肾癌的靶向治疗现状与进展

肾癌的靶向治疗现状与进展

寿建忠，马建辉

【摘要】靶向治疗是转移性肾癌的一线及二线治疗手段，其药物从作用机制主要分为两类：抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）和抑制mTOR途径。抗VEGF/VEGFR药物如索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗联合IFN-α和帕唑帕尼。抑制mTOR途径包括替西罗莫司、依维莫司等。多个靶向药物国外的III期随机对照临床研究显示，靶向药物明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）或PFS和总生存期（OS）。靶向药物有独特的不良反应，尤其是多靶点药物。目前尚缺乏预测靶向药物治疗肾癌疗效和不良反应的标志物。在中国，索拉非尼、舒尼替尼治疗晚期肾癌也积累了丰富的临床经验，其疗效及不良反应可能与欧美国家有一定的差异。

【关键词】肾癌；靶向治疗；血管内皮生长因子；mTOR途径

从2005年12月美国FDA批准索拉非尼（sorafenib）作为治疗晚期肾癌的首个靶向治疗药物上市以来，陆续有舒尼替尼（sunitinib）、替西罗莫司（temsirolimus）、贝伐珠单抗（bevacizumab）联合IFN-α、帕唑帕尼（pazopanib）、依维莫司（everolimus）等靶向药物被批准在美国等一些国家上市。虽然中国参加了替西罗莫司、帕唑帕尼、依维莫司等国际间临床试验研究，但目前仅有索拉非尼和舒尼替尼被国家食品药品监督管理局批准用于晚期肾癌的治疗，本为将从肾癌的病理学基础及发生机制、药物的作用靶点与分类、临床疗效及不良反应、新辅助及辅助治疗价值、靶向药物间的联合、疗效预测等方面做一综述。

1 肾癌的病理学基础与发生机制

在病理上肾癌并非单一疾病，主要有透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、未分类癌等亚型，其中以透明细胞癌最常见，占肾癌的80%~85%。目前，用于晚期肾癌靶向治疗药物作用的靶点包括血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）、mTOR途径等。

通过对遗传性VHL综合征的研究发现，VHL基因失活可导致遗传性肾透明细胞癌的发生。约70%的散发性肾透明细胞癌患者癌组织中也存在VHL基因的突变、杂合性缺失或甲基化而导致VHL蛋白的失活，无法正常调节缺氧诱导因子（HIF-α）的表达，从而使HIF-α水平升高，而后者蛋白的升高可转位至细胞核内调节缺氧诱导基因的转录，导致信号传导途径其下游包括VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF-α）、促红细胞生成素等的表达，最终导致肾透明细胞癌的发生。免疫组化研究结果也证实在肾透明细胞癌组织中往往高表达VEGF，而VEGF是促进新生血管形成最重要的生长因子，因此在肾透明细胞癌组织中血管含量丰富。这一分子学特点使得针对于VEGF/VEGFR的抗血管生成药成为肾透明细胞癌靶向治疗最重要的策略之一。

肾透明细胞癌的另一生物学特点是癌细胞内PI3K-AKT-mTOR信号传导通路的过度激活。多种细胞生长因子与细胞膜受体结合后，激活PI3K-AKT-mTOR传导通路，而mTOR是这一通路中一个非常重要的激酶，mTOR与其结合蛋白raptor，rictor结合，形成两个结构和功能不同的复合物而起作用，分别是mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）mTORC1可激活mTORC2。mTORC1的下游分子控制细胞内mRNA的翻译，调节细胞周期、细胞生长和生存，而mTORC2则调节HIF-α及其下游基因的表达。有多种因素可激活mTOR激酶，包括细胞因子、抑癌基因的失活、缺氧、癌基因的突变等，在肾

癌中，细胞因子受体（receptor-tyro-sine kinases）激酶的激活及抑癌基因PTEN的失活可导致PI3K/Akt信号传导的放大是其主要激活mTOR激酶的机制。mTOR抑制剂主要针对于mTORC1，可阻断多种细胞生长因子的促细胞分裂作用，而抑制mTORC1继而可抑制mTORC2，随后下调VEGF和PDGF的水平，因此，mTOR是肾癌靶向治疗的又一重要靶点。

其他信号传导途径：Ras基因在肾癌中有较高的突变率，其介导的Raf/MEK/ERK通路在肾癌中具有一定的作用。其次肾透明细胞癌高表达EGFR，而EGFR的高表达与细胞的过度增殖有关，因此拮抗EGFR的功能是肾癌靶向治疗的策略之一。而乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、未分类癌与肾透明细胞癌的发生机制不同，临床上将其统归为非透明细胞癌类型。乳头状肾细胞癌常存在癌基因c-met基因的突变，因此抑制c-met基因的功能也是肾癌靶向治疗的研究方向。

2 药物的作用靶点与分类

目前FDA批准的肾癌靶向治疗药物从作用机制上主要分为两类：抗VEGF/VEGFR和抑制mTOR途径，但并非完全独立，两者作用机制上有部分重叠。抗VEGF/VEGFR的药物有索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗和帕唑帕尼，其主要是通过抑制肿瘤内血管生长的途径产生作用，而直接抗肿瘤细胞的效应相对较弱。相反抑制mTOR途径的替西罗莫司、依维莫司则主要抑制肿瘤细胞内的信号传导通路上的mTORC1而达到一直肿瘤细胞分裂、促进凋亡，但对血管抑制作用较弱。虽然两类靶向治疗药物均有抑制血管生成的作用，但两者在抗肿瘤的疗效及不良反应上有所不同。肾癌靶向药物的特点详见表1。

表1 肾癌分子靶向药物的分类和特点 药物 索拉非尼（多吉美） 舒尼替尼（索坦） 帕唑帕尼 贝伐珠单抗 替西罗莫司 依维莫司 葛兰素史克 罗氏 惠氏 诺华 辉瑞 公司 拜耳 作用靶点 VEGFR-2,3,PDGFR-β,FLT3,KIT;Raf VEGFR,PDGFR,FLT3,KIT,RET VEGFR,PDGFR,KIT 与VEGF竞争性结合 特点 小分子酪氨酸受体激酶和丝氨酸/苏氨酸抑制剂 小分子酪氨酸受体激酶抑制剂 小分子酪氨酸受体激酶抑制剂 单克隆抗体 西罗莫司酯化物 西罗莫司羟乙基化合物 静脉 静脉 口服 10mg﹒kg,2周1次 25mg，每周1次 10mg，qd -1给药途径 口服 方案 400mg,,bid 口服 口服 50mg,qd,连4周停2周 800mg,qd mTOR mTOR

3 靶向药物的临床疗效及不良反应

索拉非尼开创转移性肾癌靶向治疗的先河以来，多个III期随机对照的临床研究证明，舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗联合IFN-α对于转移性肾细胞癌疗效显著优于传统的IFN-α，而对于中高危的转移性肾癌替西罗莫司的疗效优于IFN-α，明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）或PFS和总生存期（OS）（表2）。虽然各个靶向治疗药物未进行疗效间的直接比较，尚难以明确谁优谁劣，但靶向药物已经成为转移性肾细胞癌一线、二线治疗的标准手段。

表2 靶向药物治疗转移性肾癌的III期随机对照临床研究疗效

研究者 Motzer,et al 方式 一线 药物 舒尼替尼、IFN-α 病例数 375 375 Escudier,et al (AVOREN) Rini,et al (CALGB90206) Hudes,et al 一线 一线 一线 贝伐珠单抗+IFN-α、IFN-α 贝伐珠单抗+IFN-α、安慰剂 替西罗莫司、IFN-α 209 207 Sternberg,et al 一线 帕唑帕尼、安慰剂 二线 帕唑帕尼、安慰剂 Escudier,et al (TARGET) Motzer,et al 二线 依维莫司、安慰剂 二线 索拉非尼、安慰剂 451 452 272 138 327 322 客观反映率（ORR）/% 31 6 P<0.001 31 13 P=0.0001 25.5 13.1 P<0.0001 8.6 4.8 10 2 P<0.001 1 0 11.0 5.0 P<0.001 10.2 5.4 P=0.0001 8.5 5.2 P<0.0001 3.1 5.5 11.1 2.8 P<0.0000001 7.4 4.2 P<0.001 5.5 3.1 P<0.001 4.9 1.9 P<0.001 19.3 15.9 P=0.015 26.4 21.85 P=0.051 23.3 21.3 P=0.129 18.3 17.4 P=0.069 10.9 7.3 P=0.008 PFS/月 OS/月

3.1 靶向药物在欧美国家的临床疗效及主要不良反应

3.1.1 索拉非尼 基础研究发现索拉非尼是RAF激酶的强效抑制剂，可以通过阻断RAS/RAF/ERK/MEK信号传导通路而抑制肿瘤细胞的增殖，进一步发现其可抑制小分子酪氨酸受体激酶的活性而达到抑制肿瘤血管的生成作用后进入药物开发。

索拉非尼的III期临床研究TARGET试验证实了其作为免疫治疗（一线）失败的转移性肾癌的二线治疗能显著延长患者生存期。该研究纳入了免疫治疗失败后的晚期肾透明细胞癌903例，随机分组接受索拉非尼（n=451）或安慰剂（n=452）治疗。结果显示，索拉非尼组和安慰剂组的疾病控制率（CR+PR+SD）分别为84%和55%；PFS较安慰剂组延长了1倍，为5.8和2.8个月（P<0.00001），生活质量明显改善。虽然在中期分析后允许安慰剂组进展的患者交叉接受了索拉非尼的治疗，但索拉非尼组的OS仍明显优于安慰剂组（19.3 vs 15.9个月，P=0.015）。北美索拉非尼治疗晚期肾癌的扩大临床试验更贴近于临床实际状况，囊括了不符合TARGET试验标准的晚期肾癌患者，包括≥65岁，非透明细胞癌类型及脑转移患者等。在所有接受索拉非尼治疗的患者中，无论是一线、二线还是二线以上的治疗，索拉非尼治疗肾癌的疗效：临床获益率分别高达84%，83%和84%，其PFS与TARGET研究结果相似。肾癌脑转移的患者接受索拉非尼治疗无脑出血的报道。

在一项II期随机对照研究中，索拉非尼一线治疗转移性肾癌的PR和PFS与IFN-α组无差别。

此外，欧美国家的II期临床研究显示索拉非尼联合IFN-α治疗晚期肾癌能显著提高客观缓解率达19%~34.9%，中位PFS为7~10个月左右。但其不良反应明显增加，3级以上的不良反应达到77%。

索拉非尼的主要不良反应：约30%以上的患者出现腹泻、皮疹、乏力和手足综合征。约21%的患者因不良反应需中断用药，约1%~2%的患者可出现严重高血压、肺炎及心肌缺血等严重不良事件。

3.1.2 舒尼替尼 舒尼替尼是一多靶点的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有很强的抗血管生成作用，而其抗肿瘤细胞的活性则可能与其直接作用有关。

Motzer等开展的舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的III期临床试验中，共入组750例初治的中低危转移性肾癌患者，随机分组接受舒尼替尼或IFN-α治疗。舒尼替尼组与IFN-α组的有效率分别为31%和6%（P<0.001），中位PFS为11和5个月（P<0.001）。在中期分析后，允许IFN-α组肾癌进展的患者交叉接受舒尼替尼治疗，舒尼替尼组的OS仍优于IFN-α组，分别为26.4和20.0个月（P=0.0362），而两组中未接受交叉治疗的患者OS分别为28.1和14.1个月（P=0.0033）。

对于细胞因子治疗失败后的转移性肾癌患者，舒尼替尼在2个II期临床试验中的结果同样有效。2个试验分别入组了63例和106例经免疫治疗失败的转移性肾透明细胞癌患者，舒尼替尼治疗后患者的中位无进展生存时间分别为8.7和8.3个月，63例组的中位生存时间达到了16.4个月。

舒尼替尼的主要不良反应：约30%以上的患者出现腹泻、恶心和乏力。10%的患者出现左心室射血功能下降。约7%以上的患者会出现3~4度的不良反应，主要表现有淋巴细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少等血液学事件及血压升高，约38%的患者因不良反应需中断用药。因此舒尼替尼不宜用于充血性心力衰竭的患者，对于12个月内曾因心脏疾病而接受治疗的患者应慎用。

3.1.3 贝伐珠单抗联合IFN-α 贝伐珠单抗是VEGF的人鼠嵌合单克隆抗体，与VEGF竞争性结合VEGFR，从而阻断肿瘤血管的生成作用。早期的研究显示贝伐珠单抗单药对转移性肾癌的疗效有限，但与IFN-α联合应用可提高疗效。Escudier等报告了贝伐珠单抗联合IFN-α与IFN-α一线治疗转移性肾癌的多中心、随机、双盲对照的III期临床试验（AVOREN）结果。649例初治的转移性肾细胞癌患者随机分组接受贝伐珠单抗联合IFN-α或IFN-α单药治疗，显示贝伐珠单抗联合IFN-α组与IFN-α组的有效率分别为30.6%和12.4%，中位PFS分别为10.2和5.4个月（P=0.0001），结果贝伐珠单抗联合IFN-α组显著提高了客观有效率和PFS，但分层分析后发现Motzer评分为低、中危的肾癌患者有差异（12.9和7.6个月，P=0.004；10.2和4.5个月，P<0.0001），而高危的患者两组PFS无显著差异（2.2和2.1个月，P=0.457）。

另一III期临床试验（CALGB 90206）同样比较了贝伐珠单抗联合IFN-α与IFN-α一线治疗732例转移性肾癌的疗效，结果显示：贝伐珠单抗联合IFN-α与IFN-α单药治疗组的有效率分别为25.5%和13.1%，PFS分别为8.5和5.2个月。

贝伐珠单抗联合IFN-α的主要不良反应：约30%以上的患者出现发热、厌食、出血、乏力和衰弱。约7%以上的患者会出现3~4度的不良反应，主要表现有乏力、衰弱、蛋白尿和血压严重升高。40%的患者需要IFN-α减量，约28的患者因不良反应需要中断治疗。

3.1.4 帕唑帕尼 帕唑帕尼是以VEGFR，PDGFR，c-KIT为靶点的血管生成抑制剂，与舒尼替尼的作用机制相似。帕唑帕尼的一项随机对照的多中心II期临床试验治疗225例转移性肾癌的结果发现，治疗3个月后独立分析机构评价，客观有效率及PFS分别为34.7%和11.9个月。另一研究中在细胞因子治疗无效或贝伐珠单抗治疗失败的60例转移性肾细胞癌患者中，采用帕唑帕尼二线治疗，其疗效PR47%，SD42%，疾病控制率达82%。 在双盲随机的III期对照临床研究中，共435例晚期肾癌患者（既往细胞因子失败者202例）按2:1的比例随机分组，290例接受帕唑帕尼治疗，其余145例接受安慰剂治疗。结果显示，帕唑帕尼组与安慰剂组的有效率分别为30%和3%，PFS分别为9.2与4.2个月。其中一线治疗的晚期肾癌病例，其帕唑帕尼组和安慰剂组的PFS分别为11.1与2.8个月，而二线治疗组PFS分别为7.4与4.2个月。所有患者在接受帕唑帕尼治疗后PFS均获得显著延长。

帕唑帕尼的主要不良反应：高血压、腹泻、毛发颜色改变和恶心等。

3.1.5 替西罗莫司 替西罗莫司是mTOR的特异性抑制剂，是第一个被证明对晚期肾癌患者有效的mTOR抑制剂。多中心的随机对照III期临床研究中，626例初治的高危转移性肾癌随机分组接受替西罗莫司单药、IFN-α单药或替西罗莫司联合IFN-α的治疗。结果表明，替西罗莫司组和IFN-α单药组的客观有效率分别为8.6%和4.8%，中位PFS分别为5.5与3.1个月（P=0.008），OS分别为10.9与7.3个月（P<0.001）。而联合治疗组与IFN-α单药组的疗效无明显差别，替西罗莫司联合干扰素并未提高疗效，反而使不良反应明显增加。

替西罗莫司主要不良反应：30%以上的患者出现衰弱、皮疹、贫血、恶心和厌食。约7%以上的患者会出现3~4度的不良反应，主要表现有贫血、衰弱、高血糖症、呼吸困难及非感染性肺炎或间质性肺炎等。

3.1.6 依维莫司 依维莫司用法有别于替西罗莫司，是一种口服mTOR抑制剂。Motzer等开展的一项多中心、双盲、随机对照III期临床试验结果证实了mTOR抑制剂依维莫司对索拉非尼和/或舒尼替尼治疗失败后的转移性肾细胞癌患者有效。400例经舒尼替尼和/或索拉非尼治疗失败的转移性肾细胞癌，按2:1随机分组接受依维莫司或安慰剂治疗，272例接受依维莫司治疗，结果发现依维莫司组的中位PFS为4.0个月，明显优于安慰剂组的1.9个月。依维莫司是第一个随机对照的临床试验证实可以延长多激酶抑制剂治疗失败肾癌患者PFS的靶向药物。但在应用依维莫司治疗期间患者需要接受支持治疗。

RAD001的主要不良反应发生率：胃黏膜炎40%，皮疹25%，疲乏20%，肺炎8%。 鉴于靶向药物在欧美国家转移性肾癌一线和二线治疗中的良好疗效，NCCN制定的2010年版《肾癌临床实践指南》中，对于复发、转移或不能切除的肾癌，推荐舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗联合IFN-α作为透明细胞癌患者的一线和二线治疗，索拉非尼作为部分低危及中危透明细胞癌患者的一线治疗或所有透明细胞癌的二线治疗；推荐索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼作为非透明细胞癌类型的一线治疗；推荐替西罗莫司用于高危肾癌和非透明细胞癌类型的一线和二线治疗；推荐依维莫司作为抗VEGF靶向药物治疗后的二线治疗。

3.2 靶向药物在亚洲或中国人群的疗效及不良反应

索拉非尼在中国治疗晚期肾癌的开放、多中心、非对照临床研究（IIT）评价了其在中国人群中的疗效和安全性，共入组62例晚期肾癌患者。结果显示临床获益率达到84.21%，客观有效率达到21%，中位PFS长达41周；复旦大学上海癌症中心索拉非尼治疗肾癌的研究，其客观有效率达到24.5%，PFS为15个月；日本索拉非尼治疗晚期肾癌129例的II期临床研究，其有效率为14.7%，PFS为32周。初步的总结发现索拉非尼在亚洲人群或中国

的疗效，其有效率高于TARGET研究的10%和ARCCS研究的4%，PFS明显长于TARGET研究的24周，而不良反应与TARGET相似，但手足皮肤反应的发生率高于西方人。

4 靶向药物在肾癌术前新辅助及高危患者术后辅助治疗中的价值

既往的临床研究显示肾癌术后辅助放疗、辅助IFN-α、辅助高剂量及低剂量IL-2均不能改善患者生存，而2004年报道的根治性肾切除术后辅助自体瘤苗治疗肾癌的随机对照III期临床研究的结果认为，辅助瘤苗治疗可以显著提高pT3期肾癌患者5年生存率及延长患者PFS，但该研究存在缺陷，失访的病例数较多而饱受争议，因此NCCN《肾癌临床实践指南》认为肾癌术后目前尚无可推荐的标准辅助治疗方案。

索拉非尼与舒尼替尼治疗晚期肾癌有效，且都为口服制剂，患者对其耐受性良好。索拉非尼和舒尼替尼作为肾癌术后辅助治疗的多个双盲、随机对照的临床研究正在进行之中，入组对象均为局部晚期的术后肾细胞癌患者。其中美国ECOG开展的一项试验中比较了舒尼替尼、索拉非尼和安慰剂的疗效，拟入组1332例患者。于2006年开始，预计2016年4月结束。另一项研究由EORTC开展，比较舒尼替尼和安慰剂术后辅助治疗的疗效，拟入组1109例，于2007年6月启动。另一个肾癌术后辅助治疗研究的药物是嵌合性单克隆抗体WX-G250。WX-G250单抗是针对碳酐酸酶IX（CAIX），CAIX基因在肾透明细胞癌中高表达。其抗肿瘤机制为该药物与CAIX蛋白结合后产生抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。该研究于2005年开始。肾癌的术后辅助靶向治疗均在进行之中，其结果将拭目以待。

仅有少数报道将靶向药物作为晚期肾癌新辅助治疗方案的临床回顾性研究的初步结果，术前应用靶向药物，可以降低肿瘤负荷，使难以切除的肿瘤的治疗成为可能。

5 肾癌靶向药物治疗的疗效及不良反应的预测 靶向药物治疗有别于化疗，其作用有其特定的靶点，因此人们一直在寻找能预测靶向治疗疗效及不良反应的生物标志物，但目前仍未找到理想、特异的标志物。前期的研究工作表明，一些标志物有可能成为肾癌靶向治疗的预测指标。从肾癌靶向治疗的作用机制看，靶向药物主要有两类：抗VEGF/VEGFR和抑制mTOR途径，因此预测疗效及不良反应应根据其药物的特点来进行。

5.1 抗VEGF/VEGFR药物的预测 临床指标：晚期肾癌免疫治疗时代的肾癌评分系统在肾癌的八项治疗是否适合目前有不同的意见。一线采用舒尼替尼治疗晚期肾癌与疗效相关的多因素分析发现：ECOG评分0、

-1

从诊断到治疗时间≥1年及血钙水平≤10mg﹒dL是靶向治疗疗效好的预测因素，认为Motzer的评分在靶向治疗时代并不完全适合，但该评分系统需进一步验证。其次抗VEGF/VEGFR靶向药物治疗后引起的高血压与疗效相关，特别是舒尼替尼、贝伐珠单抗等药，虽然机制不清，但治疗后出现血压升高往往疗效良好。

分子标志物：肾透明细胞癌组织中常存在VHL基因的突变和VEGF的表达升高，且是肾癌预后的指标。早先的研究发现肾癌组织中VHL基因的状态和患者血清VEGF的水平与靶向治疗有关，但后续的研究发现VHL基因的状态和患者血清VEGF的高低不能预测疗效，因为接受抗血管生成抑制剂的患者无论其血清VEGF的水平的高低均可从靶向治疗中获益。近来的研究显示血清sVEGFR-2和sVEGFR-3的水平在接受治疗后水平下降或sVEGFR-3的低水平可作为预测指标。

5.2 抑制mTOR途径的预测

非透明细胞癌类型的患者虽无单独的临床试验进行靶向治疗，但从目前肾癌靶向药物的

临床试验看，替西罗莫司在非透明细胞癌中的疗效优于干扰素，甚至优于索拉非尼、舒尼替尼，因此在肾非透明细胞癌中替西罗莫司可能更适合于一线治疗。

分子标志物：肾癌中CAIX和PTEN基因的高表达或突变不能预测替西罗莫司的疗效。从II期的小样本临床试验的回顾性资料研究分析发现，mTOR途径的上下游的信号蛋白如磷酸化AKT蛋白和核糖体蛋白S6激酶的高度表达与其疗效呈正相关，但需要有更多的样本研究来证实。

5.3 不良反应的预测 从临床试验看，靶向药物治疗确实给肾癌患者带来了良好的疗效，但患者也出现了一些严重的不良反应，因此从分子水平来预测患者可能出现的严重不良反应，以早期干预来降低其不良反应。一组239例舒尼替尼治疗晚期肾癌的研究，检测了12个基因的31个SNP状态来阐述其特定的不良反应与其基因型的关系，发现VEGF-634C/C的基因型与舒尼替尼治疗后出现高血压的频率升高和持续时间延长相关。

6 靶向药物的联合应用及开发

肿瘤的发生发展是一多因素、多基因、多步骤参与的过程，而肾癌靶向药物有它特有的作用靶点，因此单一靶向药物抗肿瘤的活性并不能完全杀灭。那么“强强”联合即抗VEGF/VEGFR和抑制mTOR途径的药物联合能否提高疗效？目前有多个II、III期的临床研究正在计划进行中。NCI和ECOG正在进行一线肾转移性透明细胞癌的II期临床研究，计划共入组360例患者，比较贝伐珠单抗、索拉非尼+贝伐珠单抗、索拉非尼+替西罗莫司及替西罗莫司+贝伐珠单抗的疗效。惠氏公司组织的II期TORAVA试验比较替西罗莫司+贝伐珠单抗、贝伐珠单抗联合IFN-α和舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效，计划入组160例。而依维莫司联合贝伐珠单抗与依维莫司二线治疗转移性肾癌的III期临床研究NCI正在计划进行中。但目前尚无推荐的靶向治疗联合方案。

其他多个肾癌靶向药物正在临床研究之中，这些药物均以抗VEGF/VEGFR即抗血管生成为主要作用机制，包括PTK787、VEGF-trap和cediranib（AZD2171）等，其中cediranib和阿西替尼在II期临床试验中分别获得了38%和22.4%的客观有效率，阿西替尼对细胞因子、索拉非尼及舒尼替尼治疗失败的58例患者，中位PFS为7.1个月，显示了良好的应用前景。这二者均是小分子酪氨酸激酶受体抑制剂。Cediranib和阿西替尼的作用靶点均包括VEGFR1,2,3。其他有人工合成的小分子沙立度胺、CAI/鲨鱼软骨提取物AE-941、血小板凝血酶敏感蛋白类似物ABT-510等。 肾透明细胞癌中常高表达EGFR，Lapatinib是针对EGFR的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂。Ravaud等研究发现，对一线免疫治疗失败的EGFR高表达的肾癌，Lapatinib可在一定程度上延长OS（46.0 vs 37.9周，P=0.02，HR=0.69）。

7 总结和展望

靶向药物治疗晚期肾癌无论是一线还是二线治疗均取得了巨大的成功。但肾癌的发生机制十分复杂，单独采用一种靶向药物，普遍存在客观有效率低及改善生存尚有限的问题，多靶点联合阻断以提高疗效是今后研究的方向。靶向药物之间的联合或靶向药物与其他治疗方式的联合应用以及寻找预测疗效及不良反应的标志物是下一步研究的重点。更重要的是我们期待靶向药物在肾癌术后辅助治疗中取得成功。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/h2od.html