贝诺酯实验报告 彩彩 - 图文

摘要

实验目的：利用正交设计法探索贝诺酯的最佳合成制备工艺。 实验方法：以阿司匹林和扑热息痛为原料合成。之后以NaoH溶液的浓度和酯化时间为两个因素，最后把溶剂作为单独的因素进行实验，经过计算直观比较从而筛选出最佳反应条件。

实验结果：最佳实验条件为：15%NaOH溶液+90min反应时间+乙酸乙酯作溶剂。反应条件温和，操作简便，反应收率提高。 关键词：贝诺酯 正交设计法 合成条件

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目录

摘 要.......................................................1 一、引言....................................................3 1.贝诺酯简介.............................................3 2.合成路线发展及对比.....................................3 二、正文....................................................5 1.路线的确定.............................................5 2.实验所用试剂及性质.....................................5 3.实验步骤...............................................7 4.因素水平、正交表的确定.................................9 5.小组实验结果..........................................10 6.大组实验结果..........................................10 7.大组结果分析..........................................12 8.定性分析..............................................14 9.贝诺酯处方及工艺设计..................................14 三、小结

1.实验收获..............................................15 2.实验意见与建议........................................15 四、参考文献...............................................16

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一、引言

1.贝诺酯简介

【结构式】

【化学名】2-（乙酰氧基）苯甲酸4-（乙酰胺基）苯酯 【分子式】C17H15NO5 【英文名】benorilate

【其他名称】扑炎痛、解热安、苯乐安

【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末，无味，不溶于水，甲醇或乙醇中微溶，易溶于热醇中。本品的熔点为177-181℃。

【药物功效】本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。是一种新型抗炎、解热、镇痛药。主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。

【作用机理】贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。我国于1984年批准该药在全国使用。

2.合成路线发展及对比

(1)阿司匹林酰氯化两步法，首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再

和对酰氨基酚成酯。理论收率55% ~ 65%。线路如图所示：

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特点：该路线操作简便，生产周期短，但是在合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，若温度过高，则生成酰氯时酯基易水解，使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，从而影响后面酯化过程的收率和质量。

(2)在路线一的基础上对溶剂系统优化，具体反应如下：

特点：酰氯化过程中采用吡啶为催化剂，但此催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性，本路线采用无水操作以防水解时，其酰化活性明显下降；若温度过高，在生成酰氯时易发生酯基的水解，使生成的酰氯纯度不高；在酯化时，使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂，而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差，导致贝诺酯收率低，产品质量差，生产上亦存在危险性。

(3)结合实际，在参考文献的基础上，我们选择醋酸正丁酯作溶剂、PEG-6000为相转移催化剂，对贝诺酯的合成进行了改进，其合成路线如下：

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特点：酯化反应以相转移催化剂催化，可缩短反应时间，合成贝诺酯，总收率可达90.8％。反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率。

二．正文

1.路线的确定

选择路线（3）：

2.实验所用试剂及性质

试剂 性状 分子密度 量 阿司白色针状或板11.35g/cm³ 熔点℃ 136 沸点℃ 在乙醇中易溶，在乙醚和氯仿溶解，微溶于水，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解。 溶解度 匹 林 状结晶或粉80.1末。无气味，微带酸味。在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸。 氯化淡黄色至红16 1.-7可混溶于苯、氯8.8 仿、四氯化碳等 亚 砜 色、发烟液体，18.9有强烈刺激气6 638g/m 105 5

味。 扑热白色结晶粉末11.293(21/4℃) 169-171 能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。 息痛 从乙醇中得棱51.1柱体结晶无气6 味，味苦。饱和水溶液pH值5.5-6.5。 氢氧氢氧化钠为白32.130 g/cm 18 31极易溶于水，溶388 解时放出大量的热。易溶于水、乙醇以及甘油。 化钠 色半透明结晶9.99状固体。其水71 溶液有涩味和滑腻感。 甲苯 无色透明液9相-94.9 1不溶于水，可混10.6 溶于苯、醇、醚等多数有机溶剂。 体，有类似苯2.14 对密度的芳香气味 （水=1）：0.87 丙酮 无色透明易流5相-94.6 5与水混溶，可混6.5 溶于乙醇、乙醚、氯仿、油类、烃类等多数有机溶剂。 动液体，有芳8.08 对密度香气味，极易挥发。 （水=1）：0.80 乙酸无色澄清体，8相对密度-83.6 7微溶于水，溶于7.2 乙醇、丙酮、乙

乙酯 有芳香气味，8.10 6

易挥发。 51 （水=1）：0.90 醚、氯仿、苯等多数有机溶剂。 3.实验步骤

（1）乙酰水杨酰氯的制备 ① 反应式

②试剂：阿司匹林、氯化亚砜、（乙酸乙酯／甲苯／丙酮） ③操作步骤：在装有搅拌、回流冷凝器（上端加装氯化钙干燥管，排气管导入水中）、温度计的100mI三口烧瓶中，加入阿司匹林10g，氯化亚砜 5.5mL，滴入2滴吡啶，反应至无气体放出（35min左右），冷却，得乙酰水杨酰氯，然后减压蒸去过量的氯化亚砜，得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入l0mL的（乙酸乙酯／甲苯／丙酮）待用。将反应液倾入干燥的100ml滴液漏斗中，混匀，密闭备用。 ④实验装臵图：

（2）扑炎痛的制备

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① 反应式 ②

试剂：

扑热息痛、水、氢氧化钠、乙酰水杨酰氯的（乙酸乙酯／甲苯／丙酮）溶液 操作步骤：

③操作步骤：在装有搅拌棒及温度计的250ml三口烧瓶中，加入扑热息痛10g，水50ml。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加（10％／15％／20％）氢氧化钠溶液。滴加完毕，在8~12℃之间及强烈搅拌下，慢慢滴加上述实验制得的乙酰水杨酰氯（乙酸乙酯／甲苯／丙酮）溶液（在20min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应（30min／60min／90min)，抽滤，水洗至中性，得粗品。 ④实验装臵图：

（3）精制

①操作步骤：取粗品5 g臵于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在油浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏

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漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。

②试剂：乙醇、活性炭 ③实验装臵图：

4.因素水平、正交表的确定

（1）因素水平的确定

水平 因素A 因素B 酯化反应时间min 30 60 90 NaOH溶液浓度% 1 2 3 12 15 20 （2）实验具体安排：按正交实验表进行因子安排

NaOH溶液浓试验号 水平组合 度(%)A 1 2 A1B1 A1B2 12 12 (min) B 30 60

酯化反应时间 9

3 4 5 6 7 8 9 A1B3 A2B1 A2B2 A2B3 A3B1 A3B2 A3B3 12 15 15 15 20 20 20 90 30 60 90 30 60 90 5.小组实验结果

第二小组完成实验2、3、4，具体情况如下：

实验组 NaOH溶液浓度(%)A 酯化反应时间(min) B 第二小组 马彩霞 宣怡 12 12 15 60 90 30 1.03 7.96 7.23 181-183℃ 180-182℃ 178-181℃ 产物产量∕g 熔点∕℃ 6.大组实验结果

贝诺酯的制备及工艺条件考察实验结果汇总表

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实验组 NaOH溶液 酯化反应 产物产量∕g 熔点∕℃ 浓度(%)A 时间(min) B 李佳莹 安琪 12 12 12 20 马彩霞 宣怡 任博 刘婵婵 雷晓欢 雷琼 贾金叶 陈焕 冯斐 12 12 15 12 15 15 15 15 15 12 15 15 20 30 60 90 90 60 90 30 90 30 60 30 60 90 30 60 90 30 1.03 8.00 12.40 5.20 1.03 7.96 7.23 10.71 1.20 15.20 8.26 2.82 9.04 3.40 3.79 6.32 4.39 181-183℃ 180-182℃ 178-181℃

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强维亮 冯壮壮 卢帅领 朱叶 张晓慧 张倩 吴祥 张德辉 15 20 20 12 20 20 20 20 20 12 90 30 60 60 30 60 90 60 90 30 1.30 5.91 6.84 4.27 5.20 6.02 12.83 2.93 1.90 1.80 7.大组结果分析

NaOH溶液浓酯化反应时试验号 水平组合 度(%)A

间(min) B 平均产量

2.08 4.43 10.35 5.56 7.59 5.55 5.17 5.26

1 2 3 4 5 6 7 8 A1B1 A1B2 A1B3 A2B1 A2B2 A2B3 A3B1 A3B2 12 12 12 15 15 15 20 20 30 60 90 30 60 90 30 60

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9 K1 K2 K3 k1 k2 k3 R A3B3 16.86 18.70 17.07 5.62 6.23 5.69 0.61 主次顺序B>A 优水平 优组合 A2 A2B3 B3 20 12.81 17.28 22.54 4.27 6.76 7.51 3.24 90 6.64

最佳实验条件：15%NaOH溶液+90min反应时间

针对第三种因素：溶剂，小组成员进行了单独的因素分析。在优组合的实验基础上，我们分别分析了乙酸乙酯／甲苯／丙酮三种溶剂对产率的影响。

丙酮：丙酮对阿司匹林的溶解度很大，在第一步乙酰水杨酰氯的制备过程中，阿司匹林很快溶解，在用旋转蒸发仪蒸出丙酮后，所得到的乙酰水杨酰氯以结晶的形式附着在圆底烧瓶壁 上，在第二步扑炎痛的制备过程中，效果都很不理想。酯化过程的溶液颜色土黄且黏性特别大，静臵后的酯化溶液，无分层，起泡；难抽滤，强粘性。勉强抽滤烘干后得到的粗品，灰色结块，不是粉末状。故进行

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了精制。精制后放臵过夜，析出的产品量非常少。

甲苯：在保证其他条件均一致的前提下，用甲苯作溶剂得到的产品质量分别为：2.93g；3.4g；6.02g。可得反应产率低于乙酸乙酯做溶剂时的产率。且甲苯有一定的毒性。

综上所述：最佳实验条件为：15%NaOH溶液+90min反应时间+乙酸乙酯作溶剂

8.定性分析

用熔点测定仪微量法分别测原料和成品的熔点，阿司匹林135℃，扑热息痛169-171℃，若测得成品贝诺酯熔点为177-181℃，说明所得成品中不含有阿司匹林等原料杂质。

第二小组测定熔点结果见小组实验结果表

9.贝诺酯处方及工艺设计

（1）工艺流程：湿法制粒 粉碎（提高均匀性，溶解性）

混合（均匀）

制软材

制粒 烘干 压片 （2）处方设计：

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主药：贝诺酯35g 辅料：淀粉（稀释剂、崩解剂、填充剂）7.92g 羧甲基淀粉钠（崩解剂）2.24g 羟丙基纤维素（粘合剂）2.8g 糊精（稀释剂）7.92g 微粉硅胶（润滑剂）0.8g （3）处方计算结果 堆密度ρ=7/18=0.39

休止角arc tan(1.9/4)=25.4° 硬度：5.12

三、小结

1.实验收获

（1）加强了自己思考及动手将理论运用于实践的能力； （2）团队意识的培养，与组员及各小组间联系密切；

（3）真正了解了综合设计性实验的完成步骤以及多因素水平分析的方法与具体安排；

（4）学会使用旋转蒸发仪；

2.实验意见与建议

（1）实验之前应把所用试剂一一罗列，注意其对人体有无毒害、刺

激性。

（2）遵守实验室的规章制度，并按时完成本组当天的方案。 （3）牢记实验的注意事项：

①反应用阿司匹林需在60℃干燥4h，除去所含的水分。

②因为二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，所以所用仪

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器均需干燥；加热时不能用水浴，以免水蒸气进入反应容器中。 ③在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激性，腐蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。 ④在反应过程中，如果反应温度太低，则不利于反应进行；若反应温度太高，则氯化亚砜会挥发。所以控制温度不过70℃。 ⑤制得的酰氯放臵时间不能过长。反应仪器用前需干燥。 ⑥酰化反应中加水，能让醋酐选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。

⑦用醋酸代替醋酐，是氧化副反应难以控制，反应时间长，而且产品质量差一些。

四、参考文献

1.沈广志，邹桂华，才玉婷，吴宜艳：《消炎镇痛药贝诺酯的合成》 (牡丹江医学院，黑龙江牡丹扛157011)

2.王秋芬，郑更，广左，张同林：《消炎镇痛药贝诺酯的合成工艺改进》，（山东建材学院应化系，济南，250022）

3.陈旭冰、陈光勇、施桂荣、刘光明：《贝诺酯的合成工艺改进》， (大理学院药学院，云南大理671000)

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器均需干燥；加热时不能用水浴，以免水蒸气进入反应容器中。 ③在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激性，腐蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。 ④在反应过程中，如果反应温度太低，则不利于反应进行；若反应温度太高，则氯化亚砜会挥发。所以控制温度不过70℃。 ⑤制得的酰氯放臵时间不能过长。反应仪器用前需干燥。 ⑥酰化反应中加水，能让醋酐选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。

⑦用醋酸代替醋酐，是氧化副反应难以控制，反应时间长，而且产品质量差一些。

四、参考文献

1.沈广志，邹桂华，才玉婷，吴宜艳：《消炎镇痛药贝诺酯的合成》 (牡丹江医学院，黑龙江牡丹扛157011)

2.王秋芬，郑更，广左，张同林：《消炎镇痛药贝诺酯的合成工艺改进》，（山东建材学院应化系，济南，250022）

3.陈旭冰、陈光勇、施桂荣、刘光明：《贝诺酯的合成工艺改进》， (大理学院药学院，云南大理671000)

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/h0up.html