奥美拉唑-微丸投产工艺规程

生 产 工 艺 规 程

品 名：奥美拉唑肠溶胶囊-微丸 规 格： / 制 定 人： 审 核 人： 审 核 人： 批 准 人： 文件编号：

剂 型： / 制定日期： 年 月 日 审核日期： 年 月 日 审核日期： 年 月 日 批准日期： 年 月 日 生效日期： 年 月 日 扬 子 江 药 业 集 团 有 限 公 司

一、产品概述

消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。

奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。

奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。

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二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图

药用微丸丸芯

包主药 奥美拉唑

包隔离衣 包肠溶衣

干燥35～40℃ 干 燥

过14目和22目 过 筛 筛

中间产品

一般区 三十万级

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2、岗位质量监控要点

工序 配料 监控点 称 量 监控项目 数 量 性 状 包 含药 药液 进风温度 上药过程 进风湿度 物料温度 水 分 性 状 包隔 离衣 药液 进风温度 包衣 过程 进风湿度 物料温度 水 分 性 状 包肠 溶衣 药液 包衣 过程 进风温度 进风湿度 物料温度 干燥 过筛 中间体颗粒 干燥 过筛 检测 水 分 温 度 目 数 性状 含量 监控方法 电子台秤 目 测 温度计 湿度仪 温度计 快速水分测定仪 目 测 温度计 湿度仪 温度计 快速水分测定仪 目 测 温度计 湿度仪 温度计 快速水分测定仪 温度计 目 测 目 测 高效液相 监控标准 准 确 应无黏连、成团 25℃－40℃ 40%以下 25℃-38℃（不超过38℃） 不得过3.0% 应无黏连、成团 25℃－40℃ 40%以下 25℃-38℃（不超过38℃） 不得过3.0% 应无黏连、成团 25℃－40℃ 40%以下 25℃-38℃（不超过38℃） 不得过3.0% 35℃－40℃ 过14目不能过22目 白色或类白色小丸或颗粒 0.078～0.108mg/mg 监控频次 1次/批 1次/15分钟 1次/15分钟 1次/15分钟 1次/15分钟 1次/批 1次/15分钟 1次/15分钟 1次/15分钟 1次/15分钟 1次/批 1次/15分钟 1次/15分钟 1次/15分钟 1次/15分钟 1次/30分钟 1次/30分钟 1次/批 1次/批

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3、工艺过程和工艺参数

3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。

3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。

3.3 称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为25℃～38℃，上主药药液。

3.4 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、丙二醇、磷酸氢二钠、磷酸三钠，加水，搅拌使完全溶解，得隔离衣液。

3.5 取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为25℃～38℃，包隔离衣。

3.6 按批生产指令单称取Eudragit（L30D-55）加水搅拌均匀，使其浓度稀释至20%以下（注：原液浓度为30%）；称取聚乙二醇6000、滑石粉，加水，搅拌均匀；将两种溶液混合，搅拌30分钟，得肠溶包衣液。

3.7 将包好隔离衣的含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为25℃～38℃，包肠溶衣。

3.8 包衣后微丸于35℃~40℃干燥至水分小于3.0%。 3.9 过筛，取能过14目但不能过22目筛的颗粒。

3.10 测定中间体含量，含奥美拉唑（C17H19N3O3S）应为：0.078～0.108mg/mg，确定装量（mg）＝20/含量。

注：1、为保证包衣质量，每一层包衣液包衣之前都要进行过100目筛处理。

2、为避免影响包衣效果，包完每一层包衣液的微丸都要进行过筛（14目和22

目）处理。

3、上药液时要随时观察流化床中微丸的流化状况，控制喷液量，不能粘连。 4、包肠溶衣时，要注意观察蠕动泵运转情况，同时要经常振摇进料管，以防滑石粉沉淀堵塞管道。

5、为保证包完肠溶衣的微丸能够干燥至水分小于3.0%，上完主药层和隔离衣的

微丸要继续流化至水分小于3.0%后，方可出料。

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4、储存注意事项 4.1 原辅料存储注意事项

奥美拉唑原料应遮光，密封，在干燥、冷处保存。 4.2 包衣液存储注意事项

肠溶包衣液应现配现用，配好的包衣液存放时间不得过12小时。如一次包衣时间过长，可分次配制。

4.3 中间产品储存注意事项

中间体（颗粒、半成品）储存时应遮光、密封、在干燥处保存。储存温度应在18-26℃之间，湿度应控制在45%-65%之间，储存有效期为30天。

4.4 成品储存注意事项

应遮光，密封保存，存放时间不能超过本品所规定的有效期（24个月）。

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三、处方和处方依据

1、处方

1.1、含药丸芯处方

奥美拉唑 20g 药用微丸丸芯 120g 羟丙甲纤维素（E3） 4g 吐温-80 1g 磷酸氢二钠 1g 磷酸三钠 1g

水 适量（约80g） 制 成 1000粒

1.2、隔离衣液处方

羟丙甲纤维素（E3） 9.6g 丙二醇 0.96g 磷酸氢二钠 1.2g 磷酸三钠 1.2g 水 加至96g

1.3、肠溶衣液处方

Eudragit（L30D-55） 106.7g 聚乙二醇6000 3.2g 滑石粉 8g

水 加至213.3g

批量：（按40kg空白丸芯投料）

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2、处方解析

奥美拉唑 主药 羟丙甲纤维素（E3） 粘合剂 聚山梨酯80 表面活性剂 磷酸氢二钠、磷酸三钠 pH调节剂 丙二醇、聚乙二醇6000 增塑剂 Eudragit(L30D-55) 滑石粉 水 肠溶材料 润滑剂 溶剂 7

四、质量标准

1、原辅料质量标准 1.1.奥美拉唑

本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。 1.2药用微丸丸芯

本品应符合企业标准规定。 1.3.羟丙甲纤维素(E3)

本品应符合企业标准规定。 1.4.聚山梨酯80

本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。 1.5.丙二醇

本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。 1.6.聚乙二醇6000

本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。 1.7.磷酸氢二钠

本品应符合企业标准规定。 1.8.磷酸三钠

本品应符合企业标准规定。 1.9.Eudragit(L30D-55)

本品应符合企业标准规定。 1.10.滑石粉

本品应符合企业标准规定。

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1.1 奥美拉唑（中国药典2005年版二部）

奥美拉唑 Aomeilazuo Omeprazole

H3CONNHSONCH3OCH3CH3

本品为5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。

按干燥品计算，含C17H19N3O3S不得少于98.5%。

[性状] 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。

本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。

[鉴别] （1）取本品约3mg，加0.1mol/L氢氧化钠溶液3ml溶解后，加硅钨酸试液1ml，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。

（2）取本品，加0.1mol/L 氢氧化钠溶液制成每1ml中约含15μg的溶液，照紫外-可见光分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A）测定，在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1050图）一致。

【检查】 二氯甲烷溶液的澄清度与颜色 取本品0.5g，加二氯甲烷25ml溶解，溶液应澄清无色；如显色，立即照紫外-可见光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在440nm的波长处测定吸光度，不得过0.10。

有关物质 避光操作。取本品适量，加流动相制成每1ml中约含0.2mg的供试品溶液与每1ml中约含2μg的对照溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物（5-甲氧基-2-［［（4甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基］-磺酰基］-1H苯并咪唑）对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录Ⅴ D）测定，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH至7.6）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长为280nm，理论塔板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应

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水分 取本品，照水分测定法（附录Ⅷ M第一法）测定，含水分不得过3.0％。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.2％。

重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十。

微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录Ⅺ J）检查，细菌数应不得过1000个/毫升〖不得过500个/毫升〗；霉菌和酵母菌数应不得过100个/毫升〖不得过50个/毫升〗；每1毫升应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。

【类别】 药用辅料。 【贮藏】 遮光，密封保存。

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1.5 丙二醇

丙二醇

Bing’erchun Propylene Glycol

本品为1,2-丙二醇。

【性状】 本品为无色澄明的黏稠液体;无臭，味稍甜；有引湿性。 本品与水、乙醇和三氯甲烷能任意混溶。

相对密度 本品的相对密度(附录Ⅵ Ａ)在25℃时应为1.035～1.037。 【鉴别】 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图706图）一致。 【检查】 酸度 取本品10.0ml，加新沸过的冷水50ml溶解后，加溴麝香草酚蓝指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液显蓝色,所耗体积不得大于0.50ml。 氯化物 取本品1.0ml，依法检查(附录Ⅷ Ａ),与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.007％)。

硫酸盐 取本品5.0ml，依法检查(附录Ⅷ Ｂ),与标准硫酸钾溶液3.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.006％)。

氧化性物质 取本品5.0ml，置碘量瓶中，加碘化钾试液1.5ml与稀硫酸2ml，密塞, 在暗处放置15分钟,加淀粉指示液2ml，如显蓝色，用硫代硫酸钠滴定液(0.005mol/L)滴定至蓝色消失，所耗体积不得过0.2ml。

水分 取本品适量，照水分测定法(附录Ⅷ Ｍ第一法A)测定,含水分不得过0.2％。 炽灼残渣 取本品50g，加热至燃烧，即停止加热，使自然燃烧至干,于700～800℃炽灼至恒重，遗留残渣不得过3.5mg。

重金属 取本品4.0ml，加水19ml与醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，混匀，依法检查(附录Ⅷ Ｈ第一法)，含重金属不得过百万分之五。

微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录Ⅺ J）检查，细菌数应不得过100个/ml〖40个/ml〗；霉菌和酵母菌数应不得过100个/ml〖不得过40个/ml〗；每1ml应不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌；活螨应不得检出。 【类别】 药用辅料，溶剂。 【贮藏】 密封，在干燥处保存。

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6 聚乙二醇6000

聚乙二醇6000

Juyi’erchun 6000 Macrogol 6000

本品为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，分子式以HO(CH2CH2O)nH表示，其中n代表氧乙烯基的平均数。

【性状】 本品为白色蜡状固体薄片或颗粒状粉末；略有特臭。

本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。 凝点 本品的凝点（附录Ⅵ D）为53～58℃。 黏度 取本品25.0g ，置100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，用毛细管内径为1.0mm 的平氏黏度计，依法测定（附录Ⅵ G 第一法），在40℃时的运动黏度为10.5～16.5mm2/S。

【检查】 平均分子量 取本品约12.5g ，精密称定，置干燥的250ml 具塞锥形 瓶中，加入吡啶25ml，加温使溶解，放冷，精密加邻苯二甲酸酐的吡啶溶液（取邻苯二甲酸酐14g ，溶于无水吡啶100ml 中，放置过夜，备用）25ml，摇匀，置沸水浴中，加热30～60分钟，取出，冷却，精密加入氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)50ml，以酚酞的吡啶溶液(1→100)为指示剂，用氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）滴定至显红色，并将滴定的结果用空白试验校正。供试量(g) 与4000的乘积，除以消耗氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)的容积(ml)，即得供试品的平均分子量，应为5400～7800。

酸度 取本品1.0g,加水20ml溶解后,依法测定(附录Ⅵ H),pH值应为4.0～7.0 。 溶液的澄清度与颜色 取本品5.0g，加水50ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与2号浊度标准液（附录Ⅸ B）比较，不得更浓；如显色，与黄色2号标准比色液（附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。

炽灼残渣 不得过 0.2％（附录Ⅷ N）。

微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录Ⅺ J）检查，细菌数应不得过1000个/克〖不得过500个/克〗；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克〖不得过50个/克〗；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。

【类别】 药用辅料。 【贮藏】 密封，在干燥处保存。

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1.7 磷酸氢二钠

磷酸氢二钠

Linsuanqingerna

Disodium hydrogen phosphate

Na2HPO4·12H2O 358.14

【性状】本品为无色或白色结晶物，在干燥空气中易风化。易溶于水，不溶于乙醇。 【鉴别】取本品1g，用水稀释至20ml，溶液显磷酸盐和钠盐的鉴别反应（附录Ⅲ）。 【检查】pH值 取本品1g，加水20ml使溶解，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为9.1～9.4。

溶液的澄清度与颜色 取本品2g，加水20ml使溶解,溶液应澄清无色。

水分 取本品10g，先在40℃干燥3h，再在120℃干燥4h，减失重量应为57.0～61.0%。 微生物限度 取本品，依法（5-02048）检查，细菌数应不得过1000个/g〖不得过500个/g〗；霉菌和酵母菌数应不得过100个/g〖不得过50个/g〗；每1g应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。

【含量测定】 称取样品5g，准确至0.0002g，溶于100ml新煮沸过的冷水中，用硫酸滴定液（0.5mol/l）滴定至pH4.4为终点。

样品的含量X1(Na2HPO4的质量百分数表示)按下式计算： X1=［2V·C×0.1420］/［m·（1－X2）］×100 式中: V-样品消耗硫酸滴定液的体积,ml； C-硫酸滴定液的浓度,mol/l； m-样品的质量,g； X2-样品含水的百分含量；

0.1420-与1.00ml硫酸滴定液（0.5mol/l）相当的以克表示的磷酸氢二钠的质量。 本品以Na2HPO4 计，含量应不低于98.0％。

本标准参照中华人民共和国医药行业标准YY0237-1996制定。

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1.8 磷酸三钠

磷 酸 三 钠 Linsuansanna

tri-Sodium phosphate dodecahydrate

本品含磷酸三钠（Na3PO4·12H20）应不得低于98.0%。 【性状】 本品为无色或白色结晶，溶于水，不溶于乙醇。

【检查】 微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录Ⅺ J）检查，细菌数应不得过1000个/克〖不得过500个/克〗；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克〖不得过50个/克〗；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。

【含量测定】称取7g样品（精确至0.0001g），溶于40ml水中，加入100.00mL盐酸滴定液〔0.5mol/L〕,缓缓煮沸除去二氧化碳，冷却，用校正过的酸度计（精度为0.02pH单位），以玻璃电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极，用氢氧化钠滴定液〔0.5mol/L〕滴定至pH值为4.1，记下用量，继续用氢氧化钠滴定液〔0.5mol/L〕滴定至pH值为8.8，再记下用量。

以质量百分数表示的磷酸三钠的含量（X）按式（1）或（2）计算： 当A>2B时， B×380.1

X= ×100%

m

当A<2B时 （A-B）×380.1

X= ×100%

m

100.00c-V1c1

A= ×100%

1000 V2c1

B= ×100%

1000

式中： A---滴定到pH＝4.1时相当于盐酸的用量，mol;

B---从pH值4.1滴定到pH值8.8时氢氧化钠的用量，mol; c---盐酸滴定液的浓度，mol/L; c1---氢氧化钠滴定液的浓度，mol/L;

V1---氢氧化钠滴定液的体积（滴定至pH值4.1时），mL;

V2---氢氧化钠滴定液的体积(从pH值4.1滴定到pH值8.8时),mL

380.1---磷酸三钠的摩尔质量〔M(Na3PO4·12H20)〕,g/mol; m---样品的质量,g。

本标准参照HG/T3493-2000制订

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1.9 Eudragit(L30D-55)

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体

Jiajibingxisuan-Bingxisuanyizhi Gongjuwu shuifensanti Methacrylic Acid-Ethyl Acrylate

Copolymer(1:1)Dispersion 30 percent

平均分子量约为250，000的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯（1：1）共聚物的30%水分散体。固体物中含0.7%的十二烷基硫酸钠和2.3%吐温－80为乳化剂。按干燥品计算，含甲基丙烯酸（C4H6O2）单元应为46.0%—50.6%。

【性状】 本品为乳白色低黏度的液体，具有微弱的特殊气味。

本品能与任何比例的水混溶，呈乳白色。与丙酮、乙醇和异丙醇（1：5）混合，开始会有沉淀析出，加过量溶剂后溶解成透明或略微浑浊的黏性溶液。本品能与1mol/L氢氧化钠（1：2）混合成透明或略微浑浊的黏性溶液。

相对密度 取本品，依法测定相对密度（中国药典2005年版二部附录Ⅵ A），应为1.062～1.072。

黏度 取本品，用旋转式黏度计Brookfield DV-I型转子S41,转速每分钟30转，依法测定（中国药典2005年版二部附录Ⅵ G 第二法）。在20℃时的动力黏度应为3－10mPa.s。

酸度 照含量测定项下方法测定，以测得的甲基丙烯酸单元（百分含量值）乘以6.517，应为300－330。

【鉴别】 (1)取本品约0.1ml，置蒸发皿中，在水浴上蒸干，残渣加甲醇数滴使溶解，滴于溴化钾片上，置红外灯下干燥，依法测定（中国药典2005年版二部附录Ⅳ C），本品的红外光吸收图谱应与所附的对照图谱一致。

(2)取本品，倒在玻璃板上，待挥发至干后，应形成一透明的膜。

【检查】 酸度 取本品，依法测定（中国药典2005年版二部附录Ⅵ H），pH值应为2.0－3.0。

蒸发后残留物量 取本品约1g，精密称定，置水浴蒸发至干，再在110℃干燥3小时，遗留残物量应为本品的28.5%～31.5%。

凝固物 取本品100.0g，用预先精密称重的8号筛滤过，残渣用水洗涤至洗出液澄清，残留物于105℃干燥后称重，其重量不得超过1.0g（1%）。

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炽灼残渣 取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属 取炽灼残渣检查项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ H 第二法），含量金属不得过百万分之二十。

砷盐 取本品1.0g，置凯氏烧瓶中，加硫酸8ml于电炉上灼烧至碳化，放冷，小心滴加过氧化氢溶液至溶液无色，于电炉上再加热至有白烟出现，放冷，用水30ml移至测砷瓶中，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ J 第一法），含砷盐不得过0.0002%。

单体 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录Ⅴ D）测定。

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；取磷酸盐缓冲液（取含十二个结晶水的磷酸氢二钠8.953g，磷酸二氢钾3.400g，加水溶解并稀释至1000ml，用稀磷酸调pH至2.0）700ml加甲醇至1000ml为流动相；检测波长为202nm。甲基丙烯酸峰与丙烯酸乙酯峰的分离度应不低于2.0.

对照品溶液的制备 取甲基丙烯酸对照品和丙烯酸乙酯对照品各约10mg，分别精密称定，置同一100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取50ml，精密加水25ml，摇匀，即得。

供试品溶液的制备 精密称取本品约2g，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取50ml，精密加水25ml，摇匀，即得。

测定法 精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算即得。

本品中含甲基丙烯酸单体和丙烯酸乙酯单体的总量不得过0.01%。

微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录Ⅺ J）检查，细菌数应不得过1000个/克〖不得过500个/克〗；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克〖不得过50个/克〗；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。

【含量测定】 取本品约0.8g精密称定，置烧杯中，加水100ml，混匀，照电位滴定法（中国药典2005版二部附录Ⅶ A），用氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）相当于43.045mg的甲基丙烯酸（C4H6O2）单元。

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【类别】 药用辅料。

【贮藏】 密闭，在30℃下保存。防止冰冻。 【生产国别及生产厂】 德国 Rohm GmbH 【复核单位】 广州市药品检验所 附：对照红外光谱图

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1.10 滑石粉

滑石粉

Huashifen PULVIS TALCI

本品系滑石经精选净化、粉碎、干燥制成。 【性状】 本品为白色或类白色、微细、无砂性的粉末，手摸有滑腻感。气微，无味。 本品在水、稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中均不溶解。 【鉴别】 (1) 取本品粉末0.2g，置铂坩埚中，加等量氟化钙或氟化钠粉末，搅拌，加硫酸5ml,微热，立即将悬有 1滴水的铂坩埚盖盖上，稍等片刻，取下坩埚盖，水滴出现白色浑浊。

(2) 取本品粉末0.5g，置烧杯中，加入盐酸溶液(4→10)10ml ，盖上表面皿，加热至微沸，不时摇动烧杯，并保持微沸40分钟，取下，用快速滤纸滤过，用水洗涤残渣4～5次。取残渣约0.1g，置铂坩埚中，加入硫酸(1→2)10滴和氢氟酸5ml,加热至冒三氧化硫白烟时，取下冷却后，加水10ml使溶解,取溶液2滴。加镁试剂(取对硝基偶氮间苯二酚0.01g溶于 4％氢氧化钠溶液1000ml中）1 滴，滴加氢氧化钠溶液(4→10) 使成碱性，生成天蓝色沉淀。

【检查】 酸碱度 取本品10g ，加水50ml，煮沸30分钟，时时补充蒸失的水分，滤过。滤液遇石蕊试纸应显中性反应。

水中可溶物 取本品5g，加水30ml，煮沸30分钟，时时补充蒸失的水分，放冷，滤过，滤渣加水5ml 洗涤，洗液与滤液合并，蒸干，在 105℃干燥 1小时，遗留残渣不得过 5mg(0.1％) 。

酸中可溶物 取本品1g，加稀盐酸20ml，在50℃浸渍15分钟，滤过。取滤液10ml，加稀硫酸1ml ，蒸干，炽灼至恒重，遗留残渣不得过7.5mg(1.5％)。 铁盐 取本品10g ，加水30ml，加热煮沸30分钟，随时补充蒸失的水分，放冷，滤过，滤液加稀盐酸与亚铁氰化钾试液各1ml,不得即时显蓝色。

炽灼失重 取本品，在600～700℃炽灼至恒重，减失重量不得过5.0％。 微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录Ⅺ J）检查，细菌数应不得过1000个/克〖不得过500个/克〗；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克〖不得过50个/克〗；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。 【性味与归经】 【功能与主治】 同滑石。

【用法与用量】 10～20g，包煎。外用适量。 【贮藏】 密闭。

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2. 包装材料质量标准

（一）空心明胶硬胶囊 1.规格：2#

2.色泽：浅蓝色（上）和米黄色（下）

3.其它要求：照空心明胶硬胶囊质量标准及检验操作规程(SM-70001)执行。 （二）口服固体药用高密度聚乙烯瓶 1.料性：高密度聚乙烯。 2.规格：30ml（B型）。 瓶子全高(mm) 瓶身外径(mm) 瓶口内径(mm) 瓶口外径(mm) 55.90±0.50 34.10±0.50 21.40±0.50 24.20±0.50 重量(g) 6.70±0.50 满口容量(ml) 36.00±1.00 3.瓶盖：与上配套的乳白色高密度聚乙烯盖，内衬底塑垫及封口铝箔。

4.其它要求：照口服固体药用高密度聚乙烯瓶质量标准及检验操作规程(SM-70005)执行。 （三）药用硅胶 1.重量：1.0g。

2.其它要求：照药用硅胶质量标准及检验操作规程（SM-70007）执行。 （四）瓶签

1.料性：铜版纸不干胶。 2.尺寸：8.8×2.8cm

3.印刷：详见包装材料设计签字稿或首件。 （五）白板纸小盒 1.纸质：白板纸。 2.尺寸：4.0×4.0×6.5cm。

3.印刷：详见包装材料设计签字稿或首件。

4.其它要求：照白板纸纸盒质量标准及检验操作规程(SM-70008)执行。 （六）收缩膜

尺寸： 宽度：300±1mm 厚度：0.03±0.001mm （七）瓦楞纸箱 1.尺寸：34×25.5×21.5cm (14粒/瓶，配套垫板2块)

34×21.5×17.5cm (21粒/瓶，配套垫板3块)

2.印刷文字：详见包装材料设计签字稿或首件。

3.其它要求：照瓦楞纸箱质量标准及检验操作规程（SM-70009）执行 （八）说明书

1.印刷文字：详见包装材料设计签字稿或首件。

2.其它要求：照说明书质量标准及检验操作规程（SM-70019）执行。 （九）产品合格证

1.印刷文字：详见包装材料设计签字稿或首件。

2.其他要求：照产品合格证质量标准及检验操作规程（SM-70020）执行。

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3.中间产品质量标准 名 称 检验项目 标 准 规 定 检验方法 性状 应为白色或类白色小丸或颗粒，均匀一致 目测 粒度 肠溶微丸 水分 能过14目但不能过22目筛 筛网 不得过3.0% 快速水分测定仪 含量测定 含奥美拉唑（C17H19N3O3S）应为 0.078～0.108mg/mg 高效液相色谱法 内容物 应为白色或类白色小丸或颗粒 目测 胶囊 装量差异 限度为±10% 天平 释放度 不低于标示量的80% 应严密，无渗漏 智能溶出仪 热合 目测 聚乙烯塑料瓶包装 批号 清晰正确，高低适中 目测 装量 准确 目测 25

4.成品质量标准

4.1.法定标准与内控标准对照表

检验项目 性状 成 品 标 准 本品内容物为白色或类白色肠溶小丸或颗粒。 （1）取本品内容物的细粉适量（约相当于奥美拉唑10mg），加0.1mol/L氢氧化钠溶液20ml，振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3ml，加硅钨酸试液1ml，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。 （2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 （3）取本品内容物的细粉适量，加0.1 mol/L氢氧化钠溶液制成每1ml中约含15μg的溶液，滤过，取滤液照紫外－可见分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。 6粒供试品经耐酸力试验后测得的每粒含量不得少于标示量的90％；如有1～2粒小于标示量的90％，平均含量不得少于标示量的90％。 应不低于标示量的80%。 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录I E） 本品含奥美拉唑（C17H19N3O3S）应为标示量的90.0～110.0%。 细菌数应不得过1000个/g 同法定标准 内控标准 同法定标准 鉴别 同法定标准 耐酸力 检查 释放度 其他 含量测定 同法定标准 不得过500个/g 微生物限度 霉菌和酵母菌数应不得过100个/g 不得过50个/g 大肠杆菌、活螨应不得检出 每1g中大肠埃希菌、活螨应不得检出；

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4.2.奥美拉唑肠溶胶囊（中国药典2005年版二部和国家药品标准修订件[XGB2007-006]）

奥美拉唑肠溶胶囊 Aomeilazuo Changrong Jiaonang Omeprazole Enteric-coated Capsules

本品含奥美拉唑（C17H19N3O3S）应为标示量的90.0%～110.0%。 【性状】 本品内容物为白色或类白色肠溶小丸或颗粒。 【鉴别】

（1）取本品内容物的细粉适量（约相当于奥美拉唑10mg），加0.1 mol/L氢氧化钠溶液20ml，振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3ml,加硅钨酸试液1ml,摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（3）取本品内容物的细粉适量，加0.1 mol/L氢氧化钠溶液制成每1ml中约含15μg的溶液，滤过，取滤液照紫外－可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA）测定，在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。

【检查】耐酸力 取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录X C第一法），以氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml）500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，取下转篮，用水洗转篮内颗粒至洗液呈中性，用少量磷酸盐缓冲液将颗粒移至100ml棕色量瓶中，照含量测定项下的方法，自“加磷酸盐缓冲液（pH11.0）”起依法测定，按外标法以峰面积计算，6粒供试品经耐酸力试验后测得的每粒含量不得少于标示量的90％；如有1～2粒小于标示量的90％，平均含量不得少于标示量的90％。

释放度 取本品，照释放度测定法（中国药典2005年版二部附录X D第二法），采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)装置，以氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml）500ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，在操作容器中加预热至37℃的0.235mol/L磷酸氢二钠溶液400ml，转速不变，继续依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，精密加0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取奥美拉唑对照品约20mg,置100ml量瓶中，加乙醇10ml溶解后，加混合释放介质[氯化钠的盐酸溶液-0.235mol/L

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磷酸氢二钠溶液（5：4）]稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加混合释放介质稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，精密加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每粒的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

其他 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录I E）。 【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）－乙腈（75：25）为流动相，检测波长为302nm。理论板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000。

测定法 取本品20粒的内容物，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于奥美拉唑20mg）置100ml量瓶中，加乙醇20ml与磷酸盐缓冲液（ pH11.0）（取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml和0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，用水稀释至1000ml，摇匀）约60ml,超声处理使奥美拉唑溶解,并加磷酸盐缓冲液（ pH11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中,加水稀释至刻度，摇匀, 精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，自“加乙醇20ml与磷酸盐缓冲液（ pH11.0）约60ml”起，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

【类别】 同奥美拉唑。 【规格】20mg

【贮藏】遮光，密封，在干燥处保存。

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五.主要生产设备一览表

设 备 名 称 多功能喷雾干燥制粒/包衣机 台车式气动搅拌机 振荡筛 胶囊充填机 规格/型号 PGL-80 MT-Tu-AuTo-Sus ZS-800 ZANASI40F CF-1220 CVC-1104 CVC-1204 CVC-302 CVC-2000 KK-C1500 SW800SWD 数 量 1 1 1 1 最大容量或生产能力 100kg/锅 50L/次 50kg/小时 5万片/小时 全自动数粒包装机 1套 50瓶/分钟

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六．安全和劳动保护

1.上岗前必须进行安全生产教育，经过三级安全教育，并经培训，取得上岗证，方可上岗操作。

2.车间职工上班前必须按卫生区域规定穿戴工作服、帽、鞋及其他与工种相应的劳保用品。

3. 机电设备必须专人操作，非本岗位人员不得开动。

4. 操作人员必须按照设备操作规程操作，设备运行时操作人员不得做其他工作或离岗。 5. 设备上必须有安全防护装置，不得任意拆除和随便移动。

6. 注意安全生产，严防工伤事故，设备传运部位切勿用手臂接触或身体靠近，遇有故障，应联系设备管理员及时排除。

7. 生产区内不准吸烟，凡需动火的地方，经申请填写动火证，经有关部门批准后方可动火。

8. 所有电器设备的金属外壳必须可靠接地。

9. 所有受压容器必须安装安全阀，并调试在安全范围内。

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七．劳动组织和生产周期

工 序 名 称 称量 配制 包衣 筛分 充填 内包装 外包装 岗位人数 3 1 3 1 3 5 6 根据奥美拉唑肠溶胶囊-微丸每批生产按40kg空白丸芯投料的批量进行安排，生产周期一般为6天。 生产周期

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八．原辅料、包装材料消耗定额

1.原辅料消耗定额(生产一批，约33.3万粒)

奥美拉唑 6.67kg 药用微丸丸芯 40kg 羟丙甲纤维素（E3） 4.53kg 吐温-80 0.33kg 磷酸氢二钠 0.73kg 磷酸三钠 0.73kg 丙二醇 0.32kg Eudragit（L30D-55） 35.56kg 聚乙二醇6000 1.07kg 滑石粉 2.67kg

2.包装材料消耗定额(生产一件)

20mg/粒*14粒/瓶*150盒/箱: 20mg/瓶子： 0.015万只 药用硅胶： 0.015万袋 瓶签： 0.015万张 说明书： 0.015万张 小盒： 0.015万只 箱子： 1只 合格证： 1张 封箱带： 0.065卷

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粒*21粒/瓶*100盒/箱: 瓶子： 0.01万只 药用硅胶： 0.01万袋 瓶签： 0.01万张 说明书： 0.01万张 小盒： 0.01万只 箱子： 1只 合格证： 1张 封箱带： 0.065卷

九．物料平衡计算

1.理论收量的计算

原料投料量(kg)×原料含量×(1-水分)

理论收量（粒）= ×100%

0.02g/1000

2.合格品得率的计算

包装数量(粒)

合格品得率（%)＝ ×100% （范围为80.0%～100.0%）

理论收量(粒)

3.物料平衡的计算

3.1.包衣工序物料平衡率计算 A：总投料量（kg） B：合格微丸量（kg） C：不合格微丸量（kg）

物料平衡率计算公式为（B+C）/A （范围为90～100%） 3.2.充填工序物料平衡率计算

A：合格肠溶衣小丸（kg） B：合格胶囊量（kg） C: 空胶囊量(kg) D：不合格胶囊量（kg）

物料平衡率计算公式为（B+C）/(A+B) （范围为80%～100%） 3.4.内外包物料平衡率计算 A：合格肠溶衣小丸（kg） B：实际包装量（盒） C：平均粒重（g/粒） D：内包装不合格品量（kg） E：外包装不合格品量（kg）

物料平衡率计算公式为（B×100×21×C/1000+D+E）/A×100%或

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（B×150×14×C/1000+D+E）/A×100% （范围为95.0%～102.0%） 3.5 .外包装材料平衡收率

A=领用量 B=实际用量 C=结余量 D=损耗量

物料平衡率计算公式为（B+C+D）/A×100%

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99.5%～100.5%） （范围为 十．变更记载

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/hpmp.html