仿制药质量一致性评价工作到底有多难

仿制药质量一致性评价工作到底有多难

作者：dts1014

1、写在药苑春秋而不是政策法规。

2、友情提示：文章较长，请开启一目十行模式。

进入2016年，整个医药行业尚处在2015年药品审评审批制度改革的大潮中，许多企业也未从“临床试验数据核查”的大浪中爬到岸边，随着2016年2月20日国务院办公厅印发的《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国发办2016第8号文），作为药品审评审批制度改革以及“四个最严”工作中一项重要的内容，仿制药的一致性评价大幕顶着重重压力和困难重新拉开，涉及范围几乎是整个行业的药品生产企业又一次被推到舞台中央，没有退路。不仅如此，让业内更加难以接受的是摆在行业面前的这台利国利民、有助行业健康发展的大戏，比起四年前的第一次登上舞台，所处的环境非但没有得到明显的改善，执行起来反而变得更加困惑，甚至让业内感到无从下手。这个早在2012年就登上行业舞台的仿制药质量一致性工作到底面临着那些困难和挑战？

2012年的仿制药质量一致性评价

说仿制药一致性评价的大幕重新拉开，是因为早在2012年中旬，为落实国家药品安全“十二五规划”，提高我国仿制药质量，根据国家食品药品监督管理局的要求，中国食品药品检定研究院就成立了“仿制药质量一致性评价项目办公室”，全面负责仿制药一致性工作；

? 2012年中旬，SFDA在中检所成了仿制药质量一致性评价工作办公室（下称“办公室”）

? 2013年2月16日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了“国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” 国食药监注[2013]34号，同时公布了“仿制药一致性评价工作方案”，明确指出仿制药一致性工作的计划，即2012年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动15个基本药物品种质量一致性评价的试点，到2015年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。

? 2013年7月11日，CFDA发布了“国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”，制定技术力量较强的省、市一级的药检部门开展75个品种的一致性评价工作，仿制药一致性评价工作进入实质性阶段；

? 2013年12月31日，办公室发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公开征求意见；同时颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法。

按照国食药监注[2013]34号的文的要求和中检所的任务部署，2014年本该是仿制药一致性评价工作循序渐进开展的关键一年，但是到2014年上旬，这项工作却戛然而止。现在回过头来究其原因，一方面是由于药品审评严重积压这一现状压缩了各级药监部门进行仿制药一致性评价工作的空间；另一方面本就超负荷工作的省、市一级的药检所除了日常检验工作外，又时不时的面临毒胶囊、银杏叶等突发状况无法按时完成交予的一致性评价任务；同时，由于34号文并未详细制定仿制药一致性研究的评价系统，也没有推出参比制剂的列表，更加没有规定参与一致性评价品种的“关门时间”，完成仿制药一致性评价后的品种市场地位等，造成参与一致性评价的各方自觉性和主动性不高。因此，本来顺风顺水可以早早开始的仿制药质量一致性评价在2014年中戛然而止。

再次拉开的大幕的仿制药质量一致性评价

2015年8月18日，“国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，国发〔2015〕44“号这一影响未来几年行业走向的意见发布，其中明确要求推进仿制药质量一致性评价；紧接着44号文，CFDA又于2015年10月30日发布了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）》、《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》三个指导原则；2015年11月8日，CFDA出台了”关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年 第231号) “，意见稿中规定，对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。

随后，国务院办公厅于2016年2月20日印发了国发办2016 8号文《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，将仿制药一致性评价工作上升到国家层面。

2015年的仿制药一致性评价工作，伴随着药品审评审批制度改革来势汹汹，不仅规定了企业为主体，更是规定了“关门时间”。这项工作的重新展开，像CFDA给2012~2015年间的工作补课：在一系列扑面而来的新知识需要学习和消化的同时，涉及到仿制药一致性评价这个重点难点的课时，CFDA虽然课间讲解有限，但是布置了一系列的有难度的课后作业，完成不了就要受罚，甚至是要退学。在如此短的时间内完成如此困难的工作，大家都想尽早动手尽早参与。但是企业在想要着手进行一致性评价的同时，却发现现有的政策环境下开展

此项工作，遇到的困难与2012年相比，不仅没有得到改善，在某些方面反而愈加困难和棘手。企业经过调研后甚至发现，这个仿制药质量一致性评价工作，除了需要大量的资金外，整个工作的全过程，不管是从参比制剂的选择、到生物等效性试验的开展，还是最后一致性评价结果申报，都是对现有政策环境和技术要求或大或小的挑战，有太多的政策掣肘，有太多的不确定因素，让企业真正体会到什么叫做心有余而力不足。

参比制剂的选择、申报和获得

参比制剂的选择是仿制药一致性评价的基础，参比制剂选择是否得当，影响着后续一致性评价工作的开展和一致性评价工作的成败。按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》对仿制药的定义，仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。在选择参比制剂的时，我们首先面临的是没有类似FDA“橙皮书”的官方数据，无法方便、直观、系统的找到可以作为参比制剂的原研药（或者仿制药）；其次，由于历史原因，按照目前执行的《药品注册管理办法》体系下，国内市场上充斥着大量改酸根、改碱基、改剂型、改规格的新药，后续跟随这些“新药”上市的仿制药和一些中国特色的品种比如黄连素片，完全无法找到“原研药”作为参比制剂；再者，根据统计，2007年之前国家基本药物目录中涉及的固体制剂大约300个品种，17000余个文号，数量之大，令人咋舌。如果每个企业分别按照2015年10月CFDA发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》的意见独立寻找参比制剂，可以想象到时参比制剂“百家争鸣，百花齐放”的场景，难以统一。最后，参比制剂的选择几乎不能推荐和

自荐，只能采用原研药或者欧美上市的国际公认的仿制药，堵死了从国内市场挖掘参比制剂这条通道。

至于参比制剂的申报和确定，按照2013年12月仿制药质量一致性评价办公室出台的《口服固体制剂参比制剂确立原则（草案）》，参比制剂的申报外是按照办公室发布参比制剂候选品种的征集目录进行申报，并规定有详细的申报资料，工作办公室组织专家对提交的申请进行初步审评，从中遴选出符合要求的参比制剂，报国家食品药品监督管理总局批准后上网公示，确定候选参比制剂。这一流程由办公室主导，简单，明确，可操作性强。可是在2015年版的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》中，将申请流程改为备案制，填写申请表向国家食品药品监督管理总局备案。虽然流程变得简单，但是也带来一系列问题：

1、国家局备案是怎么一个流程，备案给谁，受理大厅，药化注册处，还是仿制药质量一致性评价办公室，备案会不会有一个单独的窗口或者列队，能不能公开，方便其他企业参考和“提出异议”？

2、通过国家局备案（认可）的参比制剂和后来的其他企业，行业协会，CFDA公布的参比制剂不一致怎么办，前期通过备案的一致性研究算不算数？不算数如何补救和重新申报？

3、能不能先公开一批有确切的参比制剂的品种，让企业先行一步，初步评估一致性工作可能带来的挑战和需要补足的工作内容？

另外，更加严重的一点是，不管是国务院办公厅还是CFDA，以及仿制药质量评价一致性办公室，在所有文件中都没有提及原研企业，或者说参比制剂提供企业。没有原研企业的支持，你想获得真实可靠的溶出曲线，想得到真实可靠的制剂信息，想买不同批次一定数量参比制

剂？有关政策的制定部门有没有想到国内企业的实际困难企业对于参比制剂的“选择困难症”，无疑严重打击了第一时间参与仿制药一致性评价的积极性。

说到参比制剂的获得，企业更是一肚子苦水。一方面，经过千辛万苦终于找到原研药作为参比制剂了，可是有的原研药已经退市，有的已经被仿制药取代，根本无法获得；另一方面，如果原研药未在国内上市，参比药品就要到国外购买，涉及一次性进口药品的审批。而我国一次性进口药品审批有严格的程序和要求，其中一项就是要求提供质量标准和检测报告，这两份文件如何获得；并且，现行一次性进口批件有效期短，对于可能需要多批次进口参比制剂进行一致性评价的需求来说，并不能满足。第三，一次性进口获得的未经过CFDA批准在国内上市的药品是否可以直接进口进行BE或者临床试验，这一问题是对现有法律法规的挑战，也是对长期以来进口药物临床试验政策和技术要求的挑战。

参比制剂的选择、获得和申报，是一致性评价的基础，也是一致性评价的源头。然而，相关部门却把这项工作完全交给了企业，对无法获得的参比制剂选择和一次性进口参比制剂的详细操作，也并未给出解决方案。企业是就是愿意花钱购买参比制剂也可能面临无可买的尴尬境地，其中憋屈可想而知。一位在企业负责一致性评价的企业同行抱怨，“我先期查了40个品种，只有7个能查到剂型规格一样的原研或美日橙皮书中载明的参比制剂。把这7个品种当宝贝一样列出来，到市场上一看，一个也买不到，这就是我们公司一致性评价工作的悲惨现状”。这可能也是一段时间内参与仿制药质量一致性评价企业的悲惨现状。

仿制药质量一致性的评价指标

对于仿制药质量一致性评价，业内普遍认为应该包括药学一致和药效一致。毕井泉局长在2016年2月29日新闻发布会上讲到仿制药质量一致性时说到，“仿制药要在质量和疗效上与原研药能够一致，在临床上与原研药可以相互替代“。质量一致性说的就是药学一致性，

其包括关键质量参数（CQAs）的一致和质量标准的相当。而在CFDA《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公(2015年 第231号)中，对药学一致性的评价标准并未提及，这也让企业感到疑惑：对于原、辅料质量、生产工艺和原研药有一定差异的情况下，仿制药药学质量是否需要和参比制剂完全一致，尤其是在杂质控制上，是否必须100%的和参比制剂吻合。

对于药效一致的评价方法，征求意见稿原则上要求企业“应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。对于无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验”。药效一致性原则上应该通过BE生物等效性试验，确认和原研药具有相同的生物等效性后批准。溶出度试验和多个溶出条件下溶出曲线的相似性应该是用来确保仿制药批间质量的一致性、可控性以及防止明显的生物不等效的一种手段，而不是科学完整的判定标准。但是，目前按照我们目前的行业现状，仅第一批需要进行一致性评价的品种就约300余个，17000余个文号（包含同一品种不同规格），如果每一个上市的仿制药都通过BE试验来评价其与原研药的等效，其耗费的时间和成本无法估量，肯定是不现实的，那么如何操作？

? ?

是否可以参照BCS分类进行BE试验的豁免？或者出台相应的国内的指导原则？

如采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，在进行完体外溶出度试验后多久需进行BE验证？

? 是否可以采取：多个通过BE试验的仿制药都具有同一个相似的溶出曲线，其余的仿制药允许不经过BE仅仅与上述溶出曲线相似即可判定BE等效？

? 对于经过BE实验完成药效一致性的，对于“关门时间”是否可以放宽完成期限？

这些都是直接摆在企业面前实实在在的问题。

磕磕绊绊的药学一致性研究

对药品生产企业来说，仿制药一致性评价工作中，药学一致性研究的难点已经从关注杂质谱的质量标准研究逐渐转移到制剂学研究，即如何做到溶出曲线与参比制剂一致，以及如何保证溶出行为的不同批次间的一致性，这其实是如何将制剂研究工业化的问题。此项工作对生产企业绝对是不小的挑战，一方面生产企业很少有专业的制剂学方面的技术储备和人才储备，虽然能够一定程度上进行处方研究和生产工艺研究，但是在工业化方面可能还有不足；另一方面，原辅料质量，生产设备、分析仪器等制药工业水平都是影响药学一致性研究的制约因素。就拿辅料来说，2015版药典共收载辅料品种270，比2010年版药典的132个增加了一倍有余，而目前国内制剂常用的药物辅料约600余种，也就是说近50%的辅料未收载在2015版药典。这些未收载的辅料质量标准不一，难有部颁标准，有食品标准，有企业标准，难以统一并上升到“药用标准”。同时，国内许多辅料，尤其是功能性辅料，如供注射用辅料等质量相比进口辅料还有一定差距，而这些进口辅料有的尚未进口，有的在注册却尚未批准，这些辅料的来源和合法使用就是企业一致面临的难题。药学一致性研究工作在整个仿制药质量一致性评价工作算是比较容易完成的部分了，这样看来也是磕磕绊绊。

充满荆棘的生物等效性研究

对于BE研究也是布满荆棘之路，分析起来，最大的困难在于两点：一个是我们缺乏与BE预实验相关的法律法规，一致性研究中缺少BE预实验的过程。有统计数据显示，国外BE试验一次成功率在30%~40%，生物等效性的建立多是通过BE预实验的结果来不断的调整生产处方和生产工艺，这是一个科学的研究过程，并且可能重复几次。而国内的BE试验虽然现在已经开始执行备案制，但是否能够通过备案进行多次的BE预实验还是一片空白，如

何进行包括有BE预实验的完整生物等效性试验是放在行业面前的第一大难题。第二个难题是我们高质量的临床试验基地资源短缺。目前，获得总局认证的药物临床试验机构（GCP）仅430家，且集中在三级甲等医院，高质量的临床试验基地同时也是高质量的医疗服务基地，一定程度上造成了临床资源的短缺和垄断。经过CFDA《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015年第172号）的洗礼，2015年集中审评批准的BE及临床试验，新报仿制药经过备案需要的BE试验，加上一致性评价的需要进行的BE试验，四重压力下使得这一情况还在不断恶化，有多少基地愿意承接不怎么出成果的BE试验相比前几年变成了一个大大的未知数。有消息称，即使生物等效性试验价格几倍几十倍的疯涨，临床基地对于BE试验也是反映冷淡。可以预见，如果药效一致性需要经过BE试验，如此缺乏的临床试验基地将会是BE试验的第二大难题，怕是不少的一致性评价会被卡在BE试验上，造成BE试验的积压。这一情况受到到国内临床水平以及临床试验基地批准政策的制约，是短期内无法解决的。

仿制药一致性评价的申请资料要求和程序要求

根据2013年2月16日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了“国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” 国食药监注[2013]34号，对一致性评价的申请资料有详细的规定，对申请流程也有具体的描述：省级药监部门受理-省局抽样复核-一致性评价办公室审评- CFDA审批。

但是根据2015年11月8日，国家食品药品监督管理总局关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年 第231号)来看，对一致性评价工作申请资料的要求并未提及。而对申请程序，也只简单的提到“企业完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料一并向食品药品监管总局提交相关药品注册补充

申请”，“设立统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评价资料和药品注册补充申请”。其中，先不说作为一致性评价主要负责部门的仿制药一致性评价办公室是否有资质承接补充申请的任务，CDE是否有资源抽调人手成立独立的一致性审评补充申请办公室，单就流程来说，资料是否提交到CFDA受理大厅受理，是否需要省局进行现场考核并抽样，是否需要有关药检所进行检验、复核，出具检验报告和复核报告，CFDA是否需要根据现场考核、样品检验和CDE审评报告进行批准，批准后是否有独立的文号系统或者管理系统进行审批和管理，更别说一些细化的操作，比如申请表的填写，申报资料的准备等，这些都没有涉及。因此，申请资料的要求和申报程序还需要出台进一步的具有可操作性的指导文件才能顺利展开。

不为，则难者亦难矣

《为学》说，天下事有难以乎？为之，则难者亦易矣；不为，则易者亦难矣。对仿制药质量一致性评价工作来说，是不为，则难者亦难矣。按照国食药监注[2013]34号的文的内容，仿制药一致性评价工作有着明确的责任主体，对参比制剂遴选等集中问题有循序渐进的处理方式，对申请资料的要求和申报程序有可操作性强的指导意见，可以说是营造了监管部门主导，企业参与的良好环境，对仿制药质量一致性评价工作也有详细的工作表。2013~2014年本该是仿制药质量一致性评价积极开展的好时候，但是由于CFDA对仿制药一致性评价工作的困难性和长期性准备不足，企业参与积极性不高，以及其他多种原因进展缓慢。

近年来，制约仿制药一致性评价的多种因素并没有得到解决或者明显的改善，某些方面随着时间的推移变的越加复杂，比如医药行业整体政策环境，参比制剂的选择和购买，BE试验的顺利展开，一致性评价“关门时间”，技术审评部门的资源配置等。国食药监注[2013]34号文“2015～2020年，全面完成基本药物质量一致性审查，开展并完成其他临床常用品种

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