中药水提液醇沉工艺一

中药水提液醇沉工艺一

中药水提液醇沉工艺

醇沉工艺最初始于上世纪50年代中药流浸膏剂型改革[1][2]可能借鉴草药浸膏流浸膏的低浓度乙醇浸出药材的制备工艺有研究者将中药单味药水提液浓缩后加入等量的95%乙醇达到与流浸膏类似的乙醇浓度静置后取上清液继续浓缩成浸膏。该工艺除去部分大分子沉淀物有利于减小服用量同时也较流浸膏工艺节约乙醇。

这种工艺在50年代用于多种中药单味药浸膏处理最初在中医药界还是有些争议在接下来的六十年代除了大青叶颗粒剂中采用醇沉工艺[2]未见更多工艺中采用。70年代大搞中草药制剂醇沉工艺得到了迅速发展在各种中药制剂特别是中药注射剂的前处理工艺中到了广泛的应用。目前醇沉工艺成为中药生产中的“通法”。然而醇沉工艺存在很多问题在应用多年后也日益暴露出来。 一．醇沉过程的问题 1.1 醇沉计算公式的错误

早期的醇沉工艺多是浸膏浓缩至1gml加入等量的乙醇。后期因工艺中药液浓缩程度加入的乙醇量各有不同则多规定加乙醇至特定的乙醇含量（体积分数）。一般都是基于下面的公式进行计算加入的乙醇

量：

C1V=C2(X+V) （1） V= C2X (C2-C1) （2）

C1浓乙醇浓度（体积分数）V需要加入的浓乙醇体积； C2混合液乙醇浓度（体积分数）X中药提取液的体积

包括现行的教科书[3]中都采用上面乙醇量计算方法但一个明显但却被多数人忽视的错误：上述公式是计算纯水和酒精混合液中的乙醇浓度。公式中的X应该是中药提取液中溶剂水的体积而不能为浸膏溶液的体积。以往将浓缩溶液视为水这显然忽略了药液中提取物（溶质）的存在。在溶液较稀的情况下含固量很低时水所占的比例（体积分数）很大计算结果误差不大但实际生产中通常采用浓缩的药液浸膏溶液中溶质含量很大这时水的体积与整个溶液的体积相差很大再采用上面的公式计算加醇量将带来极大的误差。

正确所需加乙醇量应该以药液中的实际水的体积来计算在上世纪90年代已有人指出这点[4]陆续有人推导了合理加醇量的计算公式并进行了实验验证[5] [6]。但这些努力未得到业界的注意目前研究和实际生产中仍大量地沿用错误的计算方法。

这里我们在以往研究基础上再给出一个简明的正确的加醇量公式： 令a= W水V药液=（W药液-W干固物） V药液（3）

取一定体积浓缩液（v）蒸干后测定干燥失重求得水的质量即可求得a

浸膏中所含水的体积：V水= W水D水= a V药液D水

由于D水=1所以V水= a V药液（4） 实际加醇量Vt = C2 V水 (C2- C1) = a C2 V药液 (C2- C1) = a V （5 ）

即实际上需加入乙醇为原计算值与a的乘积由于随着浸膏浓缩程度增大a逐渐减小导致真正加醇量逐渐减小。对于含水量为0.5gml的水提浓缩液实际只需原加入量一半的乙醇即可。 大生产中量取提取液体积不方便可用计算转化为重量 将V药液=W药液 D药液带入（5）得 Vt =a C2 W药液[(C2- C1) D药液]

另一方面按照加入错误的计算量的乙醇实际上溶液的含醇量 Ct ==C1V (V+ V水) = C1V (V+ aV药液) （6）

0a1, 使得Ct增加即按先前计算加入乙醇引起最终溶液含醇量的偏高。[5]中水分含量为31%的浸膏（比重为1.32）拟加入调整醇含量至70%实际上含醇量已达到85%。

可见由于以往计算加醇量公式的错误导致目前的生产中加入乙醇量过量加醇后溶液中的含醇量偏高由于药液中各种成分在不同的乙醇

溶液中溶解度不同因而以上错误对对产品质量造成很大的影响。 1.2．醇沉工艺的其他影响因素

目前很多工艺规定了加醇至某一特定含醇量看似统一标准实际上仍有很多因素会影响沉淀过程。如果药液浓缩程度不同虽然溶质（提取物）的量相等但含溶剂（水）量差别很大即使按正确的加醇量达到含醇浓度相同但不同药液中乙醇水混合溶剂的体积不同提取物溶解的情况不同导致醇沉工艺无法一致。

另一方面如果加入的高浓度乙醇的浓度不同如95%乙醇或回收的80%乙醇对同样的浓缩液达到体系中相同的醇含量最终的溶液中乙醇水混合溶剂体积也不同无法保持醇沉工艺的统一。

当保持药液浓缩程度加入醇浓度一致按照正确的计算方法加入醇才可以保证达到准确的乙醇含量。

二．醇沉提取物的弊端 2.1 化学成分的影响

目前乙醇沉淀法通常在对浓缩药液中加入乙醇至醇含量50-60%除去淀粉粘液质果胶等多糖类成分。对于一些多糖类成分为有效成分的物质损失很大。即使小分子有效成分由于药液浓缩较高有效成分有时被沉淀包裹或吸附损失较大。

2.2 物理性质的改变

经过乙醇处理的提取物通常很容易发粘难以干燥。对于进一步加工储

存带来很多麻烦。实际上由于淀粉等的其玻璃化温度较高的大分子物质在醇沉时除去导致提取物的降低了玻璃化温度降低导致醇沉后提取物粘性增大变软不易干燥的原因[7]。 3.3 生产上的影响

由于需要静置沉淀以及乙醇回收导致生产周期很长工序复杂；其次最后工艺中使用大量的乙醇回收损失较大生产成本较高。 四. 新工艺的挑战

其实“醇沉”主要还是在早期生产设备落后工艺水平比较低下时的一种处

理办法尽管水提醇沉在我国中药生产中得到了广泛的应用但在台湾等地区中药生产仍沿用采用通过膜过滤高速离心等物理手段来除去水提取液的杂质[8]可以最大限度地保留原提取液的有效成分降低损失；同时简化工序缩短生产周期节省原料（尤其是乙醇）降低成本并有利于工的安全生产。同时喷雾干燥工艺一步制粒工艺等工艺可以很快将提取液干燥成粉或制粒有利于减小服用量。

近年来随着技术的发展国产的膜过滤高速离心喷雾干燥等新的设备也陆续问世在行业内业得到了应用。最早采用醇沉工艺的中药单味药浸膏剂目前演化成以水提取液直接喷雾干燥制成粉末或颗粒制成单味中药提取物或“中药饮片颗粒”。

乙醇处理并不是处理中药提取液的理想方法它通常伴随着大量有效成分的损失同时浸膏粘性增大不易干燥并且消耗大量的乙醇所需时间很长。生产成本较高。尽管众多基于膜过滤高速离心等物理手段的新工艺都更好地保持原有的成分较醇沉工艺更为合理然而在目前主要的复方中成药生产方面还应用较少。

造成这种现象主要原因是来自于注册法规方面障碍。目前的法规下新技术工艺代替目前生产中现有的醇沉工艺需要进行变更申请新工艺由于处理过程度药液的有效成分损失小产品的含量要高于现有的产品这样就与原产品有了较大差异需要进行临床试验进行对比。这种做法是基于现有醇沉工艺为合理工艺的假定前提下而实际上如果考虑乙醇沉淀只是一种处理手段真正的源头应为原有的水提液那么膜处理等工艺得到的产品比醇沉产品更接近于原提取液的质量。因此正本清源改变评价标准采用像“汉方”与标准汤剂对照法的做法来确定合适生产工艺的将克服以往评价标准的缺陷避免临床验证的阻碍推动新技术在中药生产中的应用。 小结

醇沉工艺在中药生产中已经有50年的历史了由于加醇量计算方法有误以及其他因素导致醇沉工艺难以准确和统一。另一方面醇沉导致中药有效成分损失较大同时增加了物料的粘性不利于生产和储存。随着新的技术的成熟和推广以及可能的法规合理修订从长远看醇沉工艺将逐渐被膜技术等新的工艺取代。

乙醇处理并不是处理中药提取液的理想方法它通常伴随着大量有效成分的损失同时浸膏粘性增大不易干燥并且消耗大量的乙醇所需时间很长。生产成本较高。尽管众多基于膜过滤高速离心等物理手段的新工艺都更好地保持原有的成分较醇沉工艺更为合理然而在目前主要的复方中成药生产方面还应用较少。

造成这种现象主要原因是来自于注册法规方面障碍。目前的法规下新技术工艺代替目前生产中现有的醇沉工艺需要进行变更申请新工艺由于处理过程度药液的有效成分损失小产品的含量要高于现有的产品这样就与原产品有了较大差异需要进行临床试验进行对比。这种做法是基于现有醇沉工艺为合理工艺的假定前提下而实际上如果考虑乙醇沉淀只是一种处理手段真正的源头应为原有的水提液那么膜处理等工艺得到的产品比醇沉产品更接近于原提取液的质量。因此正本清源改变评价标准采用像“汉方”与标准汤剂对照法的做法来确定合适生产工艺的将克服以往评价标准的缺陷避免临床验证的阻碍推动新技术在中药生产中的应用。 小结

醇沉工艺在中药生产中已经有50年的历史了由于加醇量计算方法有误以及其他因素导致醇沉工艺难以准确和统一。另一方面醇沉导致中药有效成分损失较大同时增加了物料的粘性不利于生产和储存。随着新的技术的成熟和推广以及可能的法规合理修订从长远看醇沉工艺将逐渐被膜技术等新的工艺取代。

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