FDA批准elbasvir grazoprevir使用说明书最新版

FDA的药品评价和研究中心中抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.说：“今天的批准对有基因型1和4 HCV感染没有需要使用干扰素[interferon]的患者提供另一种治疗选择。” 突破性治疗指定。 处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用ZEPATIER所需的资料。请参阅下文 ZEPATIER完整处方资料。 ZEPATIER?(elbasvir和grazoprevir)片，为口服使用 美国初次批准：2016 适应证和用途

ZEPATIER是一个固定剂量组合产品含elbasvir，一个丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，和grazoprevir，一个HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，和适用为有或无利巴韦林[ribavirin]在成年中 对慢性HCV基因型1或4感染治疗。(1) 剂量和给药方法 ⑴ 开始前测试:

⑵ 基因型1a：建议测试对病毒有NS5A耐药-关联多态性的存在。(2.1) ⑶ 得到肝实验室测试。(2.1)

⑷ 推荐剂量：有或无食物口服一片每天1次。(2.2)

⑸ HCV/HIV-1 共感染：遵循在上表中剂量推荐。(2.2)

⑹ 肾受损，包括血液透析：建议无ZEPATIER剂量调整。对利巴韦林给药和剂量调整参考利巴韦林处方资料。(2.3) 剂型和规格

片：50 mg elbasvir和100 mg grazoprevir(3) 禁忌证

⑴ 有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者。(4)

⑵ OATP1B1/3抑制剂，强CYP3A诱导剂，和依法韦仑。(4) ⑶ 如ZEPATIER与利巴韦林给予，也应用对利巴韦林。(4) 警告和注意事项

⑴ ALT升高：治疗前，在治疗周8，和当临床上指示时进行肝实验室测试。对接受16周治疗患者，在治疗周12时进行另外肝实验室测试。对用ZEPATIER ALT升高，遵循在完整处方资料中建议。(5.1)

⑵ 伴随利巴韦林联合治疗风险：如ZEPATIER与利巴韦林给药，也应用对利巴韦林警告和注意事项。(5.2)

不良反应

在接受ZEPATIER共12周受试者中，最常报道不良反应 of 所有强度(大于或等于安慰剂-对照试验5%)是疲乏，头痛，和恶心。在接受ZEPATIER与利巴韦林共16周受试者中，最常报道中度或严重强度(大于或等于5%)不良反应是贫血和头痛。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Merck Sharp & Dohme Corp.，一个Merck & Co.，Inc.的子公司，电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。 药物相互作用

⑴ 建议ZEPATIER不与中度CYP3A诱导剂的共同给药因为它们可能ZEPATIER减低的血浆浓度。(7)

⑵ 建议ZEPATIER不与某些强CYP3A抑制剂共同给药因为它们可能增加ZEPATIER的血浆浓度。(7)

⑶ 治疗前和期间对潜在药物相互作用咨询完整处方资料。(4，5.3，7，12.3) 完整处方资料 1 适应证和用途

ZEPATIER?是适用在成年中为有或无利巴韦林慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1或4感染的治疗。

2 剂量和给药方法 2.1 治疗开始前测试

在HCV基因型1a-感染的患者NS5A耐药性测试

建议用ZEPATIER治疗开始前测试有HCV基因型1a感染患者与NS5A耐药关联多态性病毒的存在以确定剂量方案和时间[见剂量和给药方法(2.2)]，表1。在接受ZEPATIER共12周受试者中，在氨基酸位置28，30，31，或93有1个或以上基线NS5A耐药-关联多态性的基因型1a-感染的患者中持续病毒学反应(SVR12)率是较低[见微生物学(12.4)]，表11。 肝实验室测试

用ZEPATIER治疗前和期间得到肝实验室测试[见警告和注意事项(5.1)]. 2.2 在成年中推荐剂量

ZEPATIER是一个两药，在单一片组合产品含固定剂量的50 mg的elbasvir和100 mg的grazoprevir。ZEPATIER的推荐剂量是一片口服每天1次有或无食物[见临床药理学(12.3)]。在某些患者群ZEPATIER是与利巴韦林联用(见表1)。在无肾受损患者推荐剂量利巴韦林当与ZEPATIER给药是基于体重与食物在两个分开剂量给予。对用利巴韦林给药和剂量调整进一步信息，参阅利巴韦林处方资料。 治疗方案和治疗的时间

复发率受基线宿主和病毒因素影响和对某些亚组间治疗方案和时间不同[见临床研究(14)]。 下面表1提供推荐的ZEPATIER治疗方案和时间根据患者群和基因型在HCV单独-被感染和HCV/HIV-1共感染患者有或无硬化和有或无肾受损包括接受血液透析患者。

2.3 肾受损

建议有任何程度肾受损患者包括用血液透析患者中无ZEPATIERN的剂量调整。按照表1建议给予ZEPATIER有或无利巴韦林[见在特殊人群中使用(8.8)和临床研究(14.4)]。

为正确利巴韦林剂量对有CrCl低于或等于50 mL每分钟患者参阅利巴韦林片处方资料。 2.4 肝受损

建议在有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者无ZEPATIER剂量调整。有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者禁忌ZEPATIER[见禁忌证(4)，在特殊人群中使用(8.9)，和临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格

可得到ZEPATIER为米色，椭圆形，膜包衣片一侧凹有“770”和他侧平坦。各片含50 mg elbasvir和100 mg grazoprevir。 4 禁忌证

●在有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者禁忌ZEPATIER由于预期显著地增加grazoprevir血浆浓度和谷丙转氨酶(ALT)升高风险增加[见警告和注意事项(5.1)，在特殊人群中使用(8.9),和临床药理学(12.3)]。

● ZEPATIER禁忌有机阴离子转运多肽1B1/3(OATP1B1/3)抑制剂，细胞色素P450 3A(CYP3A)的强诱导剂，和依非韦伦[efavirenz][见警告和注意事项(5.3)，药物相互作用(7),和临床药理学(12.3)]。

● 如ZEPATIER与利巴韦林给予，对利巴韦林禁忌证也应用于这个联用方案。对利巴韦林禁忌证清单列表参阅利巴韦林处方资料。 表2 列出用ZEPATIER禁忌的药物。

5 警告和注意事项

5.1 ALT升高的风险增加

用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，1%受试者经历ALT从正常水平升高至大于正常上限(ULN)5倍，一般地在用ZEPATIER或安慰剂治疗或后，各组中1%由于不良反应永久地终止治疗。

C-EDGE COINFECTION是一项3期开放试验在218例受试者接受ZEPATIER一片每天1次共12周。在C-EDGE COINFECTION报道的不良反应(所有强度)在至少5%用ZEPATIER治疗受试者共12周是疲乏(7%)，头痛(7%)，恶心(5%)，失眠(5%)，和腹泻(5%)。没有受试者报道严重不良反应或由于不良反应终止治疗。没有受试者由于血浆HIV-1 RNA丧失抑制转换他们的抗逆转录病毒治疗方案。12周治疗结束时观察到在CD4+ T-细胞计数中位数增加在31细胞每mm3。 用ZEPATIER有或无利巴韦林在经历治疗受试者中不良反应

C-EDGE TE是在经历治疗(TE)受试者一项3期随机化，开放试验。表4中展示在C-EDGE TE在至少2%用ZEPATIER一片每天1次共12周或ZEPATIER一片每天1次有利巴韦林共16周治疗受试者报道的中度或严重强度不良反应。用ZEPATIER治疗无利巴韦林共12周受试者没有报道严重不良反应或由于不良反应终止治疗。用ZEPATIER与利巴韦林共16周有严重不良反应被治疗受试者的比例为1%。用ZEPATIER与利巴韦林共16周永久地终止治疗由于不良反应被治疗受试者的比例为3%。在有硬化受试者不良反应的类型和严重程度与无硬化受试者中所见是有可比性。

用ZEPATIER有或无利巴韦林在10例有HCV/HIV共感染经历治疗受试者不良反应的类型和严重程度与无HIV共感

染受试者报道的是有可比性。独用ZEPATIER治疗12周结束时观察到CD4+ T-细胞计数中位增加在32 细胞/mm3。用ZEPATIER与利巴韦林治疗共16周受试者，在治疗结束时CD4+ T-细胞计数减低一个中位的135细胞每mm3。没有受试者由于血浆HIV-1 RNA抑制丧失转换他们的抗逆转录病毒治疗方案。没有受试者经受一个AIDS-相关机遇感染。

C-SALVAGE是在79例经历PegIFN/RBV/PI受试者一项2期开放试验。在C-SALVAGE试验中用ZEPATIER每天1次与利巴韦林治疗共12周受试者至少2%报道的中度或严重强度不良反应为疲乏(3%)和失眠(3%)。没有受试者报道严重不良反应或由于不良反应终止治疗。 在有严重肾受损受试者包括用血液透析受试者用ZEPATIER不良反应

在235例受试者(C-SURFER)在有严重肾受损受试者(期4或期5慢性肾病，包括受试者用血液透析)和慢性丙型肝炎病毒感染有代偿肝病(有或无硬化)评估elbasvir和grazoprevir与安慰剂比较的安全性[见临床研究(14.4)]。在表5中展示用ZEPATIER治疗受试者共12周至少5%发生不良反应(所有强度)。在用ZEPATIER报道一个不良反应治疗受试者，76%有严重程度轻度不良反应。在各治疗臂用ZEPATIER或安慰剂有严重不良反应，在各治疗臂由于不良反应永久地终止治疗的被治疗受试者比例分别是低于1%，和低于1%和3%受试者。

在接受ZEPATIER有或无利巴韦林受试者中实验室异常 血清 ALT升高

用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，不管治疗时间，1%(12/1599)受试者经历ALT从正常水平升高至大于ULN 5倍，一般地在治疗周8或后(均数发生时间10周，范围6-12周)。这些晚期ALT升高是典型地无症状。大多数晚期ALT升高随正在进行用ZEPATIER治疗或治疗

完成后解决[见警告和注意事项(5.1)]。在有较高grazoprevir血浆浓度受试者晚期ALT升高的频数较高[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。晚期ALT升高的发生率不受治疗时间影响。硬化不是对晚期ALT升高风险因子。 血清胆红素升高

用ZEPATIER有或无利巴韦林期间，不管治疗时间，观察到6%接受ZEPATIER与利巴韦林受试者胆红素升高在大于ULN 2.5倍，与之比较单独接受ZEPATIER受试者低于1%。这些胆红素增加主要是间接的和一般地观察到伴随利巴韦林共同给药。胆红素升高典型地不伴随血清ALT升高。 血红蛋白减低

用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，用ZEPATIER治疗受试者共12周血红蛋白水平从基线均数变化是–0.3 g每dL和用ZEPATIER与利巴韦林共16周为约–2.2 g每dL。治疗的头8周期间血红蛋白下降，治疗余下期间保留低，和随访期间正常化至基线水平。用ZEPATIER与利巴韦林治疗受试者治疗期间低于1%有血红蛋白水平减低至低于8.5 g每dL。单独用ZEPATIER治疗受试者没有血红蛋白水平低于8.5 g每dL。 7 药物相互作用

7.1 对药物相互作用潜能

Grazoprevir是一个OATP1B1/3转运蛋白的底物。ZEPATIER与抑制OATP1B1/3转运蛋白药物的共同给药可能导致grazoprevir血浆浓度显著增加。因此，禁忌ZEPATIER与OATP1B1/3抑制剂的共同给药[见禁忌证(4)，临床药理学(12.3)],和表2。 Elbasvir和grazoprevir是CYP3A和P-gp的底物，但在elbasvir和grazoprevir的吸收中肠道P-gp作用似乎很小。CYP3A的中度或强诱导剂与ZEPATIER的共同给药可能减低elbasvir和grazoprevir血浆浓度，导致减低ZEPATIER的治疗效应。禁忌ZEPATIER与强CYP3A诱导剂或依非韦伦的共同给药[见禁忌证(4)，临床药理学(12.3)]，和表2。建议ZEPATIER不与中度CYP3A诱导剂共同给药[见警告和注意事项(5.3)，临床药理学(12.3)]，和表6。ZEPATIER与强CYP3A抑制剂的共同给药可能增加elbasvir和grazoprevir浓度。建议ZEPATIER不与某些强CYP3A抑制剂共同给药[见警告和注意事项(5.3)，临床药理学(12.3)]，和表6。 7.2 已确定和其他潜在地显著药物相互作用 如由于治疗用ZEPATIER做同时药物的剂量调整，ZEPATIER给药完成后剂量应被再次调整。. 表6提供一个已确定或潜在地临床上显著药物相互作用清单，描述的药物相互作用是根据用或ZEPATIER， ZEPATIER的组分(elbasvir[EBR]和grazoprevir[GZR])作为个体药物进行研究，或用ZEPATIER可能发生被预测的药物相互作用[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3)，和临床药理学(12.3)]。

7.3 与ZEPATIER无临床上显著相互作用药物

在临床研究中被评价ZEPATIER的组分间相互作用(elbasvir或grazoprevir)或ZEPATIER和以下药物，和当ZEPATIER与下列药物个别地使用无需剂量调整：酸减低药物(质子泵抑制剂，H2阻断剂，抗酸药)，丁丙诺啡[buprenorphine]/纳洛酮[naloxone]，地高辛[digoxin]，德罗格韦[dolutegravir]，美沙酮[methadone]，霉酚酸酯，口服避孕药丸，磷结合剂，匹伐他汀[pitavastatin]，普伐他汀[pravastatin]，泼尼松[prednisone]，雷特格韦[raltegravir]，利巴韦林，利匹韦林[rilpivirine]，泰诺福韦，诺福韦酯[disoproxil fumarate]，和索非布韦[sofosbuvir][见临床药理学(12.3)]。

当ZEPATIER与阿巴卡韦[abacavir]，恩曲他滨，恩替卡韦[entecavir]，和拉米夫定[lamivudine] 共同给药预期无临床上相关药物-药物相互作用。 8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠 风险总结

不能得到适当人数据以确定是或否ZEPATIER具有对妊娠结局风险，在动物生殖研究中，未观察到不良发育结局的证据用ZEPATIER的组分(elbasvir或grazoprevir)在暴露大于在人中在推荐人剂量(RHD)时[见数据在(8.1)]。在大鼠和兔器官形成期间，全身暴露(AUC)分别为在人在RHD时暴露约10和18倍(对elbasvir)和117和41倍(对grazoprevir)。在大鼠围产期发育研究，母体对elbasvir和grazoprevir全身暴露(AUC)分别为人在RHD时暴露约10和78倍。 不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中，主要出生缺陷和临床认可妊娠的流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。 如ZEPATIER是与利巴韦林给予，在妊娠妇女中和男性其女性伴侣妊娠时组合方案是禁忌的。对在妊娠使用更多信息参考利巴韦林处方资料。 数据 动物数据

Elbasvir：对妊娠大鼠和兔分别在妊娠第6至20和7至20天口服给予Elbasvir直至1000 mg/kg/day，和还对大鼠在妊娠第6天至哺乳/产后第20天。观察到直至最高测试剂量。未观察到对胚胎-胎儿(大鼠和兔)或围产(大鼠)发育影响，对elbasvir全身暴露(AUC)是在人中在RHD时暴露分别约10(大鼠)和18(兔)倍。在这两种物种中，elbasvir曽被显示跨越胎盘，在怀孕第20天观察到有胎畜血浆浓度至母体浓度的0.8%(兔)和2.2%(大鼠)。 Grazoprevir：Grazoprevir被给予至妊娠大鼠(口服剂量至400 mg/kg/day)和兔(静脉剂量至 100 mg/kg/day)在怀孕天分别为6至20和7至20，和还至大鼠(口服剂量至400 mg/kg/day)在怀孕天6至哺乳/产后天20。观察到直至最高测试剂量对胚胎-胎儿(大鼠和兔)或围产(大鼠)发育无影响。对grazoprevir全身暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露≥78(大鼠)和41(兔)倍。在这两种物种中，grazoprevir曽被显示跨越胎盘，在怀孕天20有胎畜血浆浓度至观察到母体浓度至7%(兔)和89%(大鼠)。 8.2 哺乳 风险总结

不知道ZEPATIER是否存在人乳汁，影响人乳汁生产，或对or has effects on the 哺乳喂养婴儿。当给予哺乳大鼠时，ZEPATIER的组分(elbasvir和grazoprevir)是乳汁中存在，在哺乳幼崽中观察到对生长和发育无影响[见数据在(8.2)]。

哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲的临床对ZEPATIERt需求和哺乳喂养儿童来自ZEPATIER或来自母体所患情况任何潜在不良影响一并考虑。如ZEPATIER是与利巴韦林给予，对利巴韦林与关于哺乳母亲资料也应用于这个组合方案。对哺乳期间使用参考利巴韦林处方资料。 数据

Elbasvir：在哺乳幼崽直至在最高测试剂量时观察到elbasvir对生长和产后发育无影响[见数据在(8.1)]。母体对elbasvir全身暴露暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露约10倍。从怀孕天6至哺乳天14口服给药后(1000 mg/kg/day)Elbasvir被排泄至哺乳大鼠的乳汁中，在哺乳天14给药后2小时有乳汁浓度为观察到母体血浆浓度约4倍。

Grazoprevir：在哺乳幼崽直至在最高测试剂量时未观察到grazoprevi对生长和产后发育的影响[见数据在(8.1)]。对grazoprevir 母体全身暴露暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露约78倍。从怀孕天6至哺乳天14口服给药后(至400 mg/kg/day)，Grazoprevir被排泄至哺乳大鼠的乳汁在哺乳天14给药后2和8小时观察到有乳汁的浓度母体血浆浓度的分别54和87%。 8.3 生殖潜能的女性和男性

如ZEPATIER与利巴韦林给予，对利巴韦林有关妊娠测试，避孕，和生育力资料也应用于这个组合方案。对另外资料参考利巴韦林处方资料。 8.4 儿童使用

尚未确定在低于18岁儿童患者的安全性和疗效。

8.5 老年人使用

ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验包括187例年龄65岁和以上受试者。在年龄65岁和以上受试者中观察到较高的elbasvir和grazoprevir血浆浓度。在临床试验中观察到在年龄65岁和以上受试者晚期ALT升高的较高率[见警告和注意事项(5.1)]。但是，在老年患者建议无ZEPATIER剂量调整。[见临床药理学(12.3)]. 8.6 性别

在女性中与男性比较观察到较高elbasvir和grazoprevir血浆浓度。在临床试验女性经历较高率后期ALT升高[见警告和注意事项(5.1)]。但是，建议无根据性别ZEPATIER剂量调整[见临床药理学(12.3)]。 8.7 种族

观察到亚裔比高加索人较高elbasvir和grazoprevir血浆浓度。临床试验亚裔经历较高率后期ALT升高[见警告和注意事项(5.1)]。但是，建议根据种族/民族无剂量调整[见临床药理学(12.3)]。 8.8 肾受损

建议患者有任何程度肾受损包括患者接受血液透析无ZEPATIER剂量调整[见临床药理学(12.3)]。按照在表1中建议给予ZEPATIER有或无利巴韦林[见剂量和给药方法(2.2，2.3)]。对利巴韦林片在有CrCl低于或等于50 mL每分钟患者对肾病利巴韦林剂量调整参考处方资料。 8.9 肝受损

建议有轻度肝受损患者(Child-Pugh A)无ZEPATIER的剂量调整。由于在HCV-感染的Child-Pugh B患者缺乏临床安全性和疗效经验，和在有严重肝受损患者(Child-Pugh C)由于在非-HCV感染的Child-Pugh C受试者grazoprevir暴露增加12-倍有中度肝受损患者(Child-Pugh B)禁忌ZEPATIER[见剂量和给药方法(2.4)，禁忌证(4),和临床药理学(12.3)]。

尚未确定在等待肝移植患者或肝移植接受者中ZEPATIER的安全性和疗效。 10 药物过量

用ZEPATIER药物过量的人经验有限。对用ZEPATIER过量无特异性抗毒药可供利用。在药物过量情况，建议监视患者不良反应任何体征或症状和开始适当对症治疗。血液透析不能去除elbasvir或grazoprevir因为elbasvir和grazoprevir是高度结合至血浆蛋白[见临床药理学(12.3)]。 11 一般描述

ZEPATIER是一个含elbasvir和grazoprevir固定剂量组合片为口服给药。

Elbasvir是一个HCV NS5A抑制剂，和grazoprevir是一个HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。

每片含50 mg elbasvir和100 mg grazoprevir。片包括以下无活性成分：胶体二氧化硅，共聚维酮，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，氯化钠，月桂基硫酸钠，和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。片是膜包衣有一个涂层材料含以下无活性成分：巴西棕榈蜡，氧化正亚铁，羟丙甲纤维素，氧化铁红，氧化铁黄，一水乳糖，二氧化钛，和三醋酸甘油酯。 Elbasvir:

对elbasvir的IUPAC命名是Dimethyl N,N′-([(6S)-6-phenylindolo[1,2-c][1,3]benzoxazine-3,10-diyl]bis{1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-pyrrolidine-2,1-diyl[(2S)-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})dicarbamate.

它有分子式C49H55N9O7和分子量882.02。它有以下结构式：

Elbasvir实际上不溶于水(低于0.1 mg每mL)和非常微溶于乙醇(0.2 mg每mL)，但是非常溶在乙酸乙酯和丙酮。 Grazoprevir: 对grazoprevir的IUPAC命名是(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(Cyclopropylsulfonamido)carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-14-methoxy-5-(2-methylpropan-2-yl)-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-

methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide.

它有分子式C38H50N6O9S和分子量766.90。它有以下结构式:

Grazoprevir是实际上不溶于水(低于0.1 mg每mL)但自由地溶于乙醇和有些有机溶剂(如，丙酮，四氢呋喃和

N,N-二甲基甲酰胺)。 12 临床药理学 12.1 作用机制

ZEPATIER是一种elbasvir和grazoprevir的固定剂量组合它们是对丙肝病毒直接作用抗病毒药[见微生物学(12.4)]。 12.2 药效动力学 心电生理学

对elbasvir和grazoprevir曽进行彻底QT研究。 在一项随机化，单剂量，安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg) 3-阶段交叉彻底QT试验在42例健康受试者评价elbasvir 700 mg对QTc间期的影响。在一个浓度3至4倍治疗浓度，elbasvir不延长QTc至任何临床相关程度。

在一项随机化，单剂量，安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星400 mg)3-阶段交叉彻底QT试验在41例健康受试者中评价grazoprevir 1600 mg(16倍批准剂量)对QTc间期的影响。在一个浓度治疗浓度40倍，grazoprevir不延长QTc至任何临床相关程度。

12.3 药代动力学

在非-HCV被感染成年受试者和在HCV-感染的成年受试者中评价elbasvir和grazoprevir药代动力学的性质。在健康受试者和HCV-感染的受试者Elbasvir药代动力学相似和跨越范围5-100 mg每天1次是接近剂量-正比例。在HCV-感染的受试者当与健康受试者比较Grazoprevir口服暴露是约较大2-倍。在HCV-感染的受试者中跨越10-800 mg范围每天1次Grazoprevir药代动力学以一个大于剂量正比例方式增加。利巴韦林与ZEPATIER共同给药与单独给予ZEPATIER比较对elbasvir和grazoprevir的血浆AUC和Cmax无临床相关影响。在表7中提供在非-硬化HCV-感染的受试者对elbasvir和grazoprevir几何均数稳态药代动力学参数值。ZEPATIER至HCV-感染的受试者每天1次给予后，elbasvir和grazoprevir在约6天内达到稳态。

吸收

ZEPATIER至HCV-感染的受试者给药后，elbasvir中位达峰时间Tmax 3小时(范围3至6小时)达到峰浓度；grazoprevir峰浓度中位Tmax 2小时(范围30分钟至3小时)。 食物的影响

相对于口服条件，单剂量ZEPATIER与高-脂肪餐(900 kcal，500 kcal 来自脂肪)给予健康受试者导致elbasvir的AUC0-inf和Cmax分别减低约11%和15%，和grazoprevir AUC0-inf和Cmax增加分别约1.5-fold和2.8-倍。Elbasvir和grazoprevir暴露的这些差别无临床上相关；因此，ZEPATIER的吸收与食物可能无关[见剂量和给药方法(2.2)]。 分布

Elbasvir和grazoprevir是被广泛地结合至人血浆蛋白(分别大于99.9%和98.8%)。Elbasvir和grazoprevir两者结合至人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白。根据群体药代动力学模型分析Elbasvir和grazoprevir估算的表观分布容积分别约是680 L和1250 L。

在临床前分布研究，elbasvir分布至大多数组织包括肝；而grazoprevir可能通过OATP1B1/3肝摄取转运蛋白主动转运促进占优势分布至肝。 消除

在HCV-感染的受试者中对elbasvir(50 mg)和grazoprevir(100 mg)几何均数表观末端半衰期分别为约24和31小时。 代谢

Elbasvir和grazoprevir是通过氧化代谢，主要地被CYP3A被部分地消除。在人血浆中没有检测到或elbasvir或grazoprevir的循环代谢物。 排泄

Elbasvir和grazoprevir的主要消除途径是通过粪，几乎所有(大于90%)的放射标记剂量在粪中回收与之比较在尿中低于1%。 特殊人群 儿童人群

尚未确定在低于18岁儿童患者ZEPATIER的药代动力学。 老年人群

在群体药代动力学分析中，在至少65岁受试者与低于65岁受试者比较elbasvir和grazoprevir的AUCs被估算是分别较高16%和45%。 性别

在群体药代动力学分析中，女性与男性比较elbasvir和grazoprevir的AUCs估算分别较高50%和30%。 体重/BMI

在群体药代动力学分析中，体重对elbasvir的药代动力学没有影响。一位53-kg受试者与一位77-kg受试者比较Grazoprevir的AUC估算将是较高15%。这个变化对grazoprevir无临床相关。 种族/民族

在群体药代动力学分析中，对亚裔与高加索人比较elbasvir和grazoprevir的AUCs估算将分别较高15%和50%。高加索人和黑种人/非洲美国人间群体药代动力学elbasvir和grazoprevir暴露估算值是有可比性。 肾受损

在群体药代动力学分析中，与无严重肾受损受试者elbasvir AUC比较，在依赖血液透析受试者elbasvir AUC是较高25%和在有严重肾受损非-透析-依赖受试者较高46%。在HCV被感染受试者群体药代动力学分析，与无严重肾受损受试者grazoprevir AUC比较，在血液透析-依赖受试者grazoprevir AUC是较高10%和有严重肾受损非-透析-依赖受试者较高40%。Elbasvir和grazoprevir不被血液透析去除。Elbasvir和grazoprevir两者是与蛋白高度结合很可能不被腹膜透析去除。 总体而言，在HCV-感染的受试者有肾受损有或无血液透析中elbasvir和grazoprevir的暴露变化没有临床相关[见在特殊人群中使用(8.8)]。 肝受损

在非-HCV-感染的受试者有轻度肝受损(Child-Pugh类别A [CP-A]，评分5-6)，中度肝受损(Child-Pugh类别B [CP-B]，评分7-9)和严重肝受损(Child-Pugh类别C[CP-C]，评分10-15)中评价elbasvir和grazoprevir的药代动力学。此外，也在HCV-感染包括CP-A受试者有代偿的硬化受试者中评价elbasvir和grazoprevir的药代动力学。

相对于有正常肝功能非-HCV-感染的受试者，在有轻度，中度，或严重肝受损非-HCV-感染的受试者观察到elbasvir AUC值无临床相关差别。在群体药代动力学分析中，在HCV-感染的有代偿的硬化受试者与HCV-感染的，非-硬化受试者比较elbasvir稳态AUC相似。

相对于有正常肝功能非-HCV-感染的受试者，在有轻度，中度，和严重肝受损非-HCV-感染的受试者grazoprevir AUC值是分别较高1.7-倍，5-倍，和12-倍。在群体药代动力学分析中，在有代偿硬化HCV-感染的受试者与HCV感染的，非-硬化受试者比较grazoprevir稳态AUC值是较高1.65-倍。 药物相互作用研究

在健康成年用elbasvir，grazoprevir，或共同给药 elbasvir和grazoprevir和可能被共同给药药物或药物常为药代动力学相互作用被用作探针进行药物相互作用研究。表8总结共同给药药物对ZEPATIER个体组分(elbasvir和grazoprevir)暴露的影响。表9总结ZEPATIER的个体组分对共同给药药物暴露的影响。关于临床建议的信息资料[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3),和药物相互作用(7)]。

Elbasvir和grazoprevir是CYP3A和P-gp的底物，但肠道P-gp在elbasvir和grazoprevir的吸收中作用似乎很小。中度和强CYP3A诱导剂与ZEPATIER的共同给药可能减低elbasvir和grazoprevir的血浆浓度，导致减低ZEPATIER的治疗效应。强CYP3A4抑制剂与ZEPATIER的共同给药可能增加elbasvir和grazoprevir的血浆浓度。Grazoprevir是一个OATP1B1/3的底物。ZEPATIER与抑制OATP1B1/3转运蛋白药物的共同给药可能导致在grazoprevir血浆浓度一个临床相关增加。

在体外Elbasvir不是一个CYP3A抑制剂而grazoprevir在人中是一个弱CYP3A抑制剂。与

grazoprevir共同给药导致咪达唑仑[midazolam]的血浆暴露增加34%和他克莫司的血浆暴露增加43%(见表6和9)。在体外Elbasvir抑制P-gp，但通过elbasvir的共同给药没有观察到地高辛的浓度(一个P-gp底物；见表9)临床上相关增加。在体外Grazoprevir不是P-gp抑制剂。在人中在小肠水平时Elbasvir和grazoprevir是药物转运蛋白乳癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加共同给予BCRP底物的血浆浓度。

预期没有临床上意义药物相互作用与ZEPATIER作为一个其他CYP酶(CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2D6)，UGT1A1，和酯酶类(CES1，CES2，和CatA) 抑制剂，和根据体外数据多-剂量给予elbasvir或grazoprevir是不可能诱导被CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A代谢药物的代谢。

12.4 微生物学 作用机制

ZEPATIER组合两个病毒生命周期多个步骤对HCV靶点有不同作用机制和非肿叠直接作用抗病毒药物。

Elbasvir是HCV NS5A的一个抑制剂，对病毒RNA的复制和病毒组装必不可少。根据细胞培养抗病毒活性和药物耐药性作图研究已描述elbasvir作用机制的特征。 Grazoprevir是HCV NS3/4A蛋白酶的一个抑制剂，它对HCV编码聚蛋白蛋白水解裂解(至NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B蛋白成熟形式)和病毒复制必不可少。在一个生化分析中，grazoprevir抑制重组HCV基因型1a，1b，和4a NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性有IC50值分别为7 pM，4 pM，和62 pM。

抗病毒活性

在HCV复制子分析中， elbavir对全长复制子来自基因型1a，1b，和4的EC50值，分别为4 pM，3 pM，和0.3 pM。Elbasvir对来自临床分离株的嵌合复制子编码NS5A序列对基因型1a中位EC50值为5 pM(范围3-9 pM；N=5)，对基因型1b为9 pM(范围5-10 pM；N=4)，对基因型4a为0.2 pM (范围0.2-0.2 pM；N=2)，对基因型4b为3,600 pM(范围17 pM-34,000 pM；N=3)，对基因型4d为0.45 pM(范围0.4-0.5 pM；N=2)，对基因型4f为1.9 pM (N=1)，对基因型4g为36.3 pM (范围0.6-72 pM；N=2)，对基因型4m为0.6 pM(范围0.4-0.7 pM；N=2)，对基因型4o为2.2 pM (N=1)，和对基因型4q为0.5 pM (N=1)。

在HCV复制子分析，grazoprevir对来自基因型1a，1b，和4全长复制子的EC50值，分别为0.4 nM，0.5 nM，和0.3 nM。Grazoprevir对来自临床分离株嵌合复制子编码NS3/4A序列的中位对基因型1aEC50值为0.8 nM (范围0.4-5.1 nM；N=10)，对基因型1b0.3 nM(范围0.2-5.9 nM；N=9)，对基因型4a0.3 nM(N=1)，对基因型4b为0.16 nM (范围0.11-0.2 nM；N=2)，和对基因型4g为0.24 nM(范围 0.15-0.33 nM；N=2)。 组合抗病毒活性

Elbasvir与grazoprevir或利巴韦林联用评价显示复制子细胞中减低HCV RNA水平无拮抗作用。在复制子细胞中评价grazoprevir与利巴韦林联用显示在减低HCV RNA水平无拮抗作用。 耐药性

在细胞培养中

在细胞培养中曽选择对elbasvir和grazoprevir对基因型1a，1b，和4有减低易感性HCV复制子这导致分别在NS5A或NS3耐药-关联氨基酸取代的出现。在细胞培养或在2b和3期临床试验被鉴定的在NS5A或NS3被选择氨基酸取代的大多数是在基因型1a，1b，或4复制子表型特征。 对elbasvir，在HCV基因型1a复制子，单个NS5A取代M28A/G/T，Q30D/E/H/K/R，L31M/V，H58D，和Y93C/H/N减低elbasvir抗病毒活性为1.5-至2,000-倍。在基因型1b复制子，单个NS5A取代L28M，L31F，和Y93H减低elbasvir抗病毒活性为2-至17-倍。在基因型4复制子，单个NS5A取代L30S，M31V，和Y93H减低elbasvir抗病毒活性为3-至23-倍。一般说来，在HCV基因型1a，1b，或4复制子，elbasvir耐药-关联取代的组合进一步减低elbasvir抗病毒活性。

对grazoprevir，在HCV基因型1a复制子，单个NS3取代Y56H，R155K，A156G/T/V，和D168A/E/G/N/S/V/Y减低grazoprevir抗病毒活性为2-至81-倍；V36L/M，Q80K/R，或V107I单个取代对grazoprevir在细胞培养抗病毒活性没有影响。在基因型1b复制子，单个NS3取代F43S，Y56F，V107I，A156S/T/V，和D168A/G/V减低grazoprevir抗病毒活性为1.5-至375-倍。在基因型4复制子，单个NS3取代D168A/V减低grazoprevir抗病毒活性为110-至320-倍。一般说来，在HCV基因型1a，1b，或4复制子，grazoprevir耐药-关联取代的组合进一步减低grazoprevir抗病毒活性。 在临床研究中

在用含ZEPATIER或elbasvir + grazoprevir有或无利巴韦林方案在2和3期临床试验治疗的受试者的合并分析中，对50例经历病毒学失败受试者和有可得到的序列数据(6例有用-治疗病毒学失败，44有-治疗后复发)进行两个药物靶点的耐药性分析。在表10显示在这些受试者根据HCV基因型和亚型的病毒群观察到的治疗-出现取代。在30/37(81%)基因型1a感染的受试者检测到治疗-出现NS5A取代，基因型1b为7/8(88%)，和基因型4为5/5(100%)。在基因型1a最常见的治疗出现NS5A取代是在位置Q30(n=22)。在29/37(78%)基因型1a检测到治疗-出现NS3取代，基因型1b为2/8(25%)，和基因型4感染的受试者为2/5(40%)。在基因型1a最常见治疗-出现NS3取代是在位置D168(n=18)。基因型1a在23/37(62%)被检测到在两

个HCV药物靶点治疗-出现取代，基因型1b为1/8(13%)，和基因型4被感染受试者为2/5(40%)。

耐药-关联取代的持久性

Elbasvir和grazoprevir治疗-出现氨基酸取代分别在NS5A，和NS3的持久存在，在HCV基因型1-感染的受试者在2和3期试验利用群体核苷酸测序分析被评估其病毒有治疗-在药物靶点中出现耐药-关联取代，和经过-治疗后至少24周有可得到数据。

有治疗-出现NS5A耐药-关联取代病毒群一般地是比有NS3耐药-关联取代更持久。基因型1a-感染的受试者中，NS5A耐药-关联取代持久在可检测的水平在随访周12在95%(35/37)受试者和有随访周24数据受试者的100%(9/9)。在基因型1b被感染的受试者中，NS5A耐药-关联取代持久在可检测的水平在随访周12中100%(7/7)受试者和在有随访周24数据100%(3/3)受试者。

基因型1a-感染的受试者中，在31%(4/13)受试者在随访周24NS3耐药-关联取代持久在可检测的水平。基因型1b-感染的受试者中，在随访周24在50%(1/2)受试者中NS3耐药-关联取代持久在可检测的水平。

由于基因型4-感染的受试者有治疗-出现NS5A和NS3耐药性-关联取代的有限数量，在这个基因型不可能确定治疗-出现取代持久性趋势。

一个含耐药-关联取代病毒没有缺失不一定表明可能治疗前存在该病毒群携带取代已减低至本底水平。不知道含ZEPATIER-耐药性-关联取代病毒的出现或持久的长期临床影响。 在基因型1-感染的受试者中基线HCV氨基酸多态性对治疗反应的影响

利用人群核苷酸测序分析进行开拓未治疗过经历治疗的基因型1-感染受试者中NS5A或NS3氨基酸多态性和治疗反应间关联。评价在耐药性关联位置基线NS5A多态性(集中在在NS5A氨基酸位置28，30，31，或93从亚型参比品的任何变化)。评价基线NS3多态性在位置36，54，55，56，80，107，122，132，155，156，158，168，170，或175。来自在3期临床试验未治疗过受试者对直接作用抗病毒和接受ZEPATIER有或无利巴韦林，和审查对与病毒学失败无关理由没有实现SVR12受试者合并数据的SVR12率分析。 基因型1a

在基因型1a-感染的受试者，在位置M28，Q30，L31，或Y93一个或更多HCV NS5A氨基酸多态性的存在与减低ZEPATIER共12周的疗效关联(表11)，不管以前治疗史或硬化状态。多态性在这些位置的任何处流行[prevalence]在基因型1a-感染的受试者中为11%(62/561)总体，和12%(37/309)特别地对在美国跨越2和3期临床试验评价ZEPATIER共12周或ZEPATIER加利巴韦林共16周受试者。在这些位置多态性的流行在基因型1a-感染的受试者在位置M28为6%(35/561)，在位置Q302%(11/561)，在位置L313%(15/561)，和在位置Y932%(10/561)。多态性在NS5A位置H58是常见(10%)和是不伴随减低的ZEPATIER疗效，除了对一例单一病毒学失败受试者其病毒有基线M28V和H58D多态性。

对用ZEPATIER治疗受试者共12周SVR12率为88%(29/33)对受试者有M28V/T/L多态性(分别n=29，3,和1)，对受试者有Q30H/R/L多态性40%(4/10) (分别n=5，3,和2)，对有一个L31M多态性受试者38%(5/13)，和对有Y93C/H/N/S多态性受试者63%(5/8)(分别n=3，3，1,和1)。尽管数据是有限，基因型1a-感染的受试者有这些NS5A多态性中受试者接受ZEPATIER加利

巴韦林共16周，6/6受试者实现SVR12。在用ZEPATIER治疗受试者加利巴韦林共16周观察到特异性NS5A多态性包括M28V(n=2)，Q30H(n=1)，L31M(n=2)，或Y93C/H(各n=1)。

数据不充分不能确定在经历以前PegIFN + RBV + HCV蛋白酶抑制剂至和接受ZEPATIER与利巴韦林治疗失败受试者中HCV NS5A氨基酸多态性的影响。在基因型1a-感染的受试者， NS3 Q80K多态性不影响治疗反应。在其他NS3耐药-关联位置多态性的不常见和与减低治疗疗效无关联。 基因型1b

在基因型1b-感染的用ZEPATIER治疗受试者共12周，对在位置28，30，31，或93有和无一个或更多NS5A多态性受试者SVR12率(非病毒治疗失败审查[非病毒治疗失败审查])为94%(48/51)和99%(247/248)。

在基因型1b-感染的受试者，基线NS3多态性不影响治疗反应。 在基因型4-感染的受试者基线HCV多态性对治疗反应的影响

在合并分析中受试者(非病毒治疗失败审查)用方案含ZEPATIER或elbasvir + grazoprevir有或无利巴韦林治疗在2和3期床试验被确定为4种HCV基因型4亚型(4a，4d，4k，4o)的来自基因型4-感染的受试者(n=71)HCV序列的系统发育分析。大多数受试者被感染有或亚型4a(42%)或4d(51%)；1至2例受试者被感染有其他基因型4亚型的各种。受试者纳入美国个研究地点中，11/13(85%)是被感染有HCV亚型4a。有两例受试者被感染有HCV亚型4d用含grazoprevir和elbasvir方案受试者经历病毒学失败。

在基因型4-感染的受试者，对受试者有基线NS5A多态性(通过群体核苷酸测序在NS5A氨基酸位置28，30，31，58，和93与参比品没任何变化) SVR12率为100%(28/28)和对无基线NS5A多态性受试者为95%(41/43)。

在基因型4-感染的受试者中，对受试者有基线NS3多态性(通过人群核苷酸测序在NS3氨基酸位置36，54，55，56，80，107，122，132，155，156，158，168，170，和175离参比品任何变化) SVR12率为100%(18/18)和对无基线NS3多态性受试者为96%(51/53)。 交叉耐药性

NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂中按类别交叉耐药性是可能的。Elbasvir和grazoprevir 是完全活性对病毒人群有取代授予对NS5B抑制剂耐药性。

在C-SALVAGE试验中，用波普瑞韦(n=28)，西米普韦[imeprevir]n=8)，或特拉匹韦(n=43)与PegIFN + RBV接受EBR 50 mg每天1次 + GZR 100 mg每天1次 + RBV共12周联用以前治疗失败的有基因型1感染受试者。在以前PegIFN + RBV + HCV蛋白酶抑制剂和接受ZEPATIER与利巴韦林治疗失败经历治疗受试者在基线时检测到HCV NS3耐药-关联取代以确定影响的数据有限。在在基线时检测到有NS3耐药-关联取代88%(21/24)基因型1a和基因型1b感染的受试者实现SVR。在基线时观察到的特异性NS3取代包括一个或更多以下：V36L/M(n=8)，T54S(n=4)，S122G/T(n=9)，R155K/T(n=9)，A156S/T(n=1),和D168E/N(n=3)。was在无基线NS3耐药性取代受试者中100%(55/55)是SVR。3例病毒学失败受试者在基线时有以下NS3或NS5A取代/多态性：NS3 R155T/D168N，NS3 R155K加NS5A H58D，和NS3 T54S加NS5A L31M. 未曽确定以前曽用包括一个NS5A抑制剂其他方案治疗失败患者中ZEPATIER的疗效。 13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

癌发生和突变发生

在一系列在体外或体内分析，包括微生物突变发生，在中国仓鼠卵巢细胞中染色体畸变，和体内大鼠微核试验Elbasvir和grazoprevir没有遗传毒性。 未曽用elbasvir或grazoprevir进行致癌性研究。 如在一个含利巴韦林方案给予ZEPATIER，对利巴韦林对癌发生和突变发生的资料也应用于这个组合方案。对癌发生和突变发生资料参阅利巴韦林处方资料。 生育力受损

在大鼠全身暴露(AUC)至elbasvir和grazoprevir 在推荐的人用剂量在人中暴露分别为约8和114倍，直至最高测试剂量未观察到对交配，雌性或雄性生育力，或早期胚胎发育的影响。如ZEPATIER与利巴韦林给药，对利巴韦林对生育力受损资料也应用于这个组合方案。对生育力受损资料参阅利巴韦林处方资料. 14 临床研究

14.1 临床试验的纵观

在2项安慰剂-对照试验和4项非对照[uncontrolled] 2和3期临床试验在1401例有基因型(GT)1，4，或6慢性丙型肝炎病毒感染有代偿性肝病(有或无硬化)受试者中评估ZEPATIER的疗效。在表12中提供6项试验的一个纵观(n=1373)促成评估在基因型1或4中的疗效。C-EDGE TN，C-EDGE COINFECTION，C-SCAPE，和C-EDGE TE试验还包括有基因型6 HCV感染受试者(n=28)。因为ZEPATIER是不适应为基因型6感染，导致患者有基因型6感染没有包括在临床研究中(14)。

在这些试验中ZEPATIER是通过口给予每天1次。对接受利巴韦林(RBV)受试者，RBV剂量是基于体重经口与食物分次给予(低于66 kg = 800 mg每天，66至80 kg = 1000 mg每天，81至105 kg = 1200 mg每天，大于105 kg = 1400 mg每天)。

在所有试验中持续病毒学反应(SVR)是主要终点和倍定义为治疗停止后12周时(SVR12)HCV

RNA低于定量低限(LLOQ)。

这些临床试验期间利用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV测试(版本2.0)有一个LLOQ of 15 HCV RNA IU每mL测定血清HCV RNA值，除了C-SCAPE外其中分析有一个LLOQ为25 HCV RNA IU每mL。

14.2 自未治疗过受试者有基因型1 HCV(C-EDGE TN和C-EDGE COINFECTION)临床试验

在C-EDGE TN和C-EDGE COINFECTION试验在有基因型1慢性丙型肝炎病毒感染有或无硬化未治疗过受试者中证实. ZEPATIER的疗效。

C-EDGE TN是一项在有基因型1或4感染有或无硬化未治疗过受试者随机化，双盲，安慰剂-对照试验。受试者在一个3:1比值被随机化至：ZEPATIER共12周(立即治疗组)或安慰剂共12周接着是用ZEPATIER开放治疗共12周(延期的治疗组)。有基因型1感染随机化至立即治疗组受试者中，中位年龄为55岁(范围：20至78)；56%受试者是男性；61%是白种人；20%是黑种人或非洲美国人；8%是西班牙或拉丁美洲裔；均数身体质量指数为26 kg/m2；72%有基线HCV RNA水平大于800,000 IU每mL；24%有硬化；67%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和55%有基因型1a和45%有基因型1b慢性HCV感染。

C-EDGE COINFECTION是一项开放，单臂试验在未治疗过HCV/HIV-1共感染有基因型1或4感染有或无硬化受试者。受试者接受ZEPATIER共12周。有基因型1感染受试者中，中位年龄为50岁(范围：21至71)；85%受试者是男性；75%是白种人；19%是黑种人或非洲美国人；6%是西班牙或拉丁美洲裔；均数身体质量指数是25 kg每m2；59%有基线HCV RNA水平大于800,000 IU每mL；16%有硬化；65%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT);和76%有基因型1a，23%有基因型1b，和1%有基因型1-其他慢性HCV感染。

表13展示治疗结局对ZEPATIER在未治疗过受试者有基因型1感染来自C-EDGE TN(立即治疗组)和C-EDGE COINFECTION。对为ZEPATIER在基因型4感染治疗结局，[见临床研究(14.5)]。

14.3 在有基因型1 HCV经历治疗受试者中临床试验

经历治疗以前PegIFN与RBV治疗失败受试者(C-EDGE TE) C-EDGE TE是一项随机化，开放比较试验在有基因型1或4感染，有或无硬化，有或无HCV/HIV-1共感染受试者，患者有曽用PegIFN + RBV治疗以前治疗失败。受试者被随机化以1:1:1:1比值至以下治疗组之一：ZEPATIER共12周，ZEPATIER + RBV共12周，ZEPATIER共16周，或ZEPATIER + RBV共16周。有基因

型1感染受试者中，中位年龄为57岁(范围：19至77)；64%受试者是男性；67% 是白种人；18%是黑种人或非洲美国人；9%是西班牙或拉丁美洲裔；均数身体质量指数为28 kg/m2；78%有基线HCV RNA水平大于800,000 IU/mL；34%有硬化；79%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和60%有基因型1a，39%有基因型1b，和1%有基因型1-其他慢性HCV感染。 在表14中展示在基因型1用ZEPATIER治疗受试者共12周或ZEPATIER与RBV共16周治疗结局。未显示用ZEPATIER与RBV共12周或无RBV共16周治疗结局因为在经历PegIFN/RBV建议基因型1患者不用这些方案。在基因型4感染对ZEPATIER治疗结局[见临床研究(14.5)]。

以前PegIFN + RBV + HCV蛋白酶抑制剂治疗失败经历治疗受试者(C-SALVAGE)

C-SALVAGE是一项开放单臂试验在受试者有基因型1感染，有或无硬化，受试者以前曽用波普瑞韦，西米普韦，或特拉匹韦与pegIFN + RBV联用治疗失败。受试者接受EBR 50 mg每天1次 + GZR 100 mg每天1次 + RBV共12周。受试者有中位年龄55岁(范围：23至75)；58%受试者为男性；97%为白种人；3%为黑种人或非洲美国人；15%为西班牙或拉丁美洲裔；均数身体质量指数为28 kg/m2；63%有基线HCV RNA水平大于800,000 IU/mL；43%有硬化；和97%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；46%有基线NS3耐药-关联取代.

在接受EBR + GZR + RBV共12周受试者96%(76/79)实现总体SVR。4%(3/79)受试者由于复发没有实现SVR。在基因型1a和基因型1b受试者中治疗结局是一致，对以前HCV治疗受试者和在有或无硬化受试者有不同反应。在基线时有或无NS3耐药-关联取代受试者治疗结局是一般地一致，尽管对有特异性NS3耐药-关联取代受试者可得到数据有限[见微生物学(12.4)]。

14.4在受试者有基因型1 HCV和严重肾受损包括受试者用血液透析临床试验(C-SURFER) C-SURFER是一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验在受试者有基因型1感染，有或无硬化，又慢性肾病(CKD)期4(eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2)或CKD期5(eGFR <15 mL/min/1.73 m2)，包括用血液透析受试者，受试者是未治疗过或用IFN或PegIFN ± RBV以前治疗曽治疗失败的受试者。受试者以1:1比值被随机化至以下治疗组之一：EBR 50 mg每天1次 + GZR 100 mg 每天1次共12周(立即治疗组)或安慰剂共12周接着是开放治疗用EBR + GZR共12周(延期的治疗组)。此外，11例受试者接受开放EBR + GZR共12周(强化药代动力学[PK]组)。受试者随

机化 to the 立即治疗组和intensive PK组 had a median age of 58 years (范围：31 to 76)；75%受试者为男性；50%为白种人；45%为黑种人或非洲美国人；11%为西班牙或拉丁美洲裔；57%有基线HCV RNA水平大于800,000 IU/mL；6%有硬化；和72%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。

在表15中展示在合并立即治疗组和强化PK组用ZEPATIER治疗受试者共12周治疗结局。

14.5有基因型4 HCV临床试验

在C-EDGE TN，C-EDGE COINFECTION，C-EDGE TE和C-SCAPE试验在有基因型4慢性HCV感染受试者证实ZEPATIER的疗效。C-SCAPE是一项随机化，开放试验其中包括有基因型4感染无硬化未治疗过受试者。受试者以1:1比值被随机化至EBR 50 mg每天1次 + GZR 100 mg每天1次共12周或EBR 50 mg每天1次 + GZR 100 mg每天1次 + RBV共12周。在这些组合研究在有基因型4感染受试者，64%是未治疗过；66%受试者为男性；87%为白种人；10%为黑种人或非洲美国人；22%有硬化；和30%有HCV/HIV-1共感染。

在C-SCAPE，C-EDGE TN，和C-EDGE COINFECTION组合试验，总共66例基因型4未治疗过受试者接受ZEPATIER或EBR + GZR共12周。在这些组合试验，用ZEPATIER治疗受试者或EBR + GZR共12周中SVR12为97%(64/66)。 在C-EDGE TE，总共37例基因型4经历治疗受试者接受一个12-或16-周ZEPATIER有或无RBV方案。随机化用ZEPATIER治疗受试者 + RBV共16周中SVR12为100%(8/8)。 16 如何供应/贮存和处置

各ZEPATIER片含50 mg elbasvir和100 mg grazoprevir，是米色，椭圆形，膜包衣，在一侧凹

有“770”和另侧平坦。片被包装至一个纸盒(NDC 0006-3074-02)含两(2)14-计数防儿童剂量包装总数28片。

用前贮存ZEPATIER在原始泡罩包装以保护防潮。

贮存ZEPATIER在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许在15°C至30°C间(59°F至86°F间) [见USP控制室温]。 17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。

对接受ZEPATIER与利巴韦林患者，对利巴韦林忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南) [见警告和注意事项(5.2)]。 ALT升高的风险

告知患者观察肝验证早期警戒征象，例如疲乏，虚弱，厌食，恶心和呕吐，以及后期征象例如黄疸和粪变色，和如这类症状发生及时无误咨询卫生保健专业人员 [见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。 妊娠

忠告患者服用ZEPATIER与利巴韦林治疗期间和停止利巴韦林6个月内避免妊娠和在妊娠事件立即通知其卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1)]。 药物相互作用

告知患者ZEPATIER可能与有些药物作用；因此，忠告患者报告任何处方，非处方药，或草药产品的使用至其卫生保健提供者[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3),和药物相互作用(7)]。 贮存

忠告患者用前贮存ZEPATIER在原始包装以保护防潮[见如何供应/贮存和处置(16)]。 给药

忠告患者每天在规则的时间表有或无食物服用ZEPATIER。

告知患者重要的是不要缺失或跳过由卫生保健提供者建议剂量和服用ZEPATIER时间

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