《中国药典》2015年版 第四部-稳定性试验+方法学验证指导原则

9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则中国药典2015年版

9000指导原则

9001原料药物与制剂稳定性

试验指导原则

稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿 度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包 装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品 的有效期。

稳定性试验的基本要求是：（1)稳定性试验包括影响因 素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药 物或1批制剂进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品 进行。（2)原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量 相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路 线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大 试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片 剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输 液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生 产所使用的供试品质量标准一致。（4)加速试验与长期试验 所用供试品的包装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性， 要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关 物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检査方法，并 对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在 稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6)由于放大试验 比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从 放大试验转人规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模 生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药物，第二部分 为药物制剂。

一、原料药物

原料药物要进行以下试验。(一）影响因素试验

此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的 是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件 和建立降解>产物分析方法提供科学依据。供试品可以用1批 原料药物进、行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或 培养皿），摊成厚的薄层，疏松原料药物摊成<

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10mm厚的薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物

有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产 物进行定性或定量分析。

(1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60°C 温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点 考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40°C 条件下同法进行试验。若60X：无明显变化，不再进行40°C 试验。

(2)高湿试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25°C 分别于相对湿度90%士5%条件下放置10天，于第5天和 第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确 称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性 能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%士5%条件下， 同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要 求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器 下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择 NaCl饱和溶液（相对湿度75%士 1%, 15.5 60°C)，KNOs 饱和溶液(相对湿度92.5%, 25t：)0

(3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照 箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx士 500lx的条 件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考 察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也 可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供 试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的 热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不 受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进人光照 箱内。

此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨pH值 与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分 析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。

(二)加速试验

此项试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物 的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包 装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售 包装，在温度40°C 士 2°C、相对湿度75% 士 5%的条件下放 置6个月。所用设备应能控制温度士 2°C、相对湿度士 5%， 并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2 个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察 项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合

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制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30t±2°C、 相对湿度65% 士 5%的情况下（可用Na2Cr04饱和溶液，

30t：，相对湿度64.8%)进行加速试验，时

间仍为6个月。

加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱(20 6(TC)。箱 内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控 制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使 用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。

对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4 8°C)保 存，此种药物的加速试验，可在温度25°C 士2°C、相对湿度 60%士 10%的条件下进行，时间为6个月。

(三）长期试验

长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的 是为制定药物的有效期提供依据。供试品3批，市售包装， 在温度25C 士21，相对湿度60% 士 10%的条件下放置12 个月，或在温度30°C 士 2*

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