分渗出。控制滚圆时间, 可使短圆柱有足够的时间变成球形。时间过长,球形微丸内部水分就会渗至表面, 引起黏连。当然, 挤出转速、滚圆量等对于微丸的成形也有一定影响。李青坡等[20] 用挤出滚圆法制备葛根芩连微丸, 采用单因素考察法, 对影响成球的4个关键参数水分比例、挤出速度、滚圆速度和滚圆时间逐一进行筛选优化, 结果制得载药量达70%、圆整度好、粒径分布窄、收率在90%以上的葛根芩连微丸。该方法制备微丸的关键是控制软材适宜的黏度, 通过控制润湿剂或黏合剂以及控制赋形剂的用量. 在软材黏度适当的前提下, 再通过控制关键工艺参数制备理想的微丸. 但挤出滚圆法药物释放比较缓慢, 特别是对于水难溶性药物更是如此[20] 。

中药浸膏或提取物具有一定的黏性, 且易吸湿, 尤其在添加黏合剂或润湿剂后, 其软材具有极强的黏性, 挤出的条状物极易相互黏连而不能滚圆, 或在滚圆中黏结而聚成大小不一的大圆球。常规的挤滚圆制备方法一般用于化学药物微丸的研制, 而不适于处方量大的中药制剂。有研究表明在制备软材时添加微粉硅胶, 同时适当调节黏合剂的乙醇浓度制备的微丸质量良好[ 21, 22] 。也有研究表明用挤出滚圆法制备高载药量中药纯浸膏微丸的关键是控制软材的黏性和挤出物的可塑性, 而软材的黏性和塑性变形能力除了受物料本身物性的影响外, 主要受挤出机挤出力和滚圆机的滚圆速度影响。通过控

制挤出机的挤出力和滚圆机的滚圆速度, 可成功制备高载药量的中药微丸[23]。 3.3 旋转式制丸

旋转式制丸常用设备为离心流化造粒包衣机, 可在一密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程, 又可直接投入空白母核进行粉末上药和包衣。该制备方法周期较短;成丸强度较高; 成丸真球度高, 表面致密; 润湿剂雾粒到达颗粒表面的距离短, 附着力较强。由通过窄缝的热空气干燥,风量较小, 干燥强度较低, 不致使雾粒过早干燥; 用粉末制丸时有粉尘扬。其缺点是使所得微丸粒径大小分布区域较宽,易形成不规则形状的微丸。 3.4 固化制丸

固化制丸是通过物理或化学的途径将液态原料固化形成微丸的方式, 包括球形化制丸和液体介质中制丸。 3.4.1 球化制丸

球形化制丸( globulation procedure ) 技术是将药物溶液或混悬液、热熔物喷雾成小雾滴, 通过蒸发或冷却作用, 形成球形微丸的过程。分为喷雾冻凝法和喷雾干燥法。 3.4.1.1 喷雾冻凝法

喷雾冻凝法是将药物与熔化的脂肪类或蜡类合物从冷却塔顶部喷出, 熔融液滴受冷硬化而形成小丸的制备方法。 3.4.1.2 喷雾干燥法

喷雾干燥法是将药物溶液或混悬液进行喷雾干燥, 因液相的蒸

发而形成小丸的制丸方法。 3.4.2 液体介质中制备小丸

液体介质中制备小丸是将药物与辅料制成的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法。此法成球性好, 粒度分布比较集中。分为液中干燥法、球型结聚技术、水中分散法。 3.4.2.1 液中干燥法

液中干燥法是以高沸点的惰性液体为外相(如液体石蜡、甲基硅油等), 以含一定药物与高分子材料的低沸点、且与外相不相溶的有机溶剂为内相, 加入适量的W/O 型表面活性剂, 在搅拌状态下, 缓缓将内相加入外相, 在常压或减压条件下, 挥干内相有机溶剂, 形成固化微丸, 滤出微丸, 以环己烷洗涤, 减压干燥即得。影响液中干燥法的主要因素有:( 1)乳化剂的种类和用量; (2) 内外相溶剂; (3)内相高分子材料; (4)搅拌速度; (5)投药量; (6)温度; (7) 压力。 3.4.2.2 水中分散法

水中分散法是先将药物细粉分散在熔融的高级脂肪醇、高级脂肪酸和蜡质材料中, 再将其分散在热水中, 乳化成O /W 型乳剂, 经冷却, 形成固体微丸的过程, 适于水不溶性或难溶性药物微丸的制备。其主要影响因素有: (1) 药物的性质; (2)载体的性质; (3) 表面活性剂; (4)搅拌速度; (5) 温度[24] 。 3.4.2.3 球形结聚技术

球形结聚法( spherical agglomerates) 是将药物与高分子材料用有机溶剂溶解, 在搅拌条件下, 倒入蒸馏水中, 再滴加架桥剂,

在一定温度下, 搅拌一定时间, 待药物结聚完全后,过滤, 干燥制得微丸, 即药物在溶剂中结晶的同时发生聚结制备微丸。我国于80年代初引进了该项技术。它又可分直接球形结聚法(将药物微粒直接混悬于液相中发生结聚) 和结晶球形结聚法(药物先溶解, 再结晶, 在结晶的同时发生凝聚) 。此方法的优点为: ( 1)整个操作过程在液相中完成, 操作简单, 仪器要求低; ( 2)缩短了操作时间; ( 3)实验条件( 辅料、方法)选择范围大。该法主要用于结晶性化合物制剂的制备, 对于成分复杂的中药应用较少, 从中药中分得的有效单体, 可选用此法制备微丸, 其制备方法和机理与化学药品相同。固化制丸的方法很多, 制备条件较为温和, 但由于中药浸膏易吸湿, 剂量大, 成分复杂, 固化制丸在中药微丸制剂的应用较少。

3.5 包衣锅法 是较传统的制备方法。将药物和辅料粉末混合均匀, 加入粘合剂制成软材, 过筛制粒, 于包衣锅中滚制成小球, 包衣后即得所需微丸.何兰茜等采用传统包衣锅制丸法制备元胡止痛微丸

[25]. 此法设备简单、价廉, 易于推广, 但存在干燥效率低、能源浪

费大、操作周期长、有机溶剂污染及产品质量可控性差等缺点。 3.6 离心造粒法 是利用改进的包衣设备进行微丸生产的一种方法, 具有干燥速度快, 操作时间短,密闭操作、无粉尘飞扬、交叉污染小, 连续喷雾、可采用程控操作, 所制微丸真球度高等优点[26]。采用离心造粒法制得的微丸崩解, 圆整度和流动性好, 粒度分布更集中, 且微丸硬度大、脆碎度小、密度大, 活性成分的量均匀。宋洪涛[27] 、戚秋鹏等[28] 分别对离心造粒法制备麝香保心微丸和万氏牛黄清心

微丸的工艺进行了研究, 研究表明影响离心造粒法制备微丸的工艺因素主要有: 主机转盘转速、喷浆泵转速、喷气流量和供粉机转速。 3.7 流化床法 此法是集制粒、干燥、包衣一步完成的制备方法。宋磊等[29] 采用市售空白丸芯为载体, 将苦参碱以溶液形式, 采用流化床底喷装置包裹在空白丸芯表面制备苦参碱微丸。此法优点在于:在一个密闭系统内完成混合、制粒、干燥、包衣等工序, 可变因素少, 产品质量易控制; 制得的微丸大小均匀粒度分布窄, 外形圆整, 无粘连; 流化床设有粉末回收装置, 原辅料不受损失, 包衣液有机溶剂也可回收, 有利于操作环境的改善和生产成本的降低。 4 辅料

辅料是药物制剂的重要组成部分, 在制剂成型的发展和生产中起着重要的作用。

由于制备中药微丸的原料常为不良性质的中药提取物，因此，通常需加入适当的赋形剂改变之，如降低中药浸膏的黏度而帮助成型。 目前，国内制备中药微丸最常用和最主要的赋形剂是微晶纤维素（MCC），国内无论用挤出滚圆制丸、离心造粒制丸还是流化床喷雾制丸，多将MCC作为中药微丸制备的主要辅料。MCC是一种成球促进剂，它能控制水在湿料中的分布和运动，能将水保留在球粒内部空隙处，使物料较易变形。MCC对不同性质和用量的药物均有良好的促进成球作用，所制微丸均有较好的圆整度，并具有较高的强度和硬度，不会出现塌崩现象[30]，故是中药微丸中较理想的辅料，也有少数研究者选用糊精或淀粉为主要赋形剂。中药微丸除以MCC为主要赋形剂外，

还常加入乳糖、壳聚糖或微粉硅胶等辅助MCC调节中药浸膏的黏性和吸湿性。若制备缓释骨架微丸，则常加入乙基纤维素（EC）、硬论文联盟WWW.LWLM.COM整理脂酸（SA）等疏水性物质为骨架材料。 中药微丸由于其大部分原料是黏性较大的中药浸膏，故制备时常用的润湿剂为水或一定浓度的乙醇溶液，即能使之黏结成颗粒，且乙醇溶液的使用可降低中药浸膏的黏性；一些黏性小或成球性差的中药浸膏原料，则常用羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水或乙醇溶液为黏合剂，常用浓度为3%。

衣膜材料中药微丸丸心制备好以后，为提高制剂的稳定性或按规定要求释放药物，常在其外包裹特定的衣膜。 所包衣膜主要有：胃溶性薄膜衣、肠溶性薄膜衣和缓释薄膜衣。胃溶性薄膜衣材料常用HPMC；肠溶性薄膜衣材料常用丙烯酸树脂类，如Eudragit L30D-55，Eudragit L100，Eudragit S100等；缓释薄膜衣材料常用乙基纤维素。衣膜处方中的增塑剂常用PEG类、柠檬酸三乙酯、精馏椰子油、油酸等，有的还在包衣处方中加入滑石粉或微粉硅胶作抗黏剂。 5 小结

微丸作为一种多单元型给药系统, 粒径小, 在促进药物的吸收、减少药物对胃肠道的刺激、提高药物的生物利用度、提高产品批间释药重现性、获得理想的释药速率及制备复方制剂等方面具有独特优势,且适用范围广泛, 改良性能灵活, 是研究开发中药新药的良好剂型, 对提高中药疗效, 促进新药开发和推动中药的现代化具有不可低估的作用,但是绝大多数中药制剂的有效成分还不清楚, 无法确定药物

在胃肠道或其他部位的吸收特点, 这给缓控释微丸辅料的选择、处方设计及成型工艺增加了难度。随着各种优质辅料及微丸制备产业化设备的研究与应用, 近年来对于中药浸膏黏稠度大、不易制丸等问题也从改进制备工艺上得以解决, 说明中药微丸制剂有很大的发展前景。

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