第六章 逆合成分析与合成路线设计

第六章 逆合成分析法与合成路线设计Chapter 66.1逆合成分析法 6.2 合成路线设计

逆合成分析法概念

合成路线设计实例

逆合成分析法

复杂合成路线设计

合成路线的评价

前 言◆ 20世纪60年代，Corey在总结前

人和他自己成功合成多种复杂分子的基础上，提出了合成路线设 计及逻辑推理概念。 ◆ 逆合成分析法 — 由合成目标逆 推到合成用起始原料的方法。 ◆ 该方法对现代合成化学有重要 贡献，是复杂有机化合物合成的 独特有效的途径。

6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念◆传统有机合成过程：原料反应 反应

中间物

目标分子 ( 产物 )

◆逆合成分析法：目标分子逆合成转变 官能团转换 逆合成转变

另外的目标分子 前体的前体 原料

前体(合成子)

目 标 分 子 A D E F B GJ K L H M C O N

一级前体A B C 二级前体DEFGMN…

多路线逆合成分析示意图

①合成子◆ Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作

生成该分子(或用反向操作使其降解)的结构单元。

C6H5COCHCOOCH3 CH2CH2COOCH3

(a) C6H5

(b) C6H5CO

(c) COOCH3

(d) C6H5COCHCOOCH3

(e) CH2CH2COOCH3

(f) CH3OCOCH2 (g) OCH3 CH2 CHCOOCH3

在上述结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效 合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-HCOOCH3,(e)可以修 饰为CH2=CH2+COOCH3 。

◆ 有效合成子的产生必须以合成的有理结构和反应为依据。

亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳、碳-杂原子及环状结构，从而建立起分子骨架。

C M+ X C

C

C

+ MX

C MgX +

O

C

C OH

O C OEt COOEt

O COOEt

◆将上述反应的亲电体和亲核体提出来，反应简化为：C: + C C C

C: +O C

O CO

C

C O

COOEt

COOEt

反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元，也是相 应右边物质的合成子。 带负电的称为给予合成子(donor synthon ,d合成子); 带正电的称为接受合成子(acceptor synthon, a合成子)。

亲电体 目标分子 亲核体

带 负 电

给予合成子 (donor synthon) 简称为d合成子

带 正 电

接受合成子 (acceptor synthon ) a合成子

◆与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称为 等价试剂。例如：

合成子 -CN -CH2CHO +CH2COCH3

等价试剂 KCN CH3CHO BrCH2COCH3

◆依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。X C1

C

2

C

3

C

4

C

5

C

X=杂原子 FG=官能团

FG

Function Group 如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合 成子，如果 -碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成 子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子 形成共价键，这种情况称为d0合成子。 没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子;还有自由基合成 子(r合成子)、电

中性的非自由基合成子(e合成子)。

②逆合成转换(1)逆合成子(retron) ◆逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分 子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分 子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或 可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey将这 种结构称为逆合成子(retron)。H O H H OH醇醛转变 醇醛反应

O +

H H

O

逆合成子(retron)上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同.

(2)切断(dis) 常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。 它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种 合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要 根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的 可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据， 否则，这种切断就不是有效切断。 ◆逆合成常用术语及简写：连接Con (connection);切断dis (disconnection);重排rearr(rearrangement);

官能团互变FGI (function group interconversion);官能团引入FGA(function group addition); 官能团除去FGR (function group removal)

逆 合 成 切 断

逆合成连接与重排

逆 合 成 转 换

例1:2-丁醇的两种切断OH (a) H + C2H5 (d) C2H5MgBr

CH3CHO

OH a

disa

b

OH (a) OHdisb

CH3CH2CHO

+ CH3 (d) CH3MgBr

第一种切断得到的原料来源方便，为较优路线。

例2:叔醇的切断Me Me Me MeMgI Me OH

a disMe

+

Me OFGI

Me

+a' b'

MeMgI OH

a' b'

CHO

OH CH3COH CH3CHO MgBr

a

b OH

+

dis bMe

OH

O Me Me MgBrFGI

+

Me

Br FGI

OH

disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：OHNaBr H2SO4

BrMg, Et2O

MgBr① Me2CO ② H3O

Me Me OH

6.1.2

逆合成分析法

①逆合成分析法的一般策略--在不同部位将分子切断 分子切断部位的选择合适与否，决定合成的成败。通过 不同切断部位的分析比较，决定优越切断部位，选择最合理 的合成路线。

O O O O disb O O b disa a O O CH2 O O

O Br

+

+

烷基溴

路线(a)

+O O O Cl

dis b中的合成等价试剂：

苯环被活化；酰氯比烷基卤活泼。因而是优先选择的路线，路线(b)

+O 苯环被活化

酰氯比烷基卤活泼

dis a中的合成等价试剂硝基苯 钝化苯环，不反应；dis b中的合 成等价试剂苯环被活化。 因而dis b是优先切断选择。

例 3】 对 【

O

分析

O disa + + X b O a disb O +

ONa

ONa + X

◆在醇钠存在下，烷基卤会发生消除反应，消除倾向 是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择dis b.

②逆合成分析法的一般策略--在逆合成转变中将分子切断 有些目标分子往往不是由合成子构成，合成子构成只是 其前体，此时需要将目标分子转

变到前体，对前体进行切 断，再选择合成路线。【例 4】 对 CH3CHCH2CH2OHOHCH3CHCH2CH2OH OH CH3CH OH CH2CHO

分析OH CH3CH + CH2CHO CH3CHO + CH3CHO

CH3 CH3

【例 5】对 H3C C CCH3 O

分析

例如：

O

OH OH

2

O

③逆合成分析法的一般策略--加入基团帮助切断【例 6】 对FGA

分析HO + OH + MgX O

Br

① Mg, Et2O ② O

① H3PO4

O

② H2, Pd/C

惰性目标分子中引入羟基。

CH3 CH3

【例 7】 对CH3

分析

目标分子中引入羰基活化CH3 O CH3FGA

CH3 CH3FGI

CH3

CH3 O CH3dis

+ CH3I CH3

CH3

CH3

CH3

CH3 + CH3

O O Odis

CH3

COOHFGA

CH3 H COOH

CH3 O

CH3

CH3 + CH3 CH3 O

O O O无水AlCl3

CH3 OW-K还原

CH3H3PO4

CH3CH3I Me3CO

CH3

CO2H

CH3 CH3

CO2H

CH3 O CH3Pd/C 110 o C 2h

CH3 OH CH3还原

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

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