苏大生物药剂学和药物动力学内部笔记 - 图文

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生物药剂学

1.生物药剂学：

研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

2.生物药剂学剂型因素包括哪些？

生物药剂学的研究剂型因素不仅是指注射剂，片剂等药剂学中剂型概念，而是广义的包括与剂型有关的各种因素。它主要包括：

（1）药物的某些化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式，及药物的化学稳定性等。

（2）药物的某些物理性质，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。 （3）药物的剂型及用药方法。

（4）制剂处方中所用的辅料性质及用量。 （5）处方中药物的配伍及相互作用。

（6）制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。

3.生物药剂学中的生物因素包括：

（1）种族差异：不同的生物种类及人种的差异。 （2）性别差异：动物雌雄和人的性别差异。 （3）年龄差异

（4）生理和病理条件的差异 （5）遗传因素

4.药物的体内过程包括哪些

除血管内给药外，药物都经过吸收过程。吸收是药物从用药部位进入体循环的过程。药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程称为分布。药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称代谢或生物转化。药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄，药物的吸收，分布和排泄统称为转化，而分布、代谢和排泄过程称为处置，代谢和排泄合称消除。

药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。吸收过程决定药物进入体循环的速度与量，分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官，代谢和排泄过程关系到药物在体内存在的时间，生物药剂学研究各种剂型给药后，药物体内过程的规律及影响体内过程的因素。

5.生物药剂学的研究内容

（1）固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。 （2）根据机体的生理功能设计缓控释制剂。

如：根据消化道各段的性质，药物在肠道的转运时间，消化道中的酶与细菌对药物与辅料的作用，设计胃肠道定位给药系统。

（3）研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。 靶向给药是改变微粒在体内的自然分布，避免巨噬细胞的摄取。 （4）研究新的给药途径与给药方法

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粘膜给药与经皮给药等新的给药方法正在迅速发展，具有独特的优点。 （5）研究中药制剂的溶出度与生物利用度

对中药制剂的体外释放度和生物利用度进行研究，这是中药制剂趋向现代化的标志之一。

（6）研究生物药剂学的研究方法 如研究溶出速率的测定方法，建立各种新给药途径体外实验方法，建立模拟体内吸收的体外模型。

6.分子生物药剂学研究内容进展

分子生物药剂学在分子和细胞分子水平研究制剂因素对药物作用的影响。 （1）辅料与载体的结构对药物生物转运的影响。 （2）大分子药物的细胞内靶向。

（3）根据药物的分子结构预测药物的吸收。 （4）药物对映体的生物药剂学研究。

7.细胞内靶向的三个过程

（1）通过配体――受体介导、抗原抗体的结合，阴阳离子的吸附等机制与大分子药物结合，并到达细胞膜。

（2）以内吞、融合、扩散、磷脂交换等途径穿透细胞膜到达胞浆。 （3）释放药物于各种细胞器。

8.生物药剂学研究的新技术新方法

（1）细胞培养模型在生物药剂学中的应用 应用细胞模型可以测定候选药物的渗透性，研究药物的转运途径和代谢，研究主动转运过程中结构活性的关系，评价被动扩散过程中的最佳物理化学性质等。该方法所需药物量少。温度PH和环境条件能控制能获得药物通过生物膜的转运机制信息。

（2）生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用

如扫描隧道显微技术可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用，中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置。振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用。

（3）微透析技术在生物药剂学研究中的应用

微透析技术是以透析原理作为基础的在体取样技术，是在非平衡条件下，灌注埋在组织为透析探针，组织中待测化合物沿浓度梯度逆向扩散进入透析液，被连续不断的带出，从而达到从活体组织中取样的目的是一种动态连续的取样方法。微透析技术取样无需匀浆过程，可真实代表取样位点目标化合物的浓度，提供不含蛋白质等大分子物质的游离态小分子化合物，可不经预处理直接用于测定。微透析技术研究药物分布，无需处死动物和制备组织匀浆，可完整提供每只动物的浓度――时间资料。

（4）人工神经网络是利用以计算机来模拟生物神经网络的某些结构和功能的一种技术，是由类似于神经细胞的相互紧密联系的处理单元组成，具有模式识别、系统优化结果预测乃至联想记忆等方面的能力。人工神经网络不仅能用于生物药剂学研究，而且可以用于制剂处方的筛选，近来也用于药物动力学和药效学研究方面。

①生物利用度研究：人工神经网络可建立生物利用度与剂型体外特性之间的非线性关系，即体内外相关性，对剂型的生物利用度进行预测。

②化合物构效关系的研究：文献报道，人工神经网络技术在构效关系模拟问题上比多元

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回归方法更为准确方便。

9.生物膜的结构

细胞由磷脂质、蛋白质和少量糖类组成。其结构形态多种多样，取决于膜中物质分子的排列形成。

细胞膜经典模型：认为细胞膜是由脂质双分子构成的，两个脂质分子尾尾相连形成对称的膜结构，在中间形成膜的疏水区，脂质分子的亲水部分分别分布在膜的内外侧，膜蛋白分布在脂质层的两侧，膜上分布有许多带电荷的小孔，水分能自由通过。膜结构中还有许多特殊载体和酶促系统。

生物膜液态镶嵌模型：脂质双分子层为基本结构，认为磷脂层与结构蛋白相聚集，形成球形蛋白和脂质的二维排列的流体膜。流动的脂质分子层构成细胞膜的连续主体，蛋白质分子以不同的方式和不同的深度嵌入磷脂双分子层中。该模型强调了膜的流动性和不对称性，不能说明具有流动性的膜质在变化过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性。

晶格镶嵌模型：进一步解释了膜的流动性和完整性特征，认为其流动性是由于脂质能可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程。膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用，认为具有流动性的脂质是呈小片的点状分布，因此，脂质的流动性是局部的，并不是整个脂质双分层都流动。这就解释了流动性又具有保持完整性和稳定性的原因。

10.生物膜的性质

（1）膜的流动性：脂质分子层是液态的，具有流动性。组成膜的磷脂分子的脂质酸链不饱和程度越大，脂质的相变温度越低，其流动性也越大，但膜中含有的胆固醇可增加膜脂质分子的有序性。此外，膜中蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。

（2）膜结构的不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。

（3）膜的半透性：膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。脂溶性药物容易通过，脂溶性很小的药物难以通过。

膜结构的流动性、不对称性及半透性与物质转运、细胞融合、细胞分裂、细胞表面受体功能等有密切的关系。

11.膜的转运途径

（1）细胞通道转运：药物借助于脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。上皮细胞膜以磷脂的双分子层为基本骨架，骨架中镶嵌多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的转运通道，是多数药物吸收的主要途径。

（2）细胞旁路通道转运：是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程，小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。

12.药物的转运机制

（1）被动转运：是指药物的膜转运服从浓度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和模孔转运两种形式，被动转运的通透屏障是生物膜，药物透通量的大小可用扩散通量表示。药物透膜的运行方向和通量不仅取决于膜两侧的浓度梯度。电位梯度和渗透压梯度，也与膜对该药的屏障有关。

①单纯扩散：单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。非解离型的脂溶性药物容易透过细胞膜。

②模孔转运：贯穿细胞且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过小孔吸收。

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被动转动的特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运，不需载体，膜对药物无特殊选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响，不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。

（2）载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转动，可分为促进扩散和主动转动两种形成。

①促进扩散：又称易化扩散、某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。

一般认为其转运机制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。由于需载体参与，促进扩散由结构特异和饱和现象。一种载体蛋白只能转运某种结构的物质，载体蛋白的数量或与药物结合的部位数有一定的限度，药物浓度超过该限度时就会出现饱和现象。结构类似物往往会产生竞争作用，与被动转运相同的是促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量。但促进扩散的速度比单纯扩散的速度快得多。

（2）主动转动

借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。 特点：①逆浓度梯度转运；

②需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供 ③需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性

④主动转动的速率及转运量与载体的量及其浓度增大而加快，药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度渐达最大值

⑤结构类似物有竞争抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收 ⑥受代谢抑制剂的影响

⑦有结构特异性和部位特异性 （3）膜动转运

指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 膜动转运包括物质向内摄入的入胞作用和向外释放的出胞作用。膜动转运可分为胞饮和吞噬作用。摄取的药物为溶解物或液体称为胞饮作用，摄取的物质为大分子或颗粒状物称为吞噬作用。

总之，药物的转运机制时一个非常复杂的过程。药物以何种机制转运吸收与药物性质和吸收部分生理特征等密切相关。某种药物可以一种特定的转运机制吸收。也可以多种形式进行。由于机体独特的防御特性，大多数药物可视为机体异物，往往以单纯扩散的被动吸收为主。

13.胃肠道的结构与功能

胃肠道由胃、小肠、大肠三部分组成。

①胃：PH1～3，胃液含有以胃蛋白酶胃主的酶类和0.4％～0.5％的盐酸，具有稀释，消化食物的作用。胃粘吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。

②小肠：由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2～3m。小肠粘膜面上分布有许多环状褶皱，并拥有大量指状突起的绒毛。绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物

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质吸收的部位。小肠粘膜拥有药物接触的广大表面积约达200m左右，小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转动吸收的特异性部分。小肠液PH约5～7，是弱碱性药物吸收最佳环境。

③大肠：由盲肠、结肠和直肠组成。有效吸收表面积比小肠小得多，药物吸收也比小肠

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差，除直肠和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现结肠的药物吸收。

14.影响药物吸收的生理因素

口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对吸收较大的影响。 （1）消化系统因素

①胃肠液的成分与性质：胃液的主要成分是胃酸、胃液呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收，而弱碱性药物吸收甚少。小肠PH5～7，是弱碱性药物最佳的吸收部位。消化道中不同的环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态。由于消化道上皮细胞膜是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。因此消化道的PH对药物的吸收有很大的影响。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系作用吸收，不受消化道PH变化的影响。胃肠液中含有酶类、胆盐及粘蛋白等物质，对药物的吸收产生不同的影响，胃肠道粘膜表面覆盖一层粘性多糖――蛋白质复合物，具有保护粘膜的作用，有利于药物的吸收，但某些药物可与之结合而使药物不能成不完全吸收。

②胃排空和胃空速率

胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃蠕动可使药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。胃排空的快慢对药物在消化道中与胃粘膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快，胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，对药物的起效快慢，药效强弱，及持续时间有显著的影响，少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大、吸收反而差。

③肠内运行：小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和粘膜与绒毛的运动三种。肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解，分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了的药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物的吸收一般所给药物与吸收部位的接触时间稳长，药物吸收越好。一些药物可影响肠道的运行速度而干扰其它药物的吸收。

④食物的影响：食物不仅能改变胃空速率而影响吸收，而且由于其它多种因素对药物的吸收产生不同程度，不同性质的影响。除了延缓或减少药物的吸收外，也可能促进药物的吸收或不影响吸收。

⑤胃肠道代谢作用的影响：消化道粘膜内存在着各种消化酶和肠道菌从产生的酶。它们对食物有消化作用，又能使药物尚未被吸收就发生效应，对药物疗效有一定药物的胃肠道代谢是一种首过效应，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。

（2）循环系统的因素：

①血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，消化道周围的血流与药物的吸收，分布和代谢有复杂的关系。当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程，反之，血流是吸收的限速过程。高脂溶性药物和膜空转运药物的吸收属于血流限速过程。血流量可胃的吸收速度。但对小肠吸收影响不显著，因为小肠粘膜有充足的血流量。

②肝首过作用：肝首过效应越大，药物被代谢越多，其血流浓度也越大，药效会受到明显的影响。

③淋巴循环：药物从消化道向淋巴系统转运也是药物吸收的途径之一。药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管循环系统转动。淋巴系统的转运几乎可忽略，但它对大分子药物的吸收起着重要作用。经淋巴系统吸收的药物不受肝首过作用的影响，淋巴系统转运对肝中易受代谢的药物吸收及一些抗癌药的定向淋巴系统吸收和转运有重要的临床意义。

（3）疾病因素：

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疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能絮乱而影响药物的吸收。如疾病引起的胃肠道PH值的改变会干扰药物吸收。

15.影响药物吸收的物理化学因素

药物的理化性质与药物胃肠道内吸收密切相关这些性质包括：药物的理解度、脂溶性、溶出速率、稳定性等。

（1）理解度：通常脂溶性较大未解离型分子容易通过消化道上皮细胞膜而解离后的离子型不易透过，难以吸收胃肠道内已溶解药物的吸收受未解离型药物的比例和未解离型脂溶型大小的影响。一般说来，无论胃内还是小肠中，酸性药物的吸收百分率随着Pka值的增加而减小。

（2）脂溶性：即使药物100％的未解离存在，但如果脂溶性不强，也不可能获得有效的吸收，只有脂溶性较大的未解离药物才容易通过生物膜吸收，评价脂溶性大小的参数是油/水分配系数。通常Ko/w大，脂溶性好，吸收率也大，但Ko/w与药物的吸收率不成简单的比例关系，脂溶性太强的药物可因难以从类脂膜中游离入水溶性体液中，使药物吸收率下降。药物分子量大小也与吸收相关，分子量较小的药物易穿透生物膜。对于主动吸收的药物，其吸收是受载体或酶作用实现转运的。主动转动药物的吸收与药物脂溶性不相关，通过细胞旁路转运吸收的药物，脂溶性大小也与其吸收没有直接相关性。

（3）溶出速率：药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收，如果药物胃水溶性，其崩解后可立即进入分散，溶出过程，能够迅速被吸收，则崩解是水溶性药物吸收的限速过程，对难溶性药物吸收的限速过程。在这种情况下，药物在胃肠道内的溶出速率直接影响药物的起效时间，药效强度和作用持续时间。

（4）药物在胃肠道中的稳定性：消化道中存在很多酶系，菌丛都能使药物产生代谢而影响药物吸收。防止药物在胃肠道不稳定的方法有：制成药物的衍生物和前体药物、制剂包衣等技术。

16.影响药物吸收的剂型因素

（一）崩解与溶出：固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，崩解的快慢及崩解后颗粒的大小，均有可能影响药物疗效。但崩解不能完全反映其内在质量，亦不能反映药物在体内的吸收和呈现药效的情况，更不能反映药物之间的赋形剂之间的相互作用、对固体制剂而言，溶出是影响吸收的重要因素，固体制剂的溶出速度在一定程度上反映药物吸收的情况，可以作为考察固体制剂内在质量的指标。因此药物制剂的溶出度必须，控制在一个合适的范围内。

（二）剂型对药物吸收的影响：药物的剂型对药物的吸收及生物利用度有很大的影响。药物的不同剂型，给药部位及吸收途径各异，药物被吸收的速度与量亦可能不同。不同口服剂型，药物的溶出速度不同，其吸收的速度与程度相差很大。这种差异必然会影响药物的起效时间，作用强度、作用持续时间、不良反应等。剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量，一般认为：口服剂型生物利用度的高低顺序：溶液剂﹥混悬剂﹥颗粒剂﹥胶囊剂﹥片﹥包衣片。

（三）制剂处方对药物吸收的影响 （1）辅料的影响

许多辅料对固体制剂的吸收可能会有影响。无生理活性的辅料几乎不存在。辅料的选用，不仅要考虑主药物物理化学性质的稳定性及美观廉价，还应注意其是否影响药物的生物利用度。如：

①粘合剂：增加粉末之间的粘结能力，但过量的粘合剂能延续片剂的崩解品种不同，对

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药物的崩解和溶出的影响也不同。

②稀释剂：主要是对主药的吸附和分散作用。但若稀释剂胃不溶性物质而又有较强的吸附作用，则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度就会显著降低。

③崩解剂：崩解剂的品种和用量会对药物的溶出产生影响。

④润滑剂：大多为疏水性或水不溶性物质，疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良，溶出介质不易透入片剂的空隙而影响片剂的崩解与溶出。

⑤增粘剂：通常制剂的粘度往往会影响药物的吸收，药物的溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。

⑥表面活性剂：低浓度的表面活性剂能增加体液对吸附有空气的疏水性药物粒子表面的湿润性，从而增加溶出速率。表面活性剂也有溶解消化道上皮细胞膜脂质的作用，从而改变上皮细胞的通透性。表面活性剂除能降低表面张力外，还有形成胶束起增溶作用，增溶作用对药物的吸收可能产生不利的影响。此外，表面活性剂与某些药物相互作用能够形成复合物，能够增强或降低药物对生物膜的通透性。

（2）药物间及药物与辅料的相互作用

①胃酸调节：合并用药时，药物在给药部位的相互作用会影响药物的吸收，药物引起的胃肠道PH的改变会明显干扰药物的吸收。改变胃肠道的PH值，对药物的解离度有重要的影响，从而影响药物的吸收。

②络合作用：药物在制剂中可能与辅料发生相互作用，如络合物的形成，吸附作用，以及胶束形成等都能使药物在吸收部位的浓度减小。药物络合物的性质，如溶解度，分子大小，扩散性以及油/水分配系数，可能与原来药物有很大的差别。

络合作用对吸收的影响大小取决于Ks的大小。Ks＝药物络合物/[药物][络合剂]，Ks小对药物的吸收影响很小，若是吸收很差的药物又形成不能被吸收的络合物，则络合作用对药物的吸收影响较显著。另外，药物制剂服用后，胃肠液对络合物的稀释作用常会使其解离，所以制剂中络合物的形成对吸收的影响不大，但也有例外。

③吸附作用：吸附作用分为物理吸附和化学吸附，如果吸附不可逆的，表明药物与活性固体表面存在很强的键合作用，则为化学吸附，化学吸附无疑对药物吸收产生显著影响，若吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的总量。吸附解离趋势小的吸附剂，对某些药物有很强的吸附作用，可使药物的生物利用度减少。

④固体分散作用：固体分散作用既可加快药物的溶出，也能延缓药物的释放，依赖于所使用载体材料的性质。水溶性载体材料可增加难溶性药物的溶出速率和吸收速率，疏水性、肠溶性或脂质类材料能不同程度的延续药物释放。

⑤包合作用：包合物的形式可视为药物与包合材料产生了相互作用的结果，药物被包合后，通常药物的溶解度、溶出速度得到改善，使药物吸收增大。

（四）制剂工艺对药物吸收的影响 （1）混合与制粒

混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其是对于小剂量的药物影响更明显。颗粒的质量对片剂吸收影响亦很大，同样的处方，制粒方法不同，不仅所得颗粒的形状，大小、密度和强度不同，而且崩解性、溶解性也可能有很大差别，药物疗效会受到影响。

（2）压片与包衣

①压片：压力的大小影响片剂的空隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。

一般情况下，压力增大，片剂的空隙率减小，硬度变大，比表面积变小，崩解时间延长，溶出速度变慢，但是压力与比表面积的关系并不都是随压力增大而减小，有的药物片剂随压力增大，溶出速度加快，这是因为压力增大到一定范围时，由于挤压而使颗粒破粒，比表面积增大，虽然密度也增加，但药物的崩解和溶出都加快，如果压力继续增大，则其表面积就

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会减小，颗粒间产生了不可逆的塑性变形，变形的颗粒借助分子间力，静电力等结合成坚实的片剂，具有高度的致密性，液体不易透入片剂内部，使崩解成颗粒的现象不易发生。

②包衣：包衣材料和衣层厚度影响药物吸收的快慢和血药浓度的高低，包衣制剂贮存过久也会药物体内释放，一般情况下，高湿度的环境贮存会使溶出速度减慢。另外，包衣制剂中药物吸收的难易不仅与衣层的性质和厚度有关，还与包在其中的药物的溶解性有关，当一部分衣层溶解时，衣层上就会出现小孔，胃肠液通过小孔向片剂内渗透，易溶性药物就较容易从小孔中溶出。

17.口服药物的生物药剂学分类：

生物药剂学研究主要围绕提高药物生物利用度的方法和给药途径等方面。通常以药物的吸收速率和吸收程度作为评价指标，如Cmax、tmax和AUC等参数。药物疗效的产生是建立在剂型中有效成分能顺利完成吸收过程，并在作用部位被利用的基础上。因此，探讨药物的吸收及其影响因素，特别是研究药物的溶出与吸收过程之间的关系，是生物药剂学研究的重点内容之一。

美国FDA提出了口服药物按生物药剂学分类系统管理。以BCS为基础，对生物利用度及生物等效性的研究现状和发展趋势进行了深入探讨。BCS是根据药物的通透性和溶解特征，将药物分成四大类，并根据这两个特征参数预测药物在体内――体外的相关性。

类别 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ

溶解度 高 低 高 低

通透性 高 高 低 低

体内外相关性预测：如果药物胃排空速度比溶出速度快存在体内外相关性，反之则无。 如果药物在体内，体外溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时，难以预测透过是吸收的限速过程，且溶出速率没有相关性。

溶出和透过都限制药物吸收，不能预测体内外相关性。 Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。

Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收，若给药剂量很大，体液不是而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。

Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。

Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物的溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P－gp药泵转运可能是影响因素之一。

18.促进药物吸收的方法

（一）提高药物溶出速度 （1）增加药物的溶解度

①制成盐类②制成无定形③加入表面活性剂 （2）增加药物的表面积

减小药物的粒径虽不能增加其溶解度但可提高药物的溶出速度，由于药物的表面积增

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大，药物与胃肠液的接触面大幅度提高，药物溶出好，增加药物的比表面积，对提高脂溶性药物的吸收有显著性意义，而对水溶性药物的吸收影响较小。

（二）加入口服吸收促进剂 通常大分子、极性药物很难透过生物膜，可使用一些特异或非特异的增强胃肠道透过性的物质来促进药物的透膜，称之为透过促进剂或吸收促进剂。吸收促进剂是一类新型辅料，对生物系统的作用机制可分为促进药物跨细胞途径和细胞旁路途径吸收两种机制。

改善跨细胞膜途径吸收机制有：①改变粘液的流变学性质②提高膜的流动性③膜成分的溶解作用④与膜蛋白的相互作用

促进细胞旁路转运机制有：①溶解拖动能力的增加②肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩。

19.释药调节的剂型设计

临床应用的制剂中，许多药物是通过采用制剂手段来改变药物的释放特征而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。

释放调节的剂型设计中，首先要了解研究药物的胃肠道吸收特征及吸收部位，如果药物主要在胃中吸收，则延缓药物的胃滞留时间可使药物的吸收量显著增加，以肠道吸收为主的药物可加速药物的胃排空速率来提高吸收速度和吸收量。倘若药物在胃肠道特定部位吸收，则延长药物通过该部位的时间可获理想的吸收效果。因此剂型设计需考虑药物的吸收特征、吸收部位、剂量及临床治疗要求等多种因素。

（一）速释制剂：可采用特殊的辅料的方法制备，由于辅料的作用加快了药物的溶解释放，使药物吸收速度提高，起效速度快，可用于某些急症病的治疗。

（二）缓、控释制剂：

通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，应考虑以下因素。 （1）药物的油水分配系数：过大，过小均影响药物吸收。

（2）药物的稳定性：对一些在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢药物不适于设计成口服缓、控给药系统。

（3）药物体内吸收特性：如果药物通过主动转运吸收或转运局限于某一特定部位，则制成缓控制剂不利于药物吸收。

（4）昼夜节律：对某些药物或某些疾病而言恒速给药并不理想。

（5）药物的运行状态：口服药物在胃肠道的滞留时间与胃肠道的生理状态密切相关。 （三）定位释放制剂：

可分为口服胃滞留制剂，口服小肠迟释制剂，口服结肠迟释制剂三种： （1）口服胃滞留制剂：①胃内漂浮型②胃内膨胀型③胃壁粘附型 （2）口服小肠迟释制剂：①PH敏感型②时控型

（3）口服结肠迟释制剂：①PH敏感型②时控型③酶解型④压力控制型

20.口服药物吸收研究的方法：

口服药物吸收作用的研究方法有体外法、在体法和体外法三种： （1）体外法：通常采用离体实验模型

①组织流动室法②外翻肠囊法③外翻环法④细胞培养模型 （2）在体法：采用原位实验模型

主要有肠道灌流法，肠道血管灌流技术，肠肝血管灌流技术。

（3）体内法：体内法通常是在口服给予药物后，测定体内药量（或血药浓度）及尿中原形药物排泄总量，求算药动学参数，来评价药物的吸收速度和程度。

21.注射给药不同部位的吸收途径

吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉

（1）静脉注射药物直接进入血循环，注射结束时血药浓度最高。不存在吸收过程，生物利用度100％，但有肺首过效应。

（2）肌内注射：有吸收过程，一般认为脂溶性药物可以通过毛细血管壁直接扩散，水溶性药物中分子量小的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的空隙快速扩散进入毛细血管。分子量很大的药物，只能以淋巴系统位主要吸收系统。一般认为肌内注射的药物吸收程度与静脉注射相当。

（3）皮下与皮内注射：皮下结缔组织内间隙多，药物注射后通过结缔组织扩散进入毛细血管吸收。皮内注射是将药物注入真皮下，此部位血管细小，药物吸收差。

（4）其它部位注射：动脉内注射可使药物直接靶向作用部位，且不存在肺首过效应。药物利用度最高，但危险性大，极少使用，腹腔折射以门静脉为主要吸收途径，但有一定的危险性，多用于动物实验。

鞘内注射可用于克服血――脑脊液屏障。

22.影响注射给药吸收的因素

与其它给药方式比较，注射给药影响因素少，，药物吸收完全与迅速，但血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方及机体的生理因素影响，它们主要影响药物的被动扩散速度与注射剂部位的血流。

（1）生理因素：皮下或肌肉注射时。注射部位的血流状态影响药物的吸收速度，血流丰富的部位吸收快，按摩热敷、运动都能促进药物吸收。

（2）药物理化性质：药物可以通过组织液进入毛细血管，也可通过组织液进入毛细淋巴管，究竟循何种途径吸收，主要取决于药物的性质，如分子量，分子量小的药物可以进入毛细血管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，故药物几乎全部由血管转运，分子量很大的药物只能以淋巴系统为主要吸收途径。药物的油/水分配系数和解离状态对注射剂的吸收速度影响不大，这是由于毛细血管壁的膜孔半径约为3nm，一般分子量在200～800之间的药物均可穿过。而难溶性药物的溶解度亦能影响吸收。

（3）剂型因素：药物从制剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率按以下次序排列：水溶液﹥水混悬液﹥油溶液﹥o/w型乳剂﹥油混悬液。

23.影响口腔粘膜吸收的因素

（1）生理因素：角质化上皮和非角质化上皮是药物经口腔粘膜穿透的主要屏障。口腔粘膜的结构与性质具有分布区域差别，因此给药部位不同，药物吸收速度和程度也不同。一般认为口腔粘膜渗透性能介入皮肤和小肠粘膜之间。口腔粘膜中舌下粘膜渗透性能最强，颊粘膜次之，牙龈粘膜和腭粘膜最小。一般认为口腔粘膜吸收以被动扩散为主，低分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔粘膜，影响口腔粘膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用。此外口腔口的酶会使一些化合物在口腔中代谢失活，口腔粘膜的物理损伤和炎症使其吸收增加，PH和渗透压影响药物的口腔吸收。

（2）剂型因素：口腔粘膜作为全省用药途径主要指颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，但主要缺点是易受唾液冲洗作用影响，保留时间短。因此，舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强，目前舌下给药的制剂大多是为了一些需迅速起效的脂溶性药物设计的如一些迅速崩解的片剂，软胶囊，喷雾剂，口腔局部作用的剂型一般易受唾液冲洗作用影响保留时间较短，这就要求制剂或者能够在较短时间内即能释放溶出达到局部治疗浓度，或者能够在作用部位保持较长时间，药物经口腔粘膜渗透的能力与药物本身的脂溶性、解离度和分子量密切相关。由于颊粘膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂。

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药剂等效性：是相同剂量的同一药物制成同一剂型，期质量指标符合同一规定标准所具有的质量性质，具药剂等效性的药物制剂互为药剂等效剂。药剂等效性是药物制剂生产、流通与使用时的最低质量要求。

生物等效性：指药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性，目前生物等效性已成为国内外药物仿制或移植品种的重要评价内容，也成为药物制剂开发研究中最有价值的评价指标而广泛的应用。

51.生物等效性评价方法：

目前，SDA规定的新药生物等效性评价方法是临床随机对照试验与生物利用度试验两种：

（1）临床随机对照试验评价方法：

在药物临床试验中，给予患者两种（或多种）药物制剂后，通过观察药物的疗效，不良反应与毒性之间的差异来进行评价。通常所需受试者例数多（≥100），影响因素多，试验方法不易克服个体差异对结果的影响，同时有实验周期长，成本高等问题。

（2）生物利用度评价方法

生物利用度是生物等效性评价的间接指标，应用的前体是药物临床疗效与毒副作用与药物被吸收进入体循环的速度与程度有相关关系。

多数药物的临床效应都与给药后的血药浓度有关，而药物吸收的速度与程度直接影响着血药浓度的变化，因此，选择能描述血药浓度时间曲线特征的适宜药动学参数，就有可能用于制剂间生物等效性评价。

以生物利用度进行制剂间生物等效性评价时，应该用峰浓度Cmax，达峰时间tmax，血药浓度――时间曲线下面积AUC来全面评价，它们是制剂间生物等效性评价的最主要的药动学参数。

52.生物利用度的研究方法

生物利用度的研究方法有血药浓度法、尿药浓度法和药理效应法等，方法选择取决于研究目的、测定药物的分析方法和药物的药动学特征。

（1）血药浓度法：是生物利用度研究常用的方法。受试者分别给予试验制剂和参比制剂后，测定血药浓度，估算生物利用度。

（2）尿药浓度法：当体内药物或其代谢物的全部或大部分（＞70％）经尿排泄，且排泄量与药物吸收量的比值恒定时，则药物系数的程度可用尿中排泄量计算，从而可进行药物制剂生物等效性评价。

优点：取样无伤害，样品量大，药物浓度较高及无蛋白影响等优点。

缺点：是较血药浓度更间接的方法，加入结果的影响因素多，应用很少，当血药浓度法因检测原因或其它原因而应用受限时才被选用。

（3）药理效应法：

如果药物的吸收程度与速度采用血药法与尿药法均不便评价，而药物的效应与药物药物体内存留量有定量相关关系，且能较容易的进行定量测定时，可以通过药理效应测定结果进行药动学研究和药物制剂生物等效性评价，称药理效应法，一般步骤是：

测定剂量――效应曲线，测定时间――效应曲线；通过上述两条曲线换成剂量――时间曲线，通过剂量――时间曲线进行药物制剂生物等效性评价。

53.生物等效性检验标准

制剂生物等效标准：供试制剂与参与制剂的AUC对数比值的90％可信限在0.80～1.25

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置位区间内，供试制剂的Cmax对数比值的90％可信限在0.70～1.43置信区间内，供试制剂与参比制剂的AUC、Cmax的双向单侧t检验均得到P＜0.05的结果，t1≥t1－α（υ）与，t2≥t1－α（υ），同时成立，tmax经非参数法检验无差异，则供试制剂与参比制剂具有生物等效性，供试制剂与参比制剂为生物等效制剂。

常用统计分析方法有：方差分析、双单侧t检验法，和90％置信区间法。

54.生物利用度研究的新课题与进展

（1）生物利用度研究的新对象

①大分子药物②手性药物③中药④内源性物质⑤新型给药系统 （2）关于个体生物等效性 平均生物等效性的不足：①生物利用度相近②对低变异和高变异药物设置的生物等效标准一样。

个体生物等效性：如果受试制剂与参比制剂的生物利用在大多数个体充分接近，则这两种制剂是个体生物等效的。采用双处理，四周期交叉试验设计，不仅强调对受试者――制剂交叉作用，也强调同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体差异对结果的影响。

（3）关于吸收速率的评价：

Cmax/AUC0→∞是目前建议使用的反映药物的吸收速度的指标。Cmax/AUC0→∞与个体差异无关，与吸收程度无关，其值的变化只反映了Ka/K的改变，与吸收速率相关。

（4）生物利用度的群体药动学求算。

55.缓控释制剂对药物的一般要求：

具有如下特征的药物不适宜制备缓、控释制剂： ①一次剂量大（如：＞0.5g） ②药理活性强

③溶解度效或受PH影响显著 ④吸收不规则或受生理因素

⑤t1/2很短（如：＜1h＝或很长（＞24h） ⑥临床应用时剂量需精密调节等

⑦抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，加之耐药性问题，一般不宜制成缓控释制剂。

56.缓控释制剂设计的生物药剂学原理

口服缓控释制剂应在给药后9～12h内被吸收。如果超过这段时间，药物到达大肠就很难被吸收。假设缓控释制剂在9～12h内应吸收80～95％，则它最大吸收半衰期是3～4h，

-1

即最小吸收速率常数是0.17～0.25h。

缓释制剂中药物被吸收的限速步骤应是药物的释放，而不是药物的透膜过程。因此，与释药速率相比药物的吸收速率应该快得多，即Kr＜＜Ka。

对于吸收太快、太慢的药物则制成缓、控制剂其生物利用度都不高。

弱酸或弱碱药物制成缓、控制剂是应考虑胃肠道不同部位释放是吸收的差异。

57.缓控释制剂的释放度试验

释放度作为缓、控制剂质量的重要指标，在缓、控释制剂处方筛选、工艺优化、质量评价等各个环节都具有重要的作用。

释放度测定方法与评价指标的特点主要在于：

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①需在PH1～8范围内考察PH对释放速度的影响。缓控释制剂长时间在体内释药，经过PH接近1的胃到7.4的小肠远端，应对释放速率的PH依赖性进行研究。

②需控制不同释放点药物的释放量

缓控释制剂的释放度测定至少需三个时间点。释放量则根据不溶药物有不同要求。第一个取样点用于考察制剂有无突释现象。取样点一般在0.5～2h，释放量在15～40％之间，第二个取样点为中间的取样时间，反映制剂的释放特性，累积释放量约为50％

，第三个取样点用于证明药物基本完全释放，要求释放量在75％以上。 亦有按以下规律设计释放度标准。

第一个取样时间为1/4给药间隔，释放量为20～50％第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45～75％。

第三个取样时间在二分之一至1个给药间隔，释放量不少于75％。 ③需考虑体外释放与体内动力学的相关性。

58.缓控释制剂的动物药动学评价

评价内容包括单次给药和多次给药达稳态研究。因为研究方法是与参比制剂比较释药特征，所以，实验设计可参考生物利用度试验。

单次给药试验：

至少应提供AUC、tmax、Cmax、MRT等参数，并与同剂量的阿参比制剂参数比较，阐明供试制剂与参比制剂间是否生物等效、试验制剂是否具有所设设计的释药特征。

多次给药达稳态研究：

提供MRT、tmax、C

ssmin

、C

ssmax、AUCss、DF和Css等参数，与参比制剂比较，阐明多

次给药稳态时，供试制剂与参比制剂间是否生物等效，达稳态的速度是否一致，DF及Css是否有差异，并考察试验制剂是否具有缓控释药特征。

缓控释制剂的释药特征，可以通过血药浓度时间曲线进行了解。通常，缓、控释制剂的血药浓度时间曲线不应该有明显的突释，达峰时间不明显，峰浓度为平台状并维持较长时间。

59.缓、控释制剂生物等效性评价方法

（1）单剂量给药试验：本试验旨在比较受试者于空腹状态下单剂量服用缓控释制剂于参比制剂的吸收速度和吸收程度，并确认受试制剂的缓控释药动学特征。

（2）多次给药试验：本试验旨在比较缓、控释制剂于参比制剂多次连续概要达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况。

（3）食物影响试验：食物可影响胃肠道PH、胃肠蠕动、胃排空速率及肝流血量等，从而对制剂中药物吸收产生影响，对缓、控释制剂而言，这一问题尤为突出。美国FDA在审批仿制的缓、控释制剂时，除要求传统的空腹给药试验外，规定进行食物影响试验。

60.缓控试制剂体外、体内试验相关性评价

（1）室模型依赖法 （2）逆卷积分方法

（3）平均溶出时间与平均滞留时间相关 （4）体外释放数据与药动学参数相关

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名词解释

1.药物动力学：应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。 2.群体药物动力学：利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学影响的药物动力学方法。

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3.时辰药物动力学：对不同时间药物体内过程规律的揭示，为择时给药系统的设计和研制提供了理论基础。

4.隔室模型：用于描述药物通过各种途径进入人体内后，机体各部分的药物量复杂变化过程的常用药动学模型。隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征，涓埃内轨复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室药物量的变化过程，进行药动学数据处理的方法。

5.一室模型：药物进入体内以后，能迅速的向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。

6.二室模型：药物进入体内，能很快的进入机体的某些部位，但对另一些部位，需一段时间才能完成，从速度论的观点将机体分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即二室模型。 7.多室模型：若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室，分布稍快的称为浅外室，分布慢的称为深外室，由此形成三室模型。

8.生理药物动力学模型

根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数，并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。 9.药动学药效学链式模型

通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。

10.一级速度过程：指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程。

11.零级速度过程：指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。 12.非线性速度过程：

药物的半衰期与剂量有关，血药浓度――时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程称为非线性速度过程。

13.速率常数：是描述速度过程的重要动力学参数。其大小可以定量的比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。

14.生物半衰期：药物在体内的量或血药浓度消除一半时所需的时间，是衡量药物从体内消除快慢的指标。

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15.表观分布容积：是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用V表示，可设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需体液的理论容积。

16.清除率：单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。

17.稳态血药浓度：在静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于一个恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或坪浓度Css。

18.达坪份数?ss：达坪浓度以前的血药浓度C，一直小于Css，任何时间的C值可用Css的某一份数来表示，即达坪分数?ss。

19.负荷剂量：为使血药浓度迅速达到成接近Css的95％或99％给药开始时可加大剂量，称为负荷量或首剂量。

20.滞后时间：是给药开始到血液中开始出现药物的那段时间，用to或Tlag表示。 21.稳态血药浓度：多剂量给药时，随着给药次数n的增大，血药浓度不断增加，当n充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，或坪浓度。

稳态最大血药浓度：在一个给药周期内，稳态血药浓度亦有波动，即血药浓度稳定的波动在一个恒定的水平范围之内，当时间t＝0时，得稳态最大血药浓度。

稳态最小血药浓度：达到稳态血药浓度后，经过一个给药周期时得血药浓度称为稳态最小血药浓度。

坪幅：坪浓度得波动幅度称为坪幅。

达坪分数：指n次给药后得血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度得分数，以?ss表示。 22.蓄积分数：又叫积累系数，蓄积因素，系指坪浓度与第一次给药后的浓度的比值，以R表示。

23.治疗窗口：维持药物的血药浓度在最低有效治疗浓度以上和最低中毒浓度以下，即治疗窗口。

24.治疗药物监测TDM：以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或其它体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程中人体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的影响。

25.群体药物动力学：是将经典的药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，研究药物动力学参数的统计分布及影响因素的药物动力学分支学科。 26.PK――PD模型：将药物动力学和药效动力学结合起来，增加作用部位的效应室，组成药

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物动力学和药效动力学结合模型。 27.靶向制剂体内分布特征的指标

给予靶向制剂后T时刻T器官的药物量 靶向指数DIT：＝ 给予非靶向制剂后T时刻I器官的药物量 T时刻靶器官的药物量 选择性指数DSI：＝ T时刻血液或非靶器官的药物量

靶器官的药时曲线下面积 靶向效率DIE：＝ 血液或非靶器官的药时曲线下面积

给予靶相制剂后，靶器官的药时曲线下面积

相对靶向效率：＝ 给予非靶向制剂和，靶器官的药时曲线下面积

28.生物利用度：制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。 绝对生物利用度：药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。以血管外给药制剂与静注剂的药――时曲线下面积（AUC）之比计算。

相对生物利用度：是一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。 29.药剂等效性：是相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。

生物等效性：是指药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性。

30.洗净期：指两次试验同期之间间隔时间或交叉试验时，各次用药间隔的时间。要求洗净期应保证受试药物体内消除99％以上。 31.稳态血药浓度波动情况的评价：

（1）坪时间：指血药浓度维持在某一范围内的时间的时间长短。

①半峰浓度维持时间：单次给药后，血药浓度维持在峰浓度一半以上水平的时间，HVD。 ②治疗维持时间：即血药浓度超过75％Cmax值的维持时间，[T(75%Cmax)]。

③延迟商：是受试制剂与参比制剂HVD的比值，可表示血药浓度时间曲线峰的宽度，与动力学模型无关，与生物利用度没有直接关系。

（2）血药浓度超过平均稳态血药浓度Css的维持时间，T（C＞Css）

（3）峰谷波动百分率：PTF％或DF＝100×（C

ss

ssmax

ss

ss

－Cssmin）/ Css

ss

（4）峰谷摆动率：Swing％＝100×（Cmax－Cmin）/ Cmin

（5）AUC波动百分率：AUCF％＝100×[AUC(C＞Css)+ AUC(C＜Css）]/AUC0→∞ （6）波动系数：FI＝2×（C（7）面积偏差法：RA

ssmax

ss

－Cssmin）/（Cssmax＋Cssmin）

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RA＝AUC(C＞Css)/ AUC(C＜Css＝

将受试制剂与参比制剂的RA进行比较，可以反映整个用药间隔血药浓度偏高坪浓度的

程度大小。

32.药物治疗指数TI：药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。

33.平均滞留时间MRT：类似于半衰期的统计矩，代表给药剂量或药物浓度消除63.2％所需时间。

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药动学符号

X Xo Xc Xp Xa XA Xu Xnr Xo AUC [So] AUCo→∞ AUCo→t AUMC [S1] C Co Cm Cmax Css *体内药量（mg或μmol） 给药剂量（mg或μmol） 中央室的药量 周边室的药量 在吸收部位有待吸收的药量 吸收进入体循环的药量 尿中累计原形药物的排泄量 通过非肾途径排泄的药量 负荷剂量 血药浓度――时间曲线下面积，一般指从0至无穷大时间，除非指明时间区域（mg/L）·h或（μmol/L）·h 时间从0至无穷大药――时曲线下面积 时间从0至t时药――时曲线下面积 一阶矩――时间曲线下面积（mg）：S1 血药浓度（mg/L或μmol/L） 起始血药浓度，一般指通过曲线延伸至0时来估算 血浆中药物代谢物浓度 血管外给药最大血药浓度 固定给药剂量和给药间隔，达到稳态时的平均血药浓度 稳态最大血药浓度 稳态最小血药浓度 峰浓度 参数浓度 总消除速率常数，h或min 吸收速率常数 肾排泄速率常数（尿药排泄速率常数） 生物转化速率常数 代谢物生成的表现一级速率常数 代谢物消除的表现一级速率常数 表观一级非肾排泄速率常数 药物从中央室向周边室转运的一级速度常数 周边室→中央室 中央室→深外室 深外室→中央室 药物从中央室消除的一级速度常数 恒速静脉滴注速率mg/h 米曼氏常数mg/L或μmol/L，药物在体内消除速度为Vm一半时的血药浓度 表观分布容积L或L/kg 中央室的表观分布容积 －1－1Cssmax Cssmin Cmax Cr k ka ke kb kf km knr k12 k21 k13 k31 k10 k0 Km V Vc

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Vss Cl或TBCl Cln Clr Vβ t1/2 tmax to或Tlag t’ t1/2α t1/2β τ n α β Vm F 稳态表观分布容积 血浆药物总消除率L/min或L/h 血液药物肝清除率 肾清除率 总表观分布容积 半衰期（min或h） 血管外给药达到最大血药浓度时间 滞后时间，口服给药开始至血药中开始出现药物的那段时间 间歇滴注中，停止滴注时间 二室模型分布相半衰期 二室模型消除相半衰期 给药间隔 给药次数 分布速率常数，快配置常数h 消除速度常数，慢配置常数h 酶介质代谢反应的最大速度mg/h或μmol/L 药物利用度，吸收率、吸收分数 在肾小管重吸收的药物分数 生物利用程度 生物利用速度 绝对生物利用度 相对生物利用度 肝抽提比（无单位） 肾小球滤过率ml/min 蓄积因素，蓄积分数 达坪分数 体内代谢物量（初级代谢物量） 经肾、胆汁消除的代谢物及由初级代谢物进一步转化产生的代谢物总量 肾排泄途径在药物的总清除中占的比率 最小有效血药浓度 最低中毒浓度 平均滞留时间 静脉注射后的平均滞留时间 非瞬间方式给药后的平均滞留时间 平均吸收时间 给药速率（非线性） 波动百分数 波动度，DF＝PIF：峰谷波动百分率 药物治疗指数 治疗药物监测 群体药物动力学 －1－1FR EBA RBA Fabs Frel ER GFR R ?ss M MT ?r MEC MTC MRT MRTiv MRTni MAT R FI DF TI TDM PPK

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PD――PK模型 药动――药效模型 MTD DTI DSI DTE RTE HVD R△ r

最大耐受量 靶向系数 选择性系数 靶向效率 相对靶向效率 半峰浓度维持时间 延迟商 多剂量函数r＝（1－e－nkτ）/（1－e－kτ）

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药动学公式

单室模型：

1.静脉注射：

（1） ＝－kX

X＝Xo·e－kt C＝Co·e－kt，Co＝Xo/V

logC＝－kt/2.303＋logCo t1/2＝0.693/k

AUC＝ Cdt＝Co/K＝Xo/KV＝Xo/TBCl

TBCl＝ ＝KX/C＝KV＝Xo/AUC

（2）代谢产物动力学

＝ KfX－KmM

M＝ （e－kmt －e－kt）

（e－kmt －e－kt）

Cm＝

①Km ＞ K Cm＝ ·e－kt

lgCm＝－kt/2.303＋lg

－kmt

②K ＞ Km Cm＝ ·e

lgCm＝－Kmt/2.303＋lg

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（3）尿药排泄数据

＝KeX＝Ke·Xo·e－kt lg ＝kt/2.303＋lgKe·Xo

Xu＝

（1 －e－kt） X∞u＝Ke·Xo/K

X∞u－Xu＝ e－kt

Lg（X∞u－Xu）＝－kt/2.303＋lg 即X∞u Clr＝Ke·V＝Ke·Xo/C 2.静脉滴注：

＝Ko－KX

X＝ （1 －e－kt） C＝ （1 －e－kt）

Css＝

?ss＝C/Css＝1 －e－kt，Kt＝0.0693n，n＝－3.32lg（1

－?ss）

稳态后停滴：lgC＝－kt’/2.303＋lg

稳态前停滴：lgC＝－kt’/2.303＋lg （1 －e－kT），T为停药时间

Xo＝Ko/K＝Css·V

尿药排泄数据见：《中药药动学方法与应用》

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3.血管外给药

（1） ＝Ka·Xa－KX X＝ （e

tmax＝ lg C＝ －kt

－e－kat）

（e－kt－e－kat）

Cmax＝

（e－ktmax－e－katmax）＝ e－katmax

（2）残数法：

Cr＝ ·e

－kt

－C

Lg Cr＝－Kat/2.303＋lg

（3）W－N法求Ka

＝ ＝1－e－kat

1－ ＝e－kat

lg100×[1－ ]＝lg100－Kat/2.303

（4）滞后时间

to＝ ；A＝

（5）尿药排泄数据

吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉

＝Ke·X ＝ （e

t→∞时， ＝ ·e

－kt－kt

－e－kat）

lg ＝－kt/2.303＋lg

亏量法：

X∞u＝Ke·F·Xo/K

X∞u－Xu＝ ·e－kt

Lg（X∞u－Xu）＝－kt/2.303＋lg

二室模型：

1.静脉注射

＝K21Xp－K12Xc－K10Xc ＝K12Xc－K21Xp

Xp＝ （e－βt－e－αt）

Xc＝ ·e－αt＋ ·e－βt α＝

吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉

β＝

α＋β＝K12＋K21＋K10 α－β＝K21·K10

C＝ ·e－αt＋ ·e－βt

A＝

C＝A·e－αt＋B·e－βt 其中， B＝ 当t＝0时

C＝A＋B Vc＝Xo/A＋B K21＝ 因为α＞＞β，当t充分大时

A·e－αt→0得： C＝B·e－βt（即消除相）

LgC＝－βt/2.303＋lgB

求得B和β，根据（C－B·e－βt）＝A·e－αt lg（C－B·e－βt）＝－αt/2.303＋lgA

可求得α和A

K10＝

K12＝α＋β－K21－K10 A＝ B＝

吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉

2.静脉滴注

＝Ko＋K21Xp－K12Xc－K10Xc ＝K12Xc－K21Xp

Xp＝ ·e－αt＋ ·e－

βt

Xc＝ ·e－αt＋ ·e－

βt

C＝ ·e－αt＋ ·e

－βt

滴注时期血药浓度：

C＝ （1－ ·e－αt－ ·e－βt）

Css＝ ，因为Vβ·β＝Vc·K10

Css＝

Ko＝Css·Vβ·β Vβ＝Ko/ Css·β

滴注停止后血药浓度：

C＝ ·e－αt’＋ ·e－β

t’

吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉

C＝R·e－αt’＋S·e－βt’，其中

R＝

S＝

A＝ ·R；B＝ ·S，其中A、B为静脉注射时零时时间截距。

3.二室模型血管外给药 ＝－Ka·Xa

C＝ ·e－Kat＋ ·e－αt＋ ·e

－βt

＝KaXa－（K12＋K10）＋K21Xp ＝K12Xc－K21Xp

N＝

C＝N·e－Kat＋L·e－αt＋M·e－βt，其中， L＝

因为Ka＞＞β，α＞＞β

M＝

得消除相：C’＝M·e－βt lg C’＝－βt/2.303＋lgM，可求得β、M。

将上式外推，残数法得： Cr1＝N·e－Kat＋L·e－αt

因为Ka＞α

Cr1＝L·e－αt

lgCr1＝－αt/2.303＋lgL，可求得α、L。

吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉

将上式再次外推，残数法得：

Cr2＝N·e－Kat lgCr2＝－Kt/2.303＋lgN，可求得K、N。 利用两次残数法求得Ka、α、β、N、L、M，便可求以下参数： K21＝ K10＝

K12＝α＋β－K21－K10 Vc＝

t1/2（a）＝0.693/Ka 吸收相半衰期 t1/2（α）＝0.693/α 分布相半衰期 t1/2（β）＝0.693/β 消除相半衰期 AUC＝ ＋ ＋ ＝ ＋ － Vβ＝ Cl＝β·Vβ＝

三室模型：

三室静脉注射： C＝Pe－πt＋Ae－αt＋Be－βt

当t＝0时：

P＝ A＝ B＝

吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉

Co＝P＋A＋B Vc＝ AUC＝ ＋ ＋

多剂量给药：

1.单室模型静脉注射

多剂量函数：r＝ （Xn）max＝Xo·r （Xn）mix＝Xo·r·e－kτ Cn＝Co·r·e－kτ

Css＝Co· ·e－kτ＝ ·e－kt

C ＝ C ＝

·e－kτ

坪幅：C －C ＝Xo/V

?ss＝1－e－nkτ ；?ss＝1－e－0.693nτ/t1/2

nτ＝－ lg（1－?ss（n））＝－3.32t1/2lg（1－?ss） R＝Css/Cl＝

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