超声空化的生物学效应机制及其应用

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超声空化的生物学效应机制及其应用

王雁

邹建中

超声波与生物组织的相瓦作用主要有机械效应、热效应、空化效应三个方面。其中。空化效应在声强较高时才出现，且最极端、最复杂、最不可控。目前学术界对超声空化还没有完全了解，但已熟悉ｒ其相当一部分特性并加以应用。

超声空化的物理机制

一、空化的发生

空化是液体中由于某种压力（如声压）形成局部气体或蒸

汽空穴及其成长与破灭的过程‘…。

实际液体中。总存在由许多微小气泡构成的“薄弱环节”。当超声交变声压幅值足够大时，负压造成的张力使介质在这些薄弱处被拉开形成足够大的空腔，并使其内迅速充满气体或蒸汽，形成声致空化核。随后，超声会驱动这些空化核振动，这整

个过程就是超声空化‘“１。

因为软组织内很少存在空化核，且软组织是结构复杂的黏

弹性材料而非纯净液体，所以如果没有合适的空化核，软组织内

发生空化的阈值声压是非常大的。

二、空化分类

根据气泡的不同动力学行为可将空化分为稳态空化和瞬态

空化，见图１。

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圈１稳态空化（上）与惯性空化（Ｆ）

如果超声声强较弱，空化核在声压的负压阶段被拉大；在随后的正压阶段又被压缩变小，即气泡随声波的频率做平衡半径的辐射状体积振动，称为稳态空化。当气泡做平衡半径重复振动时，会产生特征性次谐波‘“；受气泡球面波驱动，气泡周围液

体会在小范围内往返流动，产生不均一的环状微声流。２’…。因

为气体可能逐渐被溶解，其平衡半径也可能不随时间改变。

如果声场内的负压峰值较大，声压周期中的负压部分会将原本由气体填充的稳态空洞拉大，并可能使其内部压强降低至周围介质液体的蒸汽压，必须蒸发很大一部分蒸汽才能和原有气体一起将气泡充满。在随后的正压压缩相中，气泡增长突然被限制，并被绝热压缩进入不稳定萎陷状态。当气泡被压缩到

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４－１４２４．２０１Ｉ．０３．０２１

基金项目：国家自然科学基金资助项日（３０８３００４０）

作者单位：４０００１６重庆，莺庆医科大学生物医学Ｔ程系、省部共建超声医学［程国家重点实验室、超声医学工程蓖庆『ｌ『市级霞点实验摩

通信作者：郜建中。Ｅｍａｉｌ：ｚｏｕｊｚ＠ｈａｉｆｕ．ＣＯｆｆｌ．ｃｎ

万方数据

．综述．

一定程度，泡内混合气体的密度增大，难以被继续压缩；但由于

周围液体的惯性推挤，气泡壁被压迫的速度仍非常大，甚至超过泡内气体压缩速度，气泡就会崩溃，其剧烈程度由大量向内推进的液体的惯性决定，因此称为惯性空化口’”。惯性窄化的主要特征是非常小的气泡受到非常大的峰值压力，在萎陷和反弹的

瞬间造成非常高的流体加速度并产生瞬间宽带声辐射ｐ４１。

气泡膨胀时，扩张的气泡通过黏性温升或声辐射对周围流

体傲功，并使之储存为流体巨大的势能，此势能在随后气泡萎陷时释放。若气泡在固体界面附近萎陷，由于界面的吸附作用，气泡将失去球形，靠近界面一侧的泡壁被压扁，而另一侧泡壁陷入气泡内形成一股高速射流。穿过气泡射向固体表面一ｏ，对其产生极大的冲击。若气泡离任何边界或其他气泡很远，特别是当气泡没有因萎陷和反弹被毁坏时，气体被严重压缩，以剧烈的温度和压力升高为结果；此高温可以导致光辐射并致分子内部键裂解，产生游离基，如气泡中的水蒸气被分解为 Ｈ和

ＯＨ。…；萎陷的瞬间还伴有强大的冲击波和发光放电等极端物理效应；微声流也会出现。通常，这些气泡萎陷时裂解形成小

气泡再次进入空化或被溶解在介质中¨－。

超声空化的生物学效应

■

一、增强温升和高强度聚焦超声疗法

稳态和惯性空化均能提高声能转换成热能的效率，主要通

过三种方式＂Ｊ：①由于气泡振动，稳态或惯性空化气泡表面的边界层会与周围介质黏滞摩擦产热；②惯性空化气泡萎陷时产生高频宽带噪声使频率依赖性声吸收系数增加，声能更容易被局限性吸收；③气泡云对超声的多重强散射町以在局部范围内延长声波传播路径，通过更多介质问的黏性摩擦和热传导将声

能局限并转换为热能。其中前两者更为重要‘２１。在目前广泛应用于临床的高强度聚焦超声（ｈｉｇｈ

ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ

ｆｏｃｕｓｅｄｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，

ＨＩＦＵ）技术中，热效应为第一效应，其中空化增强温升的效应扮

演了重要角色”。１。

一系列试验证明，ＨＩＦＵ空化可以使温度骤升。Ｈｙｎｙｎｅｎ…１用ＨＩＦＵ辐射活体狗大腿肌肉发现惯性空化可以增强焦域内能量沉积。Ｈｏｌｔ和Ｒｏｙ¨２。１副检测ＨＩＦＵ辐射体模时的温升发现，声

压较低时测得温度变化过程与模拟预测的线性温升一致；但当

声压从１．１ＭＰａ再增加９％时．温升突然增加３３０％，提示空化对温升的贡献。

Ｄｏｕｇｌａｓ等＂１研究发现，惯性空化的宽带声辐射而非稳态空化的次谐波相对于ＨＩＦＵ声压幅值和消融率成比例增加，所以ＨＩＦＵ对组织起消融作用的空化效应主要是惯性空化。邹建中

等。“１研究表明，ＨＩＦＵ造成的凝固性坏死与超声图像七的强回声并明显关系。但若惯性空化与增强的温升有直接联系，则可

以通过监测惯性空化产生的宽带声辐射来监测Ｈ１ＦＵ治疗。

ＨＩＦＵ治疗中需要避免焦域后组织一空气／骨界面的热损伤。在较高强度ＨＩＦＵ的焦域内超声空化或沸腾产生气泡会反射入

射声波或增强能量局部沉积，减少焦域后获得的能量，提示空化

可用于保护焦点后区域。”】。但声场中的气泡也会增强焦域前

能量沉积，且稳态空化会使气泡向ＨＩＦＵ换能器方向迁移，造成

焦点前组织的损伤和对原焦域的屏蔽，使ＨＩＦＵ致坏死区域的

变形。Ｃａｌｅｂ等‘”’研究表明，高温时也可以抑制气泡增强温升；温度和气泡遮蔽都影响着焦域内气泡的活动。总的来说，空化可以增强ＨＩＦＵ目标区域内能量的利用率，但同时需要避免空化造成的焦域前后损伤和坏死形状的不可控，在实际应用中应

从中寻找合适的平衡点。

二、机械效应

１．溶细胞作用和组织摧毁术：空化溶细胞的机制主要是剧

烈的惯性空化或完整气泡的射流或微声流对细胞膜造成的剪切

力Ｈ“，其他机制可能还包括惯性空化产生的化学物质和自由辐

射。Ｗａｒｄ等’１副发现，Ｈｅｌａ３细胞悬液中有意义的细胞溶解或声

孔效应只在生化效应（如胀忘和凋亡）发生之前的联合。造影剂组，并提示造影剂气泡的稳态振动和气泡分裂产生的空化核起

到了莺要作用。于廷和等‘”１用非致死剂量超声辐射卵巢癌细胞３ＡＱ后观察到线粒体肿胀、嵴断裂，甚至膜破裂，胞浆内出现空泡，提示空化的机械作用。近年来，ｘｕ等‘驯提出利用空化进

行组织摧毁术。即用低占空比高强度短脉冲超声机械地破坏细胞并分裂组织且分界锐利。离体和活体试验‘…在猪和犬的心房壁和房间隔造成了位置形状精确的穿孔。ｘｕ等‘２驯认为，组织摧毁术组织中的微泡可以在声压快速的周期性压缩和稀疏化

的过程中产生，这是因为他们所用治疗头的频率较低

（７８８ｋＨｚ）。比常用的ＨＩＦＵ频率（１—２ＭＨｚ）和诊断超声频率更易产生空化；且ｘｕ等一¨的活体研究主要是在动物心房壁或房间隔上进行的，存在类似于固体和水的界面，比软组织内部更易产生空化。用ＨＩＦＵ辐射小鼠Ｈ。肝移植瘤‘“１、大鼠肝癌‘”。、兔ＶＸ：肝移植瘤（联合造影剂）Ⅲｏ和人乳腺癌组织发现，细胞膜和核膜连续性丧失。核周间隙增宽；染色质边集，细胞质内出

现较多的空泡样结构，线粒体脊断裂等，提示空化的机械溶细胞

作用。此外，Ｚｈｏｕ等‘”１研究发现，脉冲高强度聚焦超声（ｐｕｌｓｅｄ

ｈｉｇｈｉｎｔｅｎｓｉｔｙｆｏｃｕｓｅｄ

ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＰＨＩＦＵ）联合造影剂町以用来非

热消融兔肝ＶＸ，移植瘤，提示空化用于机械消融实体肿瘤的可能性。

２．增加细胞膜通透性和药物传递：超声作用于细胞可使细胞膜对大分子开放使之进入细胞，称为声孔效应口“。由于剧烈程度的不同，细胞膜上的小孔可逆或非可逆，称为可修复性声孔效应和致死性声孔效应【２”。声孔效应主要是由搴化作用中气泡的振动或萎陷和伴随发生的微声流、冲击波、射流等将气泡周围的细胞膜击穿形成。利用声孔效应等可以使细胞膜通透性增加，提高局部进入细胞的药物浓度，增强药物疗效和利用率；增强靶向性，减少药物对其它器官的损害。体外研究大量声空化

条件下的前列腺癌细胞ＤＵｌ４５发现，大部分入胞现象发生在超声辐照后的数分钟内；理论模型认为细胞膜开口最初有３００

ｎｍ，

而后逐渐缩小。有２０一５０ｓ的半衰期２ｓ］。０’Ｎｅｉｌｌ等。２引研究排

除了高热作为增强药物传递的主要机制的可能性；但ＰＨＩＦＵ可

以使增强效应持续２４ｈ以上，长于高温和声空化的时间，提示

可能存在其它调节传递的机制。一些研究均表明，超声可以提高某些药物进入细胞的浓度，并证明超声空化与这些药物具有

协同作用瑚‘３“。

万方数据

２２５

３．肿瘤免疫与肿瘤转移：空化作用增加细胞膜脂质双分子

层的流动性，使镶嵌于其中的肿瘤抗原暴露增加；若肿瘤细胞破裂，细胞浆和细胞核内的肿瘤抗原释放并充分暴露，机体对肿瘤组织的免疫反应增加。付敏等‘“。研究发现，ＨＩＦＵ处理制成的

固化瘤苗抑瘤率和生命延长率显著高于水浴法（６５℃）制得者。

王文见等门副用ＨＩＦＵ辐射大鼠肝癌后发现外周血淋巴细胞活性增高，并接近正常肝对照组，说明ＨＩＦＵ可以提高淋巴细胞免

疫功能，并有望达到正常机体水平。钟华等一副用Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ．ＰＣＦ培养小室法发现经超声联合造影剂辐照后的结肠癌细胞Ｌｏｖｏ的迁移运动明显受抑制作用。但Ｄｏｕｇｌａｓ等一刮用碎石冲击波（１ｉｔｈｏｔｒｉｐｔｅｒｓｈｏｃｋｗａｖｅ，ＬＳＷ）联合空气或造影剂活体辐射鼠黑

色素瘤Ｂ１６一Ｄ５提示ＬＳＷ空化可以增加肿瘤转移率和死亡率，大量释放入循环系统的肿瘤细胞或细胞碎片可能有致死效应。究竟守化是否会增加肿瘤转移率和死亡率，上述差异是否源于肿瘤细胞生长环境的差异、超声辐射方式不同或其它原因，尚待进一步研究。

４．碎石：液体中结石表面的凹陷、裂缝都可能俘获气泡”’。当环境压强减小时，这些气泡可以脱离固体表面而自由悬浮在液体中形成空化核。这些空化核惯性萎陷时在结石表面产生高速射流并对其造成极大的冲击，使结石表面或内部产生裂隙，最终使结石碎裂。体外实验中，人工结石前后端面都可见到空蚀斑；窄化可以破坏像胆固醇这样可抵抗剪切的材料。高黏性

（例如胆汁中）和超静压可以抑制夺化而明显地降低碎石效率；

在初始层裂发生之后结石的破碎过程中，空化贡献很大一“。

三、自由辐射和自由基

空化效应的细胞毒性主要归因于气泡惯性崩溃产生的光辐

射和自由基的产生等。光辐射的效应同电离辐射作用于人体产生的效应是一样的”１；紫外线和软ｘ射线的释放也可能导致细

胞的溶解。实验证明，声动力治疗过程中活性氧的存在，声敏剂ＡＴＸ－７可将空化过程产生的激发态的 ＯＨ的能量转移给溶液中产生的氧，产生能够杀死肿瘤细胞的１０：和０ｉ一”。

展

望

超声窑化有多种机制，且各机制之间相瓦影响；其丰要通过

增强温升、机械效应和／或自由辐射影响牛物系统；但机体组织

也是复杂的，当空化发生时，组织声环境和介质状态将晕动态变

化，其表现及作用将更加复杂。超声空化的生物学效应机制及

其表现还有待进一步研究。

超声空化的牛物学效应的极端和不可控性要求我们利用它时要谨慎．但相信随着科学技术的发展，尤其是声学、分子生物学、细胞生物学和临床医学及相关交叉学科的发展，空化的生物学效应将会得到更好的利用。

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（修回日期：２０１０ ０６ ０７）（本文编辑：松明）

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超声空化的生物学效应机制及其应用

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

王雁， 邹建中

重庆医科大学生物医学工程系、省部共建超声医学工程国家重点实验室、超声医学工程重庆市市级重点实验室,重庆,400016

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本文链接：/Periodical_zhwlyx201103021.aspx

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/h734.html