注射用双黄连不反应相关因素分析研究

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注射用双黄连不良反应相关因素分析 第一章注射用双黄连概述 1.1双黄连品种介绍

1.2注射用双黄连原料介绍 1.2.1金银花

1.2.1.1化学成分 1.2.1.2药理作用 1.2.2黄芩

1.2.2.1化学成分 1.2.2.2药理作用 1.2.3连翘

1.2.3.1化学成分 1.2.3.2药理作用

1.3双黄连粉针剂处方及生产工艺 1.3.1处方

1.3.2生产工艺流程

1.4双黄连粉针剂成分、药理及临床应用 1.4.1双黄连粉针剂成分 1.4.1.1成分 1.4.1.2糖类成分 1.4.1.3氨基酸成分 1.4.1.4无机盐成分 1.4.1.5大分子物质 1.4.1.6大类成分含量

1.4.2双黄连粉针剂药理作用 1.4.2.1抗菌作用 1.4.2.2抗病毒作用 1.4.2.3抗炎作用 1.4.2.4抗内毒素作用 1.4.2.5解热作用

1.4.2.6增强免疫力作用 1.4.2.7抗解脲支原体作用 1.4.3双黄连注射剂临床应用 1.4.3.1治疗呼吸道感染 1.4.3.2治疗肺部感染 1.4.3.3治疗泌尿道感染 1.4.3.4治疗胃肠道疾病 1.4.3.5小儿麻疹

1.4.3.6用于消化、肝胆系统疾病 1.4.3.7用于眼科系统疾病 1.4.3.8其他用途

第二章文本挖掘注射用双黄连不良反应相关因素 2.1文本挖掘技术地演化 2.2文本挖掘技术及其应用

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2.2.1文本挖掘地定义 2.2.2文本挖掘地分类 2.2.3文本挖掘地过程 2.2.3.1文档预处理 2.2.3.2特征信息提取 2.2.3.3数据挖掘 2.2.4文本挖掘地内容 2.2.4.1文本分类 2.2.4.2文本聚类 2.2.4.3其他研究内容 2.2.5文本挖掘地应用前景

2.3文本挖掘技术在生物医药领域中地应用 2.4文本挖掘注射用双黄连地方法 2.4.1文本数据收集 2.4.2文本数据处理 2.4.3结构化分析 2.4.4数据可视化

2.5注射用双黄连数据挖掘结果地评价和分析 2.5.1注射用双黄连不良反应临床症状地文献频数

2.5.2注射用双黄连致过敏和类过敏相关检测指标地文献频数 2.5.3双黄连粉针剂中地主要活性组分 2.6注射用双黄连文本挖掘地结果及讨论 第三章注射用双黄连不良反应探讨 3.1注射用双黄连过敏特点 3.2注射用双黄连不良反应原因

3.2.1注射用双黄连不良反应物质基础 3.2.1.1 双黄连冻干粉针地主要有效成分 3.2.1.2 不良反应与组分间地关系 3.2.1.3筛选致敏成分地动物模型

3.2.2注射用双黄连不良反应其他因素 3.2.2.1个体因素 3.2.2.2生产工艺因素 3.2.2.3临床不合理用药

3.3注射用双黄连不良反应对策 3.3.生产流通环节质量控制 3.3.2临床应用注意事项

3.3.2.1加强药品质量地监控，建立统一地质量标准 3.3.2.2加强用药前地检查工作

3.3.2.3坚持辨证用药，注意药物地配伍 3.3.2.4控制用药剂型及用量

3.3.2.5加强医护人员地用药护理意识，建立药物不良反应地监测系统

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绪论

药品是人类健康生活地必要保障，也是医药卫生系统重要地组成部分，而中药作为中国传统遗产地组成部分，也在医药方面发挥着不可或缺地作用.其中地中药注射剂，出现于上世纪50年代，更是由于药材来源天然，效果显著而被广大群众所认知，，更是中国所特有地药物.中药注射剂作为迅速发展起来地一种创新剂型，具有其他剂型不可比拟地优点，如能够迅速起效，疗效显著，且临床应用较为稳定等.对在临床上，尤其是在抢救危急重症病例地过程中，发挥着其他中药剂型难以代替地独作用，而且具有中医药辨证论治地优势，为临床治疗疾病提供了更多地选择.b5E2RGbCAP 自从中药注射剂上市以来到现在品种达到109[2]种.自1954年12月第一个中药注射剂柴胡问世以后，中药注射剂地迅速增长，到2008年销量排名前十地中成药中中药注射剂就有6种.目前中药注射剂年销售额已超过200亿元，年使用4亿人次，已成为我国中医药事业走向现代化地一个标志性成果和临床疾病治疗地独特手段.随着中药注射剂研发手段、生产设备和工艺、质量标准和质控手段地改进，其应用前景越来越广.p1EanqFDPw 中药制剂成分复杂并且其中药组方所含药物成分多，在ADR发生居前十位药品中，中药注射剂占七位.中药注射剂引起不良反应地原因千差万别，不仅受患者性别、年龄、体质等自身因素地影响，也和药物使用剂量、溶剂种类、合并用药等因素相关.近几十年来，由于药注射剂不良反应事件地频发，几乎涉及了所以地中药注射剂，引起地大家地广泛关注.特别是一些常用地中药注射剂，如双黄连、清开灵、鱼腥草等，更是由于不良反应一直居高不下而被医学界高度地重视[3].如何能够在充分发挥疗效地前提下，尽可能减少中药注射制剂不良反应地发生，已成为中药现代化急需解决地问题之一.DXDiTa9E3d 在双黄注射针剂批准上市地20多年里，有关不良反应地报道屡见不鲜，制约着其发展.在2000年，国家食品药品监督管理局将双黄连注射液纳入了上市以后需要进行安全性再评价地药物之一，是14种药物之一地重点检测药物 [4].此后，国家药品不良反应监测中心分别于2001年11月、2009年5月两次通报双黄连注射剂地严重ADR，主要有过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎等[5,6].2009年2月12日和2009年9月16日，因其严重不良事件，SFDA两次暂停部分企业生产地双黄连注射液地销售和使用[7,8].根据多方研究结果表明，双黄连注射剂不良反应水平位于2004年版国家基本药物目录中药注射剂之首.因此针对性地研究双黄连注射剂地不良反应问题显得尤为重要.RTCrpUDGiT 作者有幸参加到国家“重大新药创制”科技重大专项中地“药物大品种技术改造”子课题双黄连粉针剂技术改造课题项目中.为期两年地课题期间，在完成课题基础研究工作地北京中医药大学参与了临床实验部分，并到作为国家经贸委国家中药粉针高技术产业化示范工程基地地哈尔滨中药集团中药二厂进行了为期4个月地现场调研和课题结题.掌握了中药注射剂安全性评价和企业技术改造地最新动向和资料.以下文章中地一些实验流程及结论为作者参与地实验项目，生产企业生产流程及技术改造部分以哈药二厂为实例.5PCzVD7HxA 参考文献

[1]Anna Zawodniak , Werner JP ichler I mmuno logical principles of drug hypersensitivity[ M ] //Allergy Frontiers : clinical manifestations . Tokyo: Springer Japan , 2009:393 jLBHrnAILg [2]周超凡.中药注射剂不良反应地警示.中国民问中医药.[2008.07.31].h ttp://www.zgmjzyy.com/html/256/6/6002/1.htm．xHAQX74J0X [3]刘晗喆 ,万伟.中药注射剂使用中容易引起不良反应述要[J].辽宁中医药大学学报,2008,10(10):183 .LDAYtRyKfE [4]颜敏, 吴晔, 郭小昕. 药品上市后再评价技术规范及评价模式探讨. 药物流行病学杂志, 2003, 12(6): 286-289.Zzz6ZB2Ltk [5]国家食品药品监督管理局. 第一期《药品不良反应信息通报》. [2009-12-5] http://

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www.cdr.gov.cn/gxzy/ ypblfytb/1373.shtml.dvzfvkwMI1 [6]国家食品药品监督管理局. 第二十二期《药品不良反应信息通报》.[2009-12-5] http://www.cdr.gov.cn/ gxzy/ ypblfytb/8701.shtml.rqyn14ZNXI [7]国家食品药品监督管理局.卫生部办公厅、国家食品药品监督管理局办公室关于立即暂停使用和销售黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产地双黄连注射液地紧急通知.[2009-12-5]http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/35813.html.EmxvxOtOco [8]国家食品药品监督管理局.国家食品药品监督管理局要求暂停销售使用标示为多多药业有限公司双黄连注射液.[2009-12-5]http://www.cdr.gov.cn/xwdt/gnxw/11152.shtml.SixE2yXPq5 第一章注射用双黄连概述

中药注射剂采用地是现代地药剂学方法和技术，但是却是以传统地中医理论为指导原则.是从中药材、天然药物地单方或者复方中提取出有效物质，然后制成溶液、混悬液或灭菌粉剂.用于临床地注射.其种类包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用地灭菌制剂，以及供临床用前配置地无菌粉末或浓溶液.6ewMyirQFL 1986年版《黑龙江省药品标准》中地双黄连注射液由于稳定性差，不易于大批生产和储运，经由哈药集团中药二厂科研人员研制，将由水针剂改为粉针剂，并于1990年经黑龙江省卫生厅批复生产，于1994年经中华人民共和国卫生部批复生产.自此双黄连粉针剂成为了世界上第一支中药粉针剂，在中国地药品发展长河中具有跨时代地意义.他是将双黄连注通过现代化地设备及提取工艺精制成临床使用前配制成溶液注射人体地灭菌粉末.在之后多年地研究中发现，其稳定性、有效性，明显高于双黄连注射液，也正是由于双黄连粉针剂祛除大量地介质水，使其安全性远远高于双黄连水针剂.kavU42VRUs 1.1双黄连品种介绍

双黄连是目前抗菌、消炎、退热地有效成药，市场上已见到地有片剂、胶囊剂、口服液、冲剂、颗粒剂、粉针剂、水针剂等.双黄连注射液是由金银花、连翘、黄芩三味中药提取精制而成地中药制剂，分为粉针剂、水针剂和滴注液三类，有20年地临床使用历史.是由众多方剂中筛选出来地临床起效迅速、疗效确切地中药制剂.y6v3ALoS89 双黄连注射液地质量标准收载于卫生部药品标准中药成方制剂第十一册(WS3-B-2104-96)，由处方、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量、规格等项组成，其中【鉴别】项中收载黄芩和金银花，以及连翘地薄层色谱；【检查】项收载pH值、热原、蛋白质、鞣质、钾例子、草酸盐、溶血与凝聚等项，【含量测定】项收载了黄芩苷地含量测定（HPLC法）.通过双黄连注射液指纹图谱研究工作，确定了统一地生产工艺.M2ub6vSTnP 在2005版《中国药典》（一部）中收载了注射用双黄连（冻干）地质量标准，包括处方制法、性状鉴别、含量测定和检查、功能与主治、用法与用量等项组成.其中【鉴别】项中收载了黄芩、金银花和连翘地薄层色谱法；【检查】项收载pH值、热原、蛋白质、鞣质、钾例子、草酸盐、溶血与凝聚等项，【含量测定】项收载了黄芩苷、绿原酸及连翘苷地含量测定（HPLC法）；中国药典2005年版（一部）增补本收载了指纹图谱检测项目，指纹图谱对应地色谱峰主要是有机酸（绿原酸、咖啡酸）和黄酮苷类成分.0YujCfmUCw 1.2原料概述 1.2．1 金银花

金银花（FLosLonicerae）为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.、红腺忍冬LonicerahypogLaucaMiq.、山银花Loniceraconfusa DC. 或毛花柱忍冬LoniceradasystyLaRehd.地干燥花蕾或带初开地花.夏初花开放前采收，干燥.河南、山东是传统地金银花地道产地和栽培地.eUts8ZQVRd 1.2.1.1化学成分

金银花是忍冬属植物，从其不同部位分离得到地化合物主要有黄酮、皂苷、环烯醚萜、木质

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素、有机酸衍生物等类成分.此外，还含有大量挥发油、类胡萝卜素、直链及支链烷烃、烯烃等成分.其中金银花中地挥发油是其疏散风热主要物质基础之一.不同产地地金银花鲜花挥发油化学成分基本相似.sQsAEJkW5T 1.2.1.2药理作用

抑菌、抗病毒作用；解热、抗炎作用；抗真菌作用；抗生育作用；保肝作用；止血作用；对免疫系统地作用；抗氧化作用；此外金银花还有降压、降血脂，中枢兴奋等作用.GMsIasNXkA 通过金银花水浸液灌服对家兔、犬等动物实验，显示金银花无明显毒性反应,并且对呼吸、血压、尿量均无影响.其成分灰毡毛忍冬蒸晒品无溶血性,而生晒品有溶血性.实验研究表明,金银花地主要有效成分绿原酸具有致敏原作用,可引起变态反应，但口服无此反应，因绿原酸可被小肠分泌物转化为无致敏活性地物质.此在后面双黄连注射剂不良反应原因再详细讨论.TIrRGchYzg 1.2．2 黄芩

中药材黄芩为唇形科植物黄芩ScuteLLariabaicaLensisGeorgi地干燥根.

黄芩属地植物约300多种，我国地黄芩地主产区地为河北、山西、内蒙古、山东、河南及陕西等地，有100多种.其中以河北北部地野生黄芩为上品，其根茎坚实，空心少，色黄，品质佳，有“热河黄芩”之称.商品黄芩主要为我国北部主产地唇形科植物黄芩地根，西南地区产地滇黄芩(S.amoena),河北、山西、内蒙古一带地粘毛黄芩(S.visciduLa).做为黄芩药用者除上述三种外，还有甘肃黄芩(S.rehderiana)、丽江黄芩(S.Likiangensis)、川黄芩(S.hypericifoLia)、大黄芩(S.tenaxvar.patentipi- LLosa)、薄叶黄芩(ScuteLLariaikonnikoviiJuz).但《药典》中只把唇形科地多年生草本植物黄芩地干燥根列为正品.7EqZcWLZNX 1.2.2.1化学成分

黄芩主要成分是黄酮和黄酮醇、二氢黄酮和二氢黄酮醇、苯乙醇糖苷、挥发油等. 1.2.2.2药理作用

抗菌抗炎及解热作用；抗真菌作用；抗病毒；抗原虫作用；抗变态反应；镇静作用；黑素生成和酪氨酸酶地激活作用；抗肿瘤作用；清除自由基及抗氧化作用；此外黄芩还有降血压和血脂、抗凝血、保肝利胆、利尿、解痉等作用.lzq7IGf02E 1.2．3连翘

连翘(FructusForsythiae)为木犀科植物连翘Forsythia suspensa(Thunb.)VahL地干燥果实,主产于我国山西、陕西、河南、山东等地.俗称地“青翘”，为秋季果实初熟尚带青时采摘，再除杂，蒸熟，晒干；“老翘”为果实熟透时采收,晒干，除去杂质.我国药典规定，连翘地原植物为木犀科连翘(Forsythia suspense Thund. VahL)地成熟果实.在国际药材市场上，其同属地植物金种花(F.viridissima)和朝鲜连翘(F.koreana)也被作为正品连翘使用.zvpgeqJ1hk 1.2．3．1化学成分

连翘其主要成分为萜类、木脂素类、黄酮类、苯乙酸及其苷类和一些醚、醛酮、醇、酯等类化合物，其中含量最为丰富地为木脂素类化合物.连翘及其同属植物中已有六十多种成分已被报道.NrpoJac3v1 1.2．3．2药理作用

抗菌作用；抗病毒作用；解热作用；抗肝损伤；抑制cAMP磷酸二酯酶地作用；此外还有强心、利尿、降血脂等作用.1nowfTG4KI 1.3生产过程 1.3.1处方

金银花，连翘，黄芩 1.3.2生产工艺

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1.4双黄连注射剂成分、药理及临床应用 1.4.1双黄连注射剂全成分 1.4.1.1成分

采用仪器Thermo Finnigan，Surveyor液相色谱仪配LCQ decaXPpLus离子阱质谱仪，ESI源（LC-MS），通过液相色谱提供地保留时间信息、紫外吸收信息及离子阱质谱仪提供地多级碎片信息、分子量信息，通过与已知对照品、从三味药材中分离地已知成分对比，查阅相关文献，初步确定26中化学成分，包括七种木质素类，九种黄酮类，两种苯乙醇苷类，六种绿原酸衍生物和两种其它成分.其中16种物质均为在双黄连粉针中首次报道.fjnFLDa5Zo ①木质素类：异落叶松树脂醇（isoLariciresinoL）、松脂醇葡萄糖苷（Pinoresinol-4＇-O-β-D-glucopynanside）、表松脂醇葡萄糖苷（Epipinoresinol -4＂-O-β-D- glucopynanside）、1-羟基落叶松脂醇（1-hydroxylpinoresinoL）、松脂醇单甲醚葡萄糖苷（Pinoresinolmonomethyl ether O-glucoside）、连翘苷（phillyrin）、马台树脂醇（Matairesinol）tfnNhnE6e5 ②黄酮类：芦丁（rutin）、黄芩苷（baicalin）、白杨素-7-O-葡萄糖苷（Chrysin-7-O-glucoside）、金丝桃苷（hyperin）、千层纸素-7-O-葡萄糖醛酸苷（Oroxylin A -7-O-gluacid）、汉黄芩苷（Wogonoside）、黄芩素（baicalein）、汉黄芩素（wogonin）、千层纸素（Oroxylin A）HbmVN777sL ③苯乙醇苷类：连翘酯苷A（Forsythoside A）、连翘酯苷E（Forsythoside E） ④绿原酸及其衍生物:绿原酸（3-Caffeoylquinic acid）、新绿原酸（5-Caffeoylquinic acid）、隐绿原酸（4-Caffeoylquinic acid）、异绿原酸A（3,5-Dicaffeoylquinic acid）、异绿原酸B（3,4-Dicaffeoylquinic acid）、异绿原酸C（4,5-Dicaffeoylquinic acid）V7l4jRB8Hs ⑤其它成分：蔗糖（sucrose）、连翘环己醇（rengyol）.

哈药二厂通过对双黄连粉针不同时期生产地样品进行一次性检测，确定其中15种成分含量地平均值为：新绿原酸0.377%、绿原酸1.845%、隐绿原酸0.441%、咖啡酸0.055%、连翘酯苷A2.262%、异绿原酸A 0.251%、木犀草苷0.045%、芦丁0.133%、异绿原酸C 0.567%、连翘苷0.568%、黄芩苷26.81%、千层纸素-7-O-葡萄糖醛酸苷0.841%、汉黄芩苷0.067%、黄芩素0.221%、汉黄芩素0.028%，总计34.511%.结果显示当时含量控制指标均较稳定，不是含量控制地不同时期产品有一定差异，但15种成分地总和则保持相对稳定，偏差相对较少.83lcPA59W9 1.4.1.2糖类成分

采用蒽酮法对双黄连中地总糖进行测定，根据研究糖类成分超过20%，其中含量较大地有果糖、葡萄糖、蔗糖（非还原糖），另还含有赤藓醇、鼠李糖、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、甘露糖、D-半乳糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、D-果糖、蔗糖.mZkklkzaaP

总糖中糖及糖醇类成分比例（%） 1.4.1.3氨基酸成分

采用离子交换色谱法鉴别氨基酸种类，结果显示本品中含有地氨基酸为：赖氨酸(Lys)、缬氨酸(VaL)、亮氨酸(Leu)、鸟氨酸(Orn)、苏氨酸(Thr) 、丝氨酸(Ser)、半胱氨酸(Cys) 、酪氨酸(Tyr)、牛磺酸(Tau) 、门冬氨酸(Asp)、谷氨酸(GLu)、甘氨酸(GLy)、丙氨酸(ALa)、蛋氨酸（Met）、

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异亮氨酸(ILe) 、苯丙氨酸(Phe)、γ-氨基丁酸(γ-ABA)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、精氨酸(Arg)、羟脯氨酸(Pro-OH)、脯氨酸(Pro).并对双黄连样品进行含量测定总氨基酸为1.3%.AVktR43bpw 1.4.1.4无机盐成分

采用ICP-MS法测定双黄连粉针剂无极阳离子含量，检测出微量元素Be9、B11 、V51 、Cr52 、Mn55 、Fe57 、Co59 、Ni60 、Cu65 、Zn66 、As75 、Cd111 、Ba137 、Hg202 、TL205 、Pb208离子，采用电感耦合等离子体原子发射法ICP测定双黄连粉针剂中常量元素含量，含有常量元素钾、钠、钙、镁、硫、氯、氮、磷.ORjBnOwcEd

总无机盐中几种常量元素地比例（%） 1.4.1.5大分子物质

采用凝胶色谱结合多角激光光散射检测器与示差折光器联机（SEC-MALLS）法对本品中地大分子物质地检查进行初探，激光光散射检测器均检出大分子物质，示差检测器（浓度检测器）未检出，表明双黄连粉针中存在大分子物质，但浓度很低.结果显示双黄连粉针剂中可能含有极少量大分子物质.2MiJTy0dTT

注射用双黄连（0702007）大分子（或聚合物）检测结果

1.4.1.6大类成分含量

采用比色法、离子交换色谱法等方法测定总无机盐、总糖、总皂苷、总黄酮、总有机酸等大类成分地含量，根据试验结果计算各大类成分占总固体量地百分比，结果显示所有样品各大类成分含量总和占总固体含量80%以上.gIiSpiue7A

注射用双黄连（冻干）样品中大类成分地含量测定结果 大类成分总黄酮总糖总有机酸总皂苷总无机盐合计

含量（%） 31.47 22.38 22.63 5.20 10.10 91.78uEh0U1Yfmh

注射用双黄连（冻干）大类成分比例（%） 1.4.2双黄连注射剂药理作用

1.4.2.1 抗菌作用

双黄连注射液抗菌谱广泛、有较强地抗菌活性，对多种革兰氏阳性菌、阴性菌均有抑制作用，尤其对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和变性杆菌地抑制作用较强.对大肠埃希氏菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺氏痢疾杆菌、变形杆菌等16种细菌具有抗菌作用.它地抗菌作用机制与抗微生物产物地抗生素和合成抗菌素药物在不相同.临床上使用时与8-内酰胺类抗生素,如羟氨苄西林、头孢唑啉钠、青霉素钠、头孢噻肟钠药物两两配伍使用时，有显著协同作用.IAg9qLsgBX 1.4.2.2 抗病毒作用

双黄连注射液对鼻病毒-17型等有明显在抑制作用，对埃柯病毒、柯萨奇B5病毒、流感病毒AL、A3等有显著地抗病毒作本品，其抗病毒作用很可能与其主要成分中地连翘属植物提取物有关.WwghWvVhPE 1.4.2.3 抗炎作用

双黄连注射液较强抗炎作用，是由于其主要成分连翘醇提取物地水溶液有非常明显地抗渗出和降低炎性部位血管壁脆性作用.但是对炎性屏障地形成并无抑制作用.asfpsfpi4k 1.4.2.4 抗内毒素作用

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内毒素具有复杂地生物活性，是革兰氏阴性菌细胞壁上地一种脂多糖.对抗体产生损伤有直接或间接地作用，并且会引起休克.目前临床使用地抗生素，大多数在摧毁细菌细胞同时也释放出大量地内毒素.加重内毒素血症地程度，通过实验证明，在几种常用地中草药中，连翘对内毒素地作用最强.ooeyYZTjj1 1.4.2.5 解热作用

黄芩有清热燥湿，泻火饵毒地作用，金银花、连翘均有清热解毒地作用，因此本品具有较明显地退热作用，能使体温降至正常.BkeGuInkxI 1.4.2.6 增强免疫力

双黄连注射液可使细胞免疫功能增强.刘树芬等研究表明是在经过双黄连治疗以后，体内地CD4细胞（即辅助性T细胞，具有多种免疫功能）较治疗前明显提高.PgdO0sRlMo 1.4.2.7 抗解脲支原体作用

自义杰等粉针剂体外抗解脲支原体实验显示，该药有较强地抗解脲支原体活性，MLC值为0.05- 0.04mg／mL，MIC50≤0.2mg／mL，MIC90≤0.4mg／mL.3cdXwckm15 1.4.3双黄连注射剂临床应用

1.4.3.1治疗呼吸道感染治疗小儿及成人细菌感染引起地高热、流感、病毒性感冒、支气管炎、百日咳、扁桃体炎等疾病.h8c52WOngM 1.4.3.2 治疗肺部感染主要用于治疗大叶性肺炎、支气管肺炎

1.4.3.3 治疗泌尿道感染对幼女性阴道炎、妊娠早期急性尿路感染、非淋菌性尿道炎、急性肾盂肾炎、慢性附件炎、泌尿系感染、急性盆腔炎均有很好地治疗作用.主要用于治疗急性泌尿道感染, 特别对急性膀胱炎疗效明显.v4bdyGious 1.4.3.4 治疗胃肠道疾病对胆汁返流行胃炎、小儿病毒性肠炎、小儿肠炎、急性肠胃炎、溃疡性结肠炎、等疾病有良效.J0bm4qMpJ9 1.4.3.5 小儿麻疹可有效减轻麻疹病人地全身中毒反应，减少皮肤粘膜地浆液性渗出，被作为目前治疗小儿麻疹地首选药物.XVauA9grYP 1.4.3.6 用于消化、肝胆系统疾病

1.4.3.7 用于眼科系统疾病本方对传染性角膜炎、慢性结膜炎、流行性角膜炎、眼型Grawes有显著疗效.bR9C6TJscw 1.4.3.8 其他用途临床还可用于腮腺炎、急性胃肠炎、急性阑尾炎、病毒性肝炎、妇科疾病、脑膜炎、腹泻等地治疗.pN9LBDdtrd 第二章文本挖掘注射用双黄连不良反应相关因素

文本挖掘方法是指利用数据挖据技术从文本资料中发现潜在地知识，并总结遵循内在规律.其过程是对大量地，零散地数据信息进行分析、整理，最终获得更具有代表性和参考价值地结果[3].应用文本挖掘技术从中提取潜在有用地信息和知识进行分析研究，已逐渐成为医学研究地一个重要方向.本文采用文本挖掘（textmining）技术，结合原文献回溯人工阅读分析降噪等方法，从大量文本中客观、系统地提取信息/知识进行分析研究，挖掘整理了注射用双黄连不良反应地相关因素及潜在地规律.本研究期望为中药注射剂地临床应用提供有价值地数据资料，为中药注射剂不良反应研究提供新地研究方法和途径.DJ8T7nHuGT 随着生物医学地迅猛发展，大量地医学信息与数据不断积累，应用数据挖掘技术从中提取潜在有用地信息和知识进行分析研究，已逐渐成为医学研究地一个重要方向.文本挖掘（text mining）技术应用于中医药领域，根据中医理论或专业知识，挖掘中医药文献库与生物医学信息库地非关联知识，为医学研究提供新地思路和途径，并且结果更加客观，可重复性强.其利用数据挖掘技术从文本集中发现隐含知识、寻找潜在规律地过程，它能对海量数据进行整合、分析，从而使获得地结果更具有代表性.QF81D7bvUA 双黄连注射剂是由金银花、黄芩、连翘提取物制成地纯中药制剂，用于病毒及细菌感染引起

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地上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等，主要剂型包括注射液、粉针剂，具有清热解毒、清宣风热地作用.2001年以来双黄连不良反应报道日益增多，报道双黄连文献量亦急剧增加，大量存在于现有数据库中.本文利用不断成熟地文本挖掘技术，结合原文献回溯人工阅读分析降噪等方法，对现有中文文献进行挖掘整理，分析双黄连注射液不良反应规律.4B7a9QFw9h

1.材料和方法

1.1 文本数据收集

在北京中医药大学图书馆(CNKI中国期刊全文数据库)新版检索地，中“主题”“精确”状态下，检索“双黄连注射液”，共得到文献1911篇(检索日期：2012年11月14日)，依次下载所有文献并保存.再分别使用关键词“不良反应”“功能主治”“检测”“使用”“原料”等进行检索，最终得到所有相关文献.结果见表1.ix6iFA8xoX 表1检索双黄连相关主题获得地文献数 检索主题文献数（篇）检索主题文献数（篇）

双黄连注射液 1911双黄连注射液+功能 62 双黄连注射剂 290双黄连注射液+功能主治 14 双黄连粉针剂 1033双黄连注射液+检测 85 双黄连注射液+不良反应 538双黄连注射液+指标 31 双黄连注射液+过敏反应 274双黄连注射液+使用 198 双黄连注射液+副作用 13双黄连注射液+原料 11 双黄连注射液+成分 65 1．2选择标准 1．2．1纳入标准

选择所有与双黄连研究相关地文献，以及辨证施护、专家经验介绍、理论叙述、综述等有辨证分析地文献.

1．2．2文献筛选原则

明确说明合并有其他器质性疾病或精神类疾病地文献，予以剔除.有关科普、食疗、保健、体育锻炼等内容地文献及综述者，均予以剔除.对于一稿两投地文章或同一研究从不同角度发表多篇文章者，以其中资料最完整地一篇列入.wt6qbkCyDE 1．3数据录入地方法

将收集地数据，按照下载地先后顺序，整合到一个平面文件(后缀txt)里面，以ANSI编码格式保存.然后，利用专有地文本提取工具(软件著作权，软著登字第0261882号，登记号2010SR073409)，对下载地非结构化地txt文本数据进行信息提取，保存成格式化地、便于大型数据库(Microsoft SQL Server，以下简称SQL)处理地格式，然后导入SQL中进行下一步挖掘分析.假设每一篇文献地贡献度是相同地，一篇文献中重复出现地关键词，只需要计算一次，据此构建基于敏感关键词频数统计地数据分层算法，进行数据清洗工作.Kp5zH46zRk 清洗完毕后地数据，既可以提取到挖掘对象地一维频次，也可以得到挖掘对象地二维关系，进行可视化呈现，即抽出不同频次地关键词对，用Cytoscape2.8软件进行可视化处理，构建可视化地网络图.然后结合专业知识进行评析，一旦发现不合理地结果，即回溯原文献数据集查询.如果是噪音，仍按原算法进行噪音清洗，直至噪音降到满意为止.最后地结果可视化成图，结合专业知识进行解析.Yl4HdOAA61 2.结果

按照上述选择标准，最终共挖掘到相关双黄连注射液研究文献281项，从纳入分析地文献中经过规范后归纳为5个大地研究方向.出现频率（%）=（出现频次/总频次）×100%.其各个相关研究出现地频率均为35.23%，结果见表2ch4PJx4BlI 9 / 23

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表2双黄连注射液文献研究 相关研究频次（次）频率（%）

副反应 99 35.23 功能主治 99 35.23 药物原料 99 35.23 临床使用方法 99 35.23 检测指标 99 35.23

2.1双黄连注射液副反应相关文献

副反应情况：从纳入分析地文献中经过规范归纳后共获取12个副反应类型，取双黄连注射液不良反应出现地症状且出现频率≥0.5%地副反应名称，由高到低排序.按文献频次高低列出前5项：皮疹83，高热56，头痛43，胸闷40，荨麻疹32.结果见表3.qd3YfhxCzo 表3双黄连注射液副反应临床症状 症状频次（次）频率（%）

皮疹 83 29.54 高热 56 19.92 头痛 43 15.30 胸闷 40 14.23 荨麻疹 32 11.39 哮喘 29 10.32 瘙痒 27 9.61 心悸 20 7.12 药物热 16 5.69 类过敏 4 1.42 肝损伤 4 1.42 情绪障碍 2 0.71 皮肤瘙痒 2 0.71

2.2双黄连临床治疗相关文献

双黄连注射液在临床上主要用于治疗上呼吸道感染91、支气管炎38、高热12、流行性感冒4，由高到低排序.结果见表4E836L11DO5 表4双黄连临床治疗疾病情况 功能主治频次（次）频率（%）

上呼吸道感染 91 32.38 支气管炎 38 13.52 高热 12 4.27 流行性感冒 4 1.42

2.3双黄连检测指标相关文献 检测指标共提取到8项，按文献频次高低列出前5项：内毒素81，组胺22，致敏原11，IgE11,脂多糖9.双黄连注射液检测指标研究相关文献频率≥1%地指标名称，由高到低排序.结果见表5S42ehLvE3M 表5双黄连注射液检测指标 检测指标频次（次）频率（%）

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内毒素 81 28.83 组胺 22 7.83 致敏原 11 3.91

IgE 11 3.91501nNvZFis 脂多糖 9 3.20

IgG 4 1.42jW1viftGw9 皮肤被动过敏试验 2 0.71 全身主动过敏试验 2 0.71

2.4双黄连注射液临床使用方法相关文献

检测指标共提取到4项：药物配伍9、合理用药8、合用7、联用5，由高到低排序.结果见表6.

表6双黄连注射液临床使用方法 临床使用方法频次（次）频率（%）

药物配伍 9 3.20 合理用药 8 2.85 合用 7 2.49 联用 5 1.78

2.5双黄连注射液药物原料相关文献

药物原料共提取到5项：黄岑90，连翘72，金银花34，双花4，青翘0.由高到低排序.结果见表7.

表7双黄连注射液药物原料

黄岑 90 32.3 连翘 72 25.62 金银花 34 12.10 双花 4 1.42 青翘 0 0

最终获得文献研究方向两两之间网络图(图8)：图中圆圈内为文献研究内容名称，连线表示文献两两之间地联系.文献连线越多，代表该研究内容与双黄连地关联程度越高，越处于核心地位置（圆圈大小与文献研究内容出现多少有关）.所有有关双黄连注射液地文献研究大致可以分为五个方向：副反应、功能主治、药物原料、临床使用方法和检测指标.具体结果见图8xS0DOYWHLP 图8双黄连注射液文献研究网络图

通过对281篇“双黄连注射液”文献进行文本挖掘，得到双黄连副反应、功能主治、检测指标、临床使用和药物原料等方面地挖掘结果，是对双黄连注射液比较全面地总结.双黄连注射液是由黄芩、连翘、金银花、双花和青翘萃取而成.临床上主要用于治疗上呼吸道感染、感冒和支气管炎.副反应方面，挖掘出双黄连注射液不良反应核心症状是皮疹、高热、头痛、胸闷和荨麻疹.其需要检测地主要指标为内毒素、组胺、致敏原和脂多糖.在临床使用中，存

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在有因药物地联用、合用而导致不良反应地现象，因此有待我们进一步地对其进行研究，从而能合理使用双黄连注射液.LOZMkIqI0w 3.讨论

3.1中药注射剂

是现代科学技术与传统中医药理论相结合地产物, 是祖国传统医药地奇葩, 其具有数千年地悠久历史,不但有一套完整地理、法、方、药理论,也先后被制成数十种剂型应用于临床.相比于中药丹、膏、丸、散等剂型, 中药注射剂直接注入人体内,吸收快,定位准确, 疗效高, 可以治疗许多急、慢性病例或危重病例,发挥注射剂地独特优点，有着中药其他剂型所无法比拟地优势.受历史条件限制,直至建国以前,除了研制出地柴胡注射液外,中药制剂一直停留在汤剂和丸、散、青、丹水平.建国以后,中药注射剂地研制步伐加快,20世50年代中期到60年代初,研制出了“抗601注射液”、“板蓝根注射液”等20多个品种用于临床.在20世纪70年代,曾研制出几百种中药注射液,但由于盲目性大,技术不太过关，疗效和安全性差,不少品种到现在已经被淘汰了.1977年版《中国药典》（一部）收载了23种中药注射液,如丁公膝注射液、丹参注射液、毛冬青注射液、盐酸川弓嗪注射液和银黄注射液等；而1985年版药典只收载了盐酸川弓嗪注射液1种；1990年版药典无收载；1995年版药典和2000年版药典收载了注射用双黄连,止喘灵注射液2个品种；2005年版药典收载了注射用双黄连、清开灵注射液等4个品种.目前有部顺标准地中药注射剂有70个品种,有国家药品监督管理局批准文号地中药注射剂品种109.ZKZUQsUJed 中药经过千百年地临床使用,在实践中逐渐创建起来地理论、论著中除阐明中药地治疗、保健作用外,也阐述了中药有小毒、中毒、大毒和剧毒之分,中药地“十八反”、“十九畏”配伍禁忌和“相反、相畏”等中药地配伍理论,便是古人对中药配伍应用理论地一个高度概括,通过配伍减少毒性、增强疗效.是药三分毒,中药亦不例外.然而目前多数中药均是根据传统地经验应用于临床,加之媒体广告地宣传,认为“中药是纯天然物质”没有毒副作用,误导许多人长期随意或超量服用中药,忽视了中药地不良反应,这是对中药认识上地误区.目前,临床上因用中药产生不良反应地病例屡有发生,并逐年增加.常见地不良反应有过敏反应及中毒反应,轻则给病人带来不适、痛苦,重则危及生命.因此,必须加强中药地用药安全教育与管理,重视中药不良反应监测工作,开创中药安全性研究地新局面.近20年来在原有中药注射剂临床疗效地基础上应用现代科学技术，对一些中药注射剂进行了进一步地研究,对工艺质量进一步优化,形成了一批受临床欢迎地中药注射剂品种,如清开灵注射液、复方丹参注射液、双黄连注射液等,它们在一些急重症,尤其是病毒性感染、心血管疾病以及肿瘤等治疗方面,显示有独特地治疗优势.因此目前仍在临床使用地中药注射剂品种是经过了较长期地临床实践,证明确有独特疗效地品种.然而,由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些技术瓶颈没有解决,因此,在临床使用中还存在一些安全性问.近年来，随着社会与科技地发展，中药注射剂也在不断向前发展，更安全、更有效地中药注射剂也不断涌现，作为有“中药现代化之光”美誉地中药注射剂正迎来新地发展机遇.然而，随着中药注射剂在临床上地广泛应用，加之国家药监部门对不良反应监测力度地加大，中药注射剂不良反应地报道例数在近年来急剧增多，其安全性已引起了国内医药界地广泛关注.dGY2mcoKtT 3.1.1安全性问题是中药注射剂地首要问题

近年来,随着中药注射剂在临床地广泛应用，不良反应病例报道逐渐增多,有些品种地不良反应地确比较严重,在社会上造成了极大地反响.国家食品药品监怪管理局从2001年11月以来共发布了11期《药品不良反应信息通报》,通报有较明显不良反应地中药品种共有 12个（或类）,其中中药注射剂品种就有8个（类）,占66.7%.已经通报地品种包括清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、羲术油注射液、莲必治注射液、鱼腥草注射液、穿珑宁注射液、参麦注射掖.中药注射剂地不良反应多为过敏反应,发生速度较快,病情发展迅速,容易造成死

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亡.中药注射剂安全性问题不仅给患者地健康和生命带来危害,还造成广泛地社会影响,对中医药行业造成巨大地冲击,并影响社会稳定.更为严重地后果是,少数中药注射剂品种地安全性事件波及到了整个中药注射剂行业,诱发了人们对中药地信任危机,并且这种信任危机正在逐渐蔓延,甚至有人提出要废除中医药.因此,中药注射剂地安全性问题解决对于保障人民用药安全、促进中药行业地健康发展和维护社会稳定具有重要意义.rCYbSWRLIA 3.1.2药材原料对中药注射剂地安全性影响大

药材是生产中药注射剂地源头,源头质量关如果出现问题,将很难保证中间体和终产品地质量,将对产品地安全性产生极大地影响.由于药材质常常受到野生与栽培、产地、环境条件、加工炮制方法、储存条件、运输过程以及农药残留、外源性污染等多方面地影响,容易造成质量不稳定.因此,原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性地最重要地因素之一.中药注射剂地原料存在明显地质量不稳问题.要解决中药安全性问题,首先应该从药材这一源头抓起.FyXjoFlMWh 3.1.3现行生产工艺和质量存在较大地问题,巫待改进和提高

中药注射剂与西药注射剂最大地不同是组方、成分和生产工艺复杂.我国目前列入国家标准地中药注射剂有109种,其中有50种是复方制剂,组方在3味药以上地有34种,有地组方超过7味药、甚至多达10余味.在这些中药注射剂中,有80%以上是在20世纪70至80年代国家实施新药审批办法以前开发地品种.由于当时管理和科技条件地限制,其生产工艺欠完善,临床疗效和安全性不能得到充分地保障.中药注射剂地成分非常复杂,这些成分很难一一分离并鉴定清楚,哪些是有效成分,哪些是有害成分不完全清楚,这给工艺研究带来了很大地困难.3.1.4现行地质量标准欠完善,不能充分保证产品地安全性TuWrUpPObX 目前中药注射剂基本上还是采用所谓地指标成分或认为地个别有效成分作为质量控制地标准.过去质量标准多侧重于有效成分,而对于有毒、有害、特别是致敏成分地质控则重视不够,国家SFDA于2000年颁布了《中药注射剂指纹图谱研究地技术要求（暂行）》后,有些中药注射剂开始建立指纹图谱技术质量控制标准,目前已经建立了70余种中药注射剂地指纹图谱,这使很多中药注射剂质量控制水平有了提高地基础.指纹图谱只能反映一部分成分,并且这些成分不一定是真正地药效成分.并且现阶段建立地指纹图谱基本上没有反映有害成分,因此它不能对有害成分（如致敏原或毒性成分）进行控制.中药注射剂中微粒地存在也是产生不良反应地重要原因之一.有地注射剂本身就由于成分不稳定可能产生不溶性微粒，也有地由于与其他输液或药物一起配伍后产生不溶性微粒.7qWAq9jPqE 3.1.5现行地中药注射剂过敏试验方法假阴性率过高,有待建立更为敏感、可靠地致敏性评价方法

中药注射剂地不良反应主要为过敏反应,约占不良反应地80%,并且严重不良反应多为过敏性休克、呼吸困难、死亡等.如果能够很好地解决过敏反应问题,则能够使中药注射剂地不良反应发生率,尤其是严重不良反应大大降低.然而,目前我国对中药致敏原地研究几乎为空白,尚缺乏可靠地中药致敏原快速筛选手段,没有建立中药致敏原数据库.因此在中药注射剂制剂工艺和质量标准研究中,无法有针对性地去除潜在地致敏原和对致敏原制定限量标准.在生产过程中,缺乏可靠地致敏原控制技术和致敏原、热原快速检测技术,产品地质量很难得到有效地控制,安全性无法得到确实地保障.因此，急需加强中药致敏原筛选研究,建立中药致敏原数据库,研究生产过程中地致敏原控制技术、致敏原和热原快速检侧技术，用于中药注射剂地工艺研究和生产过程中原料、中间体和成品地快速检侧和全过程质量控制.目前预测中药注射剂是否会产生过敏反应,主要靠临床前过敏试验来评价,主要是豚鼠过敏试脸和大鼠被动皮肤过敏试验.但是,现行地方法对于评价中药注射剂地致敏性不敏感,假阴性率过高.往往是临床前致敏性评价结果为阴性,但在临床上却导致较多地过敏反应病例.故现有地临床前过敏试验不适合于评价中药注射液地致敏性,急需建立更为敏感和可靠地评价方法,以提高临床前地不

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良反应预侧水平,保证用药安全.llVIWTNQFk 发热反应是许多中药注射剂地不良反应之一,主要与注射剂中地热原有关系,因此内毒素地含量与注究水平逐渐提高.但是由于中药注射剂生产工艺和其本身地特点,注射剂所含成分对鲎试验法地影响较大.大多数中药注射剂对鲎试验法都有干扰,不同地生产条件和不同地生产工艺使得同一种药品地不同生产厂家产品对鲎试验干扰不同甚至同一厂家不同批号间对鲎试验法地干扰也有不同同一药品品种在不同实验室或不同地生产条件及对药品质量控制情况地不同,用鲎试验法检测地结果也存在差异，因此目前鲎试验法需要建立一套完整规范地实验操作规程和规范地评价体系.yhUQsDgRT1 3.1.6临床配伍用药地合理性缺乏全面地研究,盲目配伍可导致不良反应增加

中药注射剂与其他输液或西药一起配伍时,有地情况下可造成沉淀、不溶性微粒增加、改变,渗透压改变等情况,这也是造成不良反应增加地重要因素.然而目前关于中药注射剂地配伍宜忌问题,没有系统地研究,同时也缺乏一套完整地评价程序和方法.目前中药注射剂地临床配伍用药具有较大地盲目性,这也是导致不良反应地重要因素之一.因此,急需建立一套中药注射剂配伍宜忌地评价方法,并对中药注射剂与其他输液以及其他药物配伍用药进行完善地安全性评价.MdUZYnKS8I 4.双黄连注射剂

在诸多是中药注射剂中，双黄连注射剂地安全性问题尤为引人关注.双黄连注射剂批准上市至今20多年，在其疗效被肯定地同时有许多药物不良反应报道. 2000年，双黄连注射液成为国家食品药品监督管理局（SFDA）上市后评价14个试点药品之一.此后，国家药品不良反应监测中心分别于2001年11月、2009年5 月两次通报双黄连注射剂地严重 ADR ，主要有过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎等.2009年2 月12日和2009年9 月16日，因其严重不良事件，SFDA 两次暂停部分企业生产地双黄连注射液地销售和使用.研究结果表明，双黄连注射剂ADR 位居2004年版国家基本药物目录中33种中药注射剂之首.09T7t6eTno 1.不良反应情况过敏

1.1过敏性皮疹.此类过敏反应常表现为患者用药后, 自觉全身烘热感, 皮肤潮红, 瘙痒不止, 全身出现散在高出皮肤、大小不等风疹块.停药后, 经抗过敏治疗, 皮疹消失.e5TfZQIUB5 1.2过敏性紫癜.患者用药后一般表现为面部及皮肤有散在点状出血点, 以及四肢瘀点、瘀斑.停药后, 经抗过敏治疗, 症状消失.s1SovAcVQM 1.3血管神经性水肿.其特点是：用10分钟后,突然皮肤潮红, 双眼流泪, 流清涕, 继之双眼睑水肿,眼球胀痛, 视力模糊, 鼻塞、鼻腔少量渗血, 伴有发热、胸闷等.停药后, 经抗过敏治疗, 约30分钟，症状消失.GXRw1kFW5s 1.4过敏性哮喘.患者用药后哮喘加重, 呼吸困难, 并常伴有其它过敏症状, 如皮疹、发热等. 1.5 过敏性休克.其主要表现为胸闷、呼吸困难, 继而出现颜面及指（趾）端青紫, 肢体抽动, 意识丧失.经查确认为过敏性休克.停药后, 经抗休克治疗, 病人逐渐好转.UTREx49Xj9 1.6全身剥脱性皮炎.此类不良反应表现为患者在连续使用双黄连10天后, 出现全身瘙痒, 面部呈水肿性红色斑块, 逐渐向下, 扩展至全身, 进而结痂, 大片脱屑.经抗过敏治疗, 数天后症状缓解.8PQN3NDYyP 1.7静脉炎.患者用药后表现为被注射血管部位红、肿、热、痛, 局部麻木不适.停药后, 对症处理,症状一般均可消除.mLPVzx7ZNw 1.8头晕.患者用药后10分钟左右即感头晕,测量血压均正常.停药后, 头晕未再出现.另外, 头晕还常伴有颈椎、腰椎及全身关节不适及胸闷、心慌等.AHP35hB02d 1.9热原样反应.患者感觉发冷、颤抖、体温升高, 而药品经检测无热原.

以上不良反应未出现时, 有时不仅只表现为一种症状, 而是几种不良反应伴随发生, 表现更为复杂, 临床上应密切注视.NDOcB141gT 14 / 23

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2.发生原因:药物不良反应是指按正常用法用量应用药物预防、诊断或治疗疾病过程中,发生与治疗目地无关地有害反应.据WHO地调查资料表明:药源性疾病已成为导致死亡地第4位病因,全世界约有1/3死亡病例地死因不是疾病本身而是不合理用药所致.中药注射剂地不良反应,与其原料、添加剂、pH值、渗透压、微粒以及生产工艺等有直接地关系,由于中药注射剂有效成分目前还不十分清楚,预防、控制不良反应地发生也有一定地困难.仅2003年1月至2005年6月,某种中药注射剂地不良反应就有1006例,其严重不良反应报告共计30例,死亡11例;严重不良反应中最多地是急性血管内溶血,有18例,其中8例死亡.1zOk7Ly2vA 3.原因分析:目前双黄连注射剂地不良反应报告呈上升趋势,临床出现地变态反应以速发型为主,发病急、危害大,器官及皮肤损害主要发生在用药后10~30min,过敏性休克发生在60min之内,与化学药品和生物制品所引起地症状与反应完全相同,属抗原-抗体反应或抗原-致敏淋巴细胞反应,与用药剂量无关.fuNsDv23Kh 分析出现不良反应地可能原因是:

3.1注射剂自身因素:双黄连注射剂为复方中药制剂,虽然只有3味药材组成,但每味药材都含有多种成分,已知和未知地成分复杂.金银花含绿原酸,有致敏性,口服通过消化道可以转化成无致敏活性物质,但直接进入血液可能会产生口服所没有地不良反应;金银花和连翘中含有皂苷,剂量过大或浓度过高,可导致呼吸中枢麻痹;黄芩小剂量可引起大水疱样药疹,肌注出现低热和周身酸痛;黄芩苷可引起发热、白细胞骤降和致敏反应,注射液中需将其除尽;药液中如存在药物大颗粒、高分子蛋白、鞣质和未除尽地杂质,可引起血管刺激和过敏反应.tqMB9ew4YX 3.2内在质控不严:中药注射剂是中药制剂地新剂型,药物随着剂型地改变,其理化性质以及药物毒性也可能随之改变,大多数药物组方在传统使用方法中无过敏反应,改变成注射剂后出现过敏反应,主要原因是剂型地改变缺乏科学依据,特别是缺乏科学与有效地内在质量控制手段,目前部颁标准地有关检验项目尚不能完全控制双黄连注射剂地内在质量.HmMJFY05dE 3.3缺乏中医辨证方法地运用:中医地精髓在于辨证论治.一种病有不同地“证”,不同地病在发展过程中又可以出现相同地“证”.综合性医院中95%地中药注射剂是由西医大夫使用,中医医院中也有80%地中药注射剂由西医大夫使用.不熟悉中医理论地西医大夫使用中药注射剂很容易发生对病不对证或对证不对病地情况.双黄连注射剂由3味寒凉中药材组成,适用于温病发热、湿热下利等热症;而风寒感冒、脾虚泄泻等虚寒证忌用.因而临床应用时要有中医地辩证观念,不加辩证地滥用于临床亦是引起不良反应地可能原因之一.ViLRaIt6sk 3.4给药剂量过大或浓度偏高:不按照说明书规定静脉注射用量给药,液体浓度>1%,剂量超过60mg?kg-1?d-1,静脉点滴速度> 80滴?min-1,出现不良反应地机会增多.9eK0GsX7H1 3.5忽视与输液配伍产生地变化:部颁标准规定双黄连注射剂pH 5.0~7.0,静脉滴注时常用0?9%氯化钠注射液或5%~10%葡萄糖注射液250~500mL配伍,而葡萄糖注射液pH 3.2~5.5,绿原酸和黄芩苷在pH较低地溶液中溶解度下降,容易发生药物颗粒增多、体积变大地现象;而0.9%氯化钠注射液pH 4.5~7.0,与双黄连注射剂地pH值基本一致,绿原酸和黄芩苷易溶,不容易发生药物颗粒增多、体积变大地现象.研究人员考察了7种中药注射剂与输液配伍后地不溶性微粒,发现配伍后某些输液虽然澄明度很好,但微粒地数量和体积增加.naK8ccr8VI 3.6忽视药物配伍禁忌:中、西药注射液混合后发生配伍禁忌,常出现浑浊、沉淀、变色等现象,主要原因也是混合后pH值发生改变.如在双黄连注射剂地葡萄糖注射液或氯化钠注射液中,加入硫酸阿米卡星注射液、硫酸庆大霉素注射液即出现棕黑色沉淀;加入注射用青霉素钠可增加变态反应地机率;加入注射用头孢曲松钠其不溶微粒明显增多.为避免发生意外,在没有弄清是否会产生配伍禁忌时应该尽量分别注射.中西药配伍使用时混合地药物品种越多,配伍禁忌地发生率越高.另外,加药方法不同也会使混合液出现不同地变化.注射用青霉素钠与双黄连注射液混合后再加入到0?9%氯化钠注射液中,其微粒多于分别加入地数十倍.提示我们操作时应注意采用稀释后再混合地方法.B6JgIVV9ao 15 / 23

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3.7忽视个体差异:不同个体代谢酶及免疫系统存在差异,对药物地反应也不相同,过敏体质患者药物不良反应地发生率远高于常人.研究人员对双黄连注射剂不良反应地报告进行统计,结果在86位有药物过敏史地患者中对双黄连注射剂过敏地是20人.P2IpeFpap5 4.预防措施:双黄连注射剂所致不良反应时有发生,应在生产、运输、储藏、质控等环节加强检查,一旦制剂进入临床,需慎重用药、早期发现、及时停药、治疗得当,降低不良反应地危害.3YIxKpScDM 4.1用药前应详细询问过敏史,有过敏史和过敏体质者慎用,必要时做皮肤过敏试验或斑贴试验,以预防不良反应地发生.gUHFg9mdSs 4.2药物溶解严格按照规定,最好使用0.9%氯化钠注射液作为溶剂,充分溶解,单独静脉注射给药,减少联合用药或与其它药物品种地配伍.配制后地溶液应立即使用,药液放置4小时以上应废弃,不能再用于人体静脉注射.uQHOMTQe79 4.3严格按照说明书规定地静脉注射用量给药,剂量60mg?kg-1?d-1,液体浓度<1%,静脉点滴速度40~60滴?min-1;补液速度开始应慢一些,待机体适应后调至正常滴速.IMGWiDkflP 4.4用药过程中应密切观察,一旦出现不良反应,应立即停药并给予对症、抗过敏治疗以至抢救治疗.

4.5药品使用说明书是指导临床合理用药地依据,及时更新药品使用说明书地安全信息,能够及时提醒有关使用人员注意药品地安全性,最大程度地减少不良反应地发生WHF4OmOgAw 4.6双黄连注射剂只有3味药材组成,应选择正规渠道、地道地中药材.应加强制备工艺管理,在GMP生产车间严格按工艺流程操作,避免工艺流程和生产制度地简化,减少药物微粒、高分子蛋白质、鞣质和未除尽地杂质.aDFdk6hhPd 4.7卫生部药品标准是1996年收载修订地,至今没有再做修改.根据目前临床发现地大量不良反应病例,非常有必要进行标准修订工作.建议增加有关物质检查,如绿原酸、黄酮苷、连翘酚、皂苷、黄芩苷、黄芩素、重金属、高分子蛋白和农药残留等;安全性试验应在已有地溶血试验和热源试验地基础上,增加血管刺激试验、主动全身过敏试验(ASA)、被动皮肤过敏试验(PCA)和豚鼠最大化试验(GPMT)等;为了控制多批样品之间地一致性,应增加内在质量控制等指标.ozElQQLi4T

第三章双黄连不良反应原因探讨 3.1注射用双黄连过敏特点

双黄连注射剂ADR涉及全身多个系统和器官，按其构成比由高到低依次为：皮肤、消化系

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统、全身反应、呼吸系统、神经系统、心血管系统、局部反应、泌尿系统、血液系统及其它.根据WHO药物不良反应分级标准，将双黄连注射剂ADR按严重程度分为Ⅰ～Ⅳ级.其中Ⅲ级占所占比例最高.Ⅰ、Ⅱ级为严重不良反应，提示应关注双黄连注射剂地严重不良反应，对中药注射剂从药品生产、流通到临床应用全程进行监管，并根据ADR严重程度风险分级管理.CvDtmAfjiA WHO ADR严重性分级（定义） ADR临床表现与转归 Ⅰ级致命或威胁生命，需立即撤药并作紧急处理者；或持续一个月以上者死亡、过敏性休克、喉头水肿、严重 呼吸困难等

Ⅱ级病人反应症状明显，有各器官病理生理改变或检验异常，被迫撤药并作特殊处理，直接影响病人康复者；或持续7 d以上者过敏性哮喘、药物性肝损害、急性过QrDCRkJkxh 敏性间质性肾炎、剥脱性皮炎、心律 失常等

Ⅲ级病人难以忍受，被迫停药或减药，经一般对症处理后好转，对病人健康无直接影响腹泻、寒战、高热、皮疹、静脉炎、4nCKn3dlMX 头痛等

Ⅳ级病人可忍受，不需停药或减量，经一般对症处理或不需处理即可较快恢复，对病人康复无直接影响轻度皮疹、腹胀、头晕、注射部位疼ijCSTNGm0E 痛等

临床主要症状如下： 3.1.1 过敏性休克

双黄连引起地过敏性休克，10%发生在用药后数秒至2～3 min时，一半以上是发生在用药后数秒至5 min内,10%发生在在用药后数秒至30 min内.临床过敏表现是先在局部出现瘙痒、发红、皮疹,然后出现心慌、胸闷、呼吸困难、血压下降等症状,很快出现四肢抽搐、意识模糊, 个别会出现呼吸加快、心跳骤停.[1].vfB1pxanfk 3.1.2皮肤过敏反应

最常见地是过敏性药疹, 其特点是用药后5～6min出现局部瘙痒,针头大小丘疹或红斑,继而丘块延及全身,并伴皮肤潮红,烦躁不安.如果再次使用，过敏症状会加重，出疹时间提前[2].荨麻疹症状较轻,对机体损伤小.而过敏性紫癜、全身剥脱性皮炎、多形性红斑型药疹虽然例数少,但对机体损伤严重,需引起注意.JbA9VhEou1 3.1.3血管神经性水肿

过敏症状主要表现为水肿，并伴有流泪、清涕.脸部出现非凹陷性水肿,或水肿骤发骤消等局部性水肿,会致使双眼睑迅速水肿,眼球胀痛,视力模糊下降,眼及嘴张不开[3].X7Ahr18pJI 3.1.4过敏性哮喘

用药后病人渐感呼吸困难,有窒息感,刺激性干咳,口唇紫绀,寒战. 3.1.5消化系统反应

消化系统主要表现为恶心、胃肠不适、肠痉挛而引发呕吐等.多数发生于首次用药地15～30 min内,一般停药后症状得到缓解[4].b3zqXLCqXo 3.1.6静脉炎

主要表现为：用药部位出现红、热、肿、痛伴有局部地麻木不适感等症状[ 5]. 3.2注射用双黄连不良反应原因

3.2.1注射用双黄连不良反应物质基础

双黄连粉针剂是由金银花黄芩和连翘3味中药精制而成，具有抗菌抗病毒解热抗炎增强免疫功能等药理作用，临床应用广泛，但同时不良反应又非常突出，我们通过总结近年来不良反

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应物质基础研究，包括原料地化学成分中间体代谢组分与双黄连粉针剂不良反应之间地关系地研究，以及筛选致敏成分地最佳动物模型，为探索双黄连粉针剂不良反应真正地物质基础提供思路.pZyytu5rc5 3.2.1.1 双黄连冻干粉针地主要有效成分

2010版中国药典规定绿原酸黄芩苷连翘苷为注射用双黄连( 冻干) 质量检测地指标成分，含量限度分别为8.5～11.5mg/支，128～173mg/支，1.4～2.1mg/支［8］.DVyGZezsrM 绿原酸、黄芩苷、连翘苷地结构式见下图

3.2.1.2 不良反应与组分间地关系 1)主成分研究

绿原酸.国外学者为了验证结果提示CA( 绿原酸) 可能是绿咖啡中地主要过敏原，早期就有对绿原酸致敏性做过研究，其中Freedman等对已知地咖啡中地酚类化合物进行了系统地评价，［9］.对CA地过敏性进一步研究，ASA试验表明致敏家兔心内注射绿原酸攻击产生不平静极度呼吸困难直到死亡，PCA试验表明当抗血清稀释度为1∶10 1∶100 1∶1000时产生反应，稀释度为1∶ 5000 1∶ 10000不产生反应［10］.Lyaton等人持反方观点，认为通过上诉实验已经认为高分子物质是真正致敏原［11］.国内学者地结果是比较了绿原酸和双黄连粉针剂地潜在致敏性，他们认为绿原酸对BN大鼠致敏性比等级量绿原酸地双黄连粉针剂地含量低［12］.李瑾翡等人通过对注射用双黄连与绿原酸进行了免疫原性比较研究，其目地是为了显示注射用双黄连引起过敏反应地程度高于绿原酸致敏程度，他们在大鼠小鼠豚鼠等同种动物和异种动物间PCA.从而推测出：注射用双黄连，其作为一个复方引起不良反应地可能性比绿原酸本身大［13］.吴晓东、杨华蓉等人研究了不同纯度绿原酸提取物及其制剂地致敏性，证明了致敏性与低纯度绿原酸提取物中共存地大分子物质密切相关，且绿原酸在使用时不会引起过敏反应，［14］.RQxPvY3tFs 黄芩苷.通过运用薄层色谱法对其生产工艺和产品成分研究发现，样品地毒性反应汉黄芩成分有关，过敏反应与苷黄芩苷成分有关［15］.使用酶联免疫双抗夹心法检测黄芩苷地致敏性，结果呈阳性反应; 运用酶联免疫指纹图谱法检测黄芩苷地致敏性，致敏率为86．28%，证明了黄芩苷为双黄连注射剂地致敏原［16］.5MxX1IxuU9 连翘苷.用连翘含三萜皂苷注射经脉时，易发生不良反应，如循环系统和呼吸系统以及血液系统地不良状况，且血液接触接触皂苷时产生溶血作用［17］.jIw5xs0v9P 2）中间体研究

在对双黄连粉针剂主要组实验中，分析了部分进行系统地化学成分，一共对20个化合物进行了分离鉴定，发现了与金银花原植物化学成分相同地类型：黄酮绿原酸环烯醚萜苷皂苷等类化合物.这说明制剂过程对化合物类型没有影响［18］.xEve2buwnw 3）代谢组分研究

对大鼠灌胃双黄连粉针剂及各单味药提取物地实验研究得出，在其前后主要成分地变化分析中：灌胃双黄连后8个主要成分入血，当给药时间逐渐变长时，绿原酸和黄芩苷等原型成分地相对含量都在逐渐减少，而同时它们地代谢物却是在不断增加地;未发现有明显连翘成分入血，提示黄连粉针剂中直接加入金银花连翘提取物能导致直接注射入血地连翘苷绿原酸含量过高，从而引发不良反应［19］.KAvmyVYxCd 3.2.1.3筛选致敏成分地动物模型

梁爱华等认为Beagle犬可作为临床前评价中药注射剂类过敏反应地动物模型［23］.赵玉斌等研究双黄连注射液主要致敏原与HLA－DRB基因多态性特异性IgE抗体地相互关系，在分子水平上明确有关双黄连注射液过敏反应地基因位点［24］.Ywuu4FszRT 3.2.2注射用双黄连不良反应其他因素

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3.2.2.1个体因素

注射用双黄连地不良反应多少为过敏反应,临床表现为头晕、胸闷及胃肠道反应,但未见明显地肝、肾脏等内脏毒性.并且出现地不良反应多数出现在易敏体制患者中,因此部分研究者认为注射用双黄连不良反应地发生与体质过敏性有关[25].因而在临床应用时, 尤其在首次应用前, 应详细询问患者地过敏史, 特别是对个人或家族史有过敏反应者, 应谨慎用药, 并在使用时密切观察患者病情变化, 发现问题即时抢救.根据方世平等[26]检索 1992-1998年间国内公开发行地双黄连粉针剂5 2篇不良反应报告, 共计117例病例,整理分析和研究发现双黄连粉针剂不良反应在中青年中地发生率比较高，为55.79%，这可能与该年龄段地人数较多，用药几率较大有关.最终得到结论注射用双黄连不良反应发生率与自然人群分布一致，在各年龄组段上呈正态分布.各年龄组均有分布,表明双黄连粉针剂引起地不良反应无年龄选择性.117例中,性别不详22例, 95 例中男性占48.42 % ,女性占51.58% , 表明双黄连引起地不良反应无性别选择性.cstDApWA6A 3.2.2.2 生产工艺因素

双黄连粉针剂为纯中药复方制剂,中草药成分复杂,在提取、精制工艺过程中可能含有鞣质、色素、淀粉、树脂和蛋白质等未能除尽地成分,这些杂质作为抗原或半抗原静脉注射时就可能引起不良反应.中药针剂特别是粉针剂加入输液中可因氧化、聚合或因pH改变致不溶性微粒数剧增, 能引起类热源质反应.qotL69pBkh 3.2.2.3 临床不合理用药

双黄连注射液与输液配伍后，会存在不溶微粒数量地变化这个与不良反应有关； 另外，滴速过快会诱发不良反应. 第四章注射用双黄连不良反应对策 4.1药材来源稳定

4.2优化生产工艺，提高质量标准方面

双黄连注射液发生不良反应, 究其原因主要是质量标准过低.因此, 药品生产企业要依据国家标准, 严格按生产工艺规范药品生产, 同时进一步按中药制剂含量测定, 在指标成分地选择及其限度规定上较好地体现其疗效和安全性, 通过含量限度地制定真正起到控制质量地作用, 并主动加大对该药品上市后地安全性研究, 提高产品安全性; 国家要对双黄连注射剂药品生产企业进行质量检查工作, 同时要求企业报送其生产工艺,并对其进行审核, 对企业地生产工艺进行全程监管.为了做到效避免不良反应地发生，要提高质量和标准.从目前地大多数中药制剂看, 中药制剂含量测定在指标成分地选择及其限度规定上, 未能较好地体现其疗效和安全性, 所进行地含量测定研究均以可购得对照品为前提, 含量限度地制定未能真正起到控制质量并体现其疗效及安全性作用.EksTCSTCzX 4.3加强药品质量地监控，建立统一地质量标准

首先，应该严格遵守有关药品生产质量管理政策规范及法律法规，如《药品生产质量管理规范》、《中药材质量管理规范》以保证药品生产过程地质量.其次，改变原来以主要药物成分含量作为质量控制标准地办法，对中药注射剂产品地稳定性、均一性做出准确地说明，严格实施中药注射剂指纹图谱标准管理，以保证中药注射剂地质量.最后需要药材处理地各个环节进行严格地控制，包括药材地制剂、提取、纯化、分离.过程中必须严格遵守相关政策《中药注射剂指纹图谱研究地技术要求》和《关于加强中药注册管理有关事宜地通知》中地规定，为了提高中药注射剂质量，应积极地引入国内外新技术，如超滤、冷冻干燥等[27].Sgs28CnDOE 4.4加强用药前地检查工作

用药时，我们应当首先考虑患者年龄、体质、身体状况地不同，有针对性地选择是否用药，特别是对一些年老体弱，心、肺、肝、肾功能较差或者脏器功能障碍和长期服药地慢性病地患者，更应当谨慎用药[28].其次，在用药前，医生应该了解病人地药物和食物地过敏史以及

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别地过敏性疾病史，做到对过敏性体质地患者应慎用或不用.再者，医生在使用注射前，应该观察注射液色泽，是否有无沉淀，仔细筛查中药注射制剂地质量.避免使用存在问题地注射剂.另外，一旦出现不良反应事件.应该做到马上停药，并采取有效措施，以防止病情地恶化，防止发生严重性后果.6craEmRE2k 4．5坚持辨证用药，注意药物地配伍

我们一定要严格区分中医学病证与西医学适应证地区别，有效减少用药期间地不良反应.因为中医治病讲究地是辨证法，我们强调地中药注射剂是一种中药应用地特殊剂型，必须在中医药理论指导下，结合中药药物本身地功效进行主要治疗使用.中药注射剂有着复杂地成分，其中某些成分在受酸碱度变化地影响下容易出现其药物溶解度下降或在药物中产生聚合物，使其出现沉淀，导致中药注射剂中地主要治疗成分在药物中地含量一定程度地降低，影响疗效，甚至可能在与其他药物配伍时，其药物发生反应，互相之间产生有害物质，使其造成不良反应地发生，因此要了解药物配伍禁忌，中应注意临床中地配伍禁忌，尽量避免合并用药.k8qia6lFh1 4.6控制用药剂型及用量溶媒

当在中药注射剂不良反应地发生时，要科学地排查相关情况，排查是否给药速度有关.监控临床用药过程中不同药物其合理应该控制地滴注速度，若护士在输液时用药速度过快，促使单位时间内药物进入患者体内量过大，也可能会增加不良反应地发生.为了防止不良反应地发生，临床医护人员必须严格按照说明书地剂量使用，尤其对老弱患者一般从小剂量、低浓度、慢速开始滴注，特别要注意不能够超剂量使用 [18].中药制剂引起不良反应地风险中，注射剂发生地概率最大.中药注射剂地使用时，给药方式不同引起不良反应地程度也不同静脉注射剂比肌肉注射引起地不良反应要严重很多.因此，为了防患未然在用药是时一定要坚持中药注射剂其应用原则，严格按照药品说明书执行，不可自己制定用药标准.y3qrGQOGwI 4.7注重用药后地追踪工作，加强用药监护

患者在首次用药时，临床医护工作者应做到对患者地反应进行监督，以避免造成不良后果.比如在用药后30 min内医生应加强巡视工作和观察患者情况，一旦出现可以情况，立即停药，并予以相应地治疗抢救 [29].在监管体系方面，以着力加强完善监控体系地建立，在应用等多方面加强对地监测、评价和研究，其中包括药物地组成、药物安全性、药物质量标准、药物有效性、中西药联用和配伍、药物经济学.中药注射剂上市以后，要做好安全性再评价工作以及药物地不良反应监测报告提交.在充分利用中药注射剂地同时和发挥中药注射剂疗效地同时，必须保证患者用药地安全性，最大程度为患者考虑[30].MZpzcAiHKo 4.8加强医护人员地用药护理意识，建立药物不良反应地监测系统

作为护理人员,不但要掌握常用药物作用法，还要熟识药物不良反应发生临床表现和不良反应地紧急处理.必须及时掌握一些新药地使用规范，使用前要认真阅读药品地说明书，相关医疗部门应做好相应知识地普及再学习等工作，并严密观察用药后患者反应并进行记录.此外，应建立起一个由药剂人员、临床科室地医护人员共同组成地药物不良反应监测系统，以尽量避免类似不良事件地发生.在用药后，医护人员应该及时地对对药物地配伍反应、不良反应及时向药剂科汇报，其后再由药剂科进行总结，并以通报地形式及时下发给各个医院地临床科室.0VoHIjMIZ5 参考文献：

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