15.第十五章 细胞的信号转导

第十五章 细胞的信号转导

细胞信号转导研究的内容、任务和意义

? 内容：

? 细胞通过位于胞膜或胞内的受体,感受细胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号

转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。 ? 细胞之间为什么需要互相交流？ ? 细胞之间信号如何传递？

? 信号如何从细胞外传递到细胞内？ ? 信号在细胞内如何传递？

? 信号的传递对细胞功能有何影响？ ? 过程：

? 认为细胞对复杂的代谢过程应有精巧的调节控制机制

? 1865年，法国生理学家Claude Bernard提出“Stability of the internal environment is

the condition of free life”

? 1929年，美国生理学家W.B.Cannon提出体内“恒稳态”（homeostasis）概念，表示

生物体内通过不断复杂的调节过程所建立起来的动态平衡。 ? 1955年，Sutherland提出cAMP第二信使学说 ? 70年代，Ca2+受体蛋白——钙调素的发现 ? 1978年，Rasmussen提出Ca2+第二信使学说

? 1983年，Berridge阐明质膜肌醇磷脂代谢途径产生的另外两个胞内信使——IP3 and ? ? ? ?

DG 意义：

细胞信号转导与生物学 细胞信号转导与医学 细胞信号转导与药学

? 细胞信号转导与生物高技术产业 细胞信号系统研究的现状：

? 深入到生物学的各个领域 ? 大量研究论文出现

? 获得诺贝尔生理医学奖

? 1991年，E.Nelzer and B.Sokmann 离子单通道研究

? 1992年，Krebs and Fischer 糖原代谢中蛋白质的可逆磷酸化 ? 1994年，Gilman and Rodbell G蛋白

? 1998年，Furchgott，Ignarro NO信号分子 ? 1999年，Blobel 蛋白质运输的信号理论和分子机理 ? 2000年，Carlsson，Greegard 人脑细胞间信号传递

细胞信号转导常用的研究技术：

? 分子克隆技术

? Western Blotting ? 免疫共沉淀

? 信号分子抑制剂 ? RNA 干扰

? 基因 knock-out mouse

? FACS

Western blotting:

Gene knockout mouse

? 细胞间信号转导的几个要素：

1. 化学信号分子—第一信使（first messenger） 2. 细胞表面及细胞内部的受体

3. 胞内第二信使（second messenger），cAMP、cGMP、Ca2+ 、DG、IP3 4. 胞内信号转导途径

? 细胞间通讯的类型

? （一）直接联系（缝隙连接 gap junction） ? （二）间接联系（分泌化学信号） 1 合成和分泌信号分子

2 受体接受信号并启动细胞内信号转导

? ?

? （一）按照信号的性质分 1 物理信号: 光、电

2 化学信号：激素、神经递质、细胞因子、NO 3 其它：生物大分子的结构信息

? （二）按照信号引起的细胞生物效应分 1 调节细胞增殖的信号： 2 促进细胞分化的信号： 3 促进细胞凋亡的信号：

4 调节细胞代谢和功能的信号： 5 诱发细胞应激反应的信号：

? 化学信号

? 种类:

? （1）内分泌激素

? （2）旁分泌或自分泌因子 ? （3）神经递质

? （4）气体信号分子 NO ? （5）进入体内的药物和毒物 ? 化学信号的作用方式:

? （1）内分泌（endocrine） ? （2）旁分泌（paracrine） ? （3）自分泌（autocrine） ? （4）内在分泌（intracrine） 受体（receptor）

? 背景：

3 调节细胞功能

4 信号的去除及细胞反应终止 （三）直接接触（识别与粘合） 细胞信号的种类：

? 19世纪末，Langley、Dale提出受体类物质，以后证实是一种蛋白质。

? 20世纪80年代，从基因水平上理解受体的复杂功能。 ? 受体概念：

? 存在于细胞膜或细胞内的一种特殊蛋白质，能特异性识别细胞外生物活性物质并转

化为一系列生物化学反应，而对细胞的结构或功能产生影响。 ? 受体所接受的外界信号统称为配体 (ligand) ? 受体的功能

1 识别并结合特异性的信号物质（配体） 2 启动一系列生物化学反应

要使胞间信号转换为胞内信号， 受体的两个功能缺一不可。 受体分类：

1.膜受体: 离子通道型受体

G蛋白偶连受体 具有酶活性的受体

2.胞内受体:核受体 (基因转录调节蛋白) 离子通道型受体 (ion channel receptor)

? 存在于细胞膜上，本身是一种或几种受体的离子通道，配体与受体结合后改变空间

构象，使离子通道开放或关闭。

? 由多个亚基组成环状的孔道，又称环状受体

? 特点：

? 反应快速，作用时间短，主要在神经系统的突触反应中起控制作用。 ? 常见的离子通道型受体： 烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR） γ- 氨基丁酸受体 甘氨酸受体

谷氨酸/天冬氨酸受体

? nAchR特点：

? 常存在于神经细胞和神经 肌肉接头处

? 由多个亚基组成

? 每个亚基含4-5个跨膜区域 G蛋白偶联受体

（G protein— coupled receptor） 特征：

1.膜受体中最大的家族

2.由一条多肽链组成，带有其中7个跨膜疏水区域

3.氨基末端朝向细胞外，羧基末端朝向细胞内基质

4.细胞内基质的第三个袢和羧基末端各有一个磷酸化位点，与受体活性调控有关。

? 常见G蛋白偶连受体： ? αβ 肾上腺素受体

? 毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAchR） ? 视网膜视紫红质受体 代表:?-肾上腺素受体

G蛋白(G protein)

? 鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide-binding protein)

? 指信号转导途径中与受体偶连的鸟苷酸结合蛋白

? Rodbell、Gilman分离纯化，并获得1994年诺贝尔奖 ? G蛋白共同特征：

? 1.由α、β、γ三个不同的亚单位构成异聚体

? 2.具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTPase的 活性，将结合的GTP分解为

GDP

? 3.其本身构象的改变可进一步激活效应蛋白（effector protein），使后者活化，将细

胞外的信号传递到细胞内 ? 作用方式： G蛋白

受体+配体??

G?-GTP+Gβγ （激活态） ?

影响细胞功能，GTP水解 ?

GDP-Gαβγ （失活态）

? G蛋白分类（基于α亚单位的结构与活性）

? Gs：与激活AC（腺苷酸环化酶）的受体偶联； 引起cAMP增多；

可被CTX（霍乱毒素）抑制；

? Gi：与抑制AC的受体偶联；引起cAMP减少； 可被PTX（百日咳毒素）抑制；

? Gq：与激活PLC（磷脂酶C）的受体偶联；引起 IP3（三磷酸肌醇）和DG（二酰基甘油） 增多。

? 配体：

? Gs：胰高血糖素、生长激素、降 钙素

? Gi：?2受体激动剂、?氨基丁酸、褪黑素 ? Gq：?1受体激动剂、内皮素、血栓素 缓激肽、P物质、胃泌素

具有酶活性的受体

? 特点：

? 1 位于细胞膜上

? 2 受体本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白，其胞外域与配体结合而被激活，通过胞

内侧激酶反应而将胞外信号传至胞内。

具有酶活性的受体种类：

? 1）具有酪氨酸蛋白激酶活性的受体， 如PDGF、EGF和胰岛素等的受体 ? 2）具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性的受体 如转化生长因子受体成员

? 3）鸟苷酸环化酶（GC）受体 胞内受体：

? 配体往往是疏水性小分子，以甾类激素为主，如类固醇激素、甲状腺素

? 结合后的受体作为转录因子直接参与基因表达的调控。 ? 可在胞浆或胞核，或同时存在。

? 常常引起长期的细胞效应，如生长发育的调节。 受体作用特点：

? 1 特异性

? 2 高度亲和力 ? 3 可饱和性

? 4 可逆的动态平衡性

? 5 磷酸化与去磷酸化决定结合能力 第二信使与蛋白激酶 概述：

1 指配体与受体结合之后的如何转换为胞内信号的进一步转导过程。

2 效应蛋白可以是离子通道或酶分子，这里主要指以酶分子为效应蛋白的信号传递过程。 信号进一步转导的主要方式： ? 1）产生细胞内第二信使 效应酶产生第二信使

离子通道开放产生第二信使，如Ca2+

? 2）酶促信号直接跨膜转换，如具有酶活 性的受体

? 3）细胞受体介导的内吞作用（内在化作 用）

? 第二信使（second messenger）

? 1 定义：指受体激活后在细胞内产生的、能 介导信号转导通路的活性物质。

? 2 包括：cAMP，cGMP，Ca2+，DG，IP3， etc。 腺苷酸环化酶与cAMP

? 腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC) ? 一种位于细胞膜上的G蛋白效应蛋白 ? 共有6种亚型

? 可催化ATP分解形成cAMP

AC结构示意图：

? AC由2个大的疏水区+2个胞质区，每个疏水区跨膜6次，胞质区结合ATP、具有

酶活性，其氨基酸高度保守

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