LYO-26冻干机再验证方案

再验证方案

LYO-26冷冻干燥机

再验证方案目录

一. 概述…………………………………………………………6

二. 安装确认……………………………………………………9

三. 仪器仪表校正………………………………………………16

四. 运行确认……………………………………………………18

五. 性能确认……………………………………………………27

六. 再验证周期…………………………………………………27

七. 验证结论及评价……………………………………………27

八. 验证报告批准书……………………………………………27

一.概述

1.1简介

LYO(CIP、SIP)真空冷冻干燥机是由上海东富龙科技有限公司生产，适用于医药的冻干粉针的专用设备，设备各项技术指标均处于国内先进水平。安装环境要求厂房承载能力大于1000kg/m2，厂房内不能有腐蚀性和易燃易爆的气体，地面平整牢固，不需预埋地脚。厂房内的环境温度允许5~30℃，但无剧烈变化，太阳不直射设备。湿度要求40%~80%。无菌室可根据制品情况自行决定洁净级别和湿度。真空冷冻干燥系统主要由控制系统，制冷系统，循环系统，真空系统，液压系统，气动系统等组成，各系统结构分布合理，能够充分利用系统资源，系统中有相应的保护措施，避免了不必要的损耗，LYO(CIP、SIP)真空冷冻干燥机设备的主要结构特点有：

——该机器整个系统包括一个干燥箱(内有可间接加热和制冷的板

层)、 一个水捕捉器（冷凝器）、一套制冷系统、一套真空系统、一套控制系统、一套液压压塞系统、一套ＳIP在位灭菌和一套CIP在位清洗系统以及安全连锁装置。

——冻干箱体和板层及热交换系统：优质的AISI316L不锈钢箱体，内

表层粗糙度达到Ra≤0.75μ，箱体内所有的角均为圆弧形。优质的AISI316L不锈钢板层薄形空心夹板形式。平整度为±1mm/m，板层的制冷和加热采用间接方式，平衡时温差低于±1℃。 ——循环系统采用阿法拉伐板式交换器和德国威乐低温型管道式屏闭

循环泵，能彻底消除导热油的泄漏。

——制冷系统：采用压缩机组，每套均有独立的循环系统，即可制冷

板层，又能制冷冷凝器，其中任何一套系统出故障，机器仍可正常工作。

——真空系统：采用真空泵组，确保极限真空。

——控制系统：系统连锁保护，以防止不必要的误操作。用户可实现

屏幕操作。

——液压系统：采用高质量阀件制成的液压泵和油缸组成液压系统，

彻底消除液压油的泄漏问题。

1.2项技术指标：

——干箱体和板层及热交换系统材料选用：优质的AISI316L不锈钢。

——不锈钢板层薄形空心夹板形式。平整度为±1mm/m，板层的制

冷和加热采用间接方式，平衡时温差低于±1℃。 ——空载：

1)板层制冷速率：从20℃降到-40℃的时间不大于60min，最

低温度 可达-50℃

2)冷凝器制冷速率：从20℃降到-40℃的时间不大于30min，

最低温度可达-70℃

3)极限真空度：≤1Pa

4)空载抽气速率:从大气压抽到10Pa的时间小于30min 5)真空泄漏率:≤0.005Pa m3/S ——满载最大捕水量：520kg 1.3工作原理

冷冻干燥是药品溶液经过冷冻后，在低气压状态下，不经过液态，直接由固态升华至气态，并且解吸附的方法除去制品中水分的工艺过程。 1.3.1制品的预冻

制品放入干燥箱内，制冷系统对板层进行制冷，板层向制品吸收热量，从而对制品进行冻结，即制品从液态转化为固态。此阶段要求冻结至制品共晶点（溶液全部凝结的温度）以下，并保持一段时间（一般为2小时左右），以确保使制品全部冻结。对板层制冷后，对后箱冷凝器进行制冷，温度一般降至-50℃（可根据具体工艺而定）以下。

1.3.2系统抽真空

制品冻结后对干燥箱、冷凝器进行抽真空，一般抽至2.6Pa(根据

不同制品的特点而定)对制品进行升华干燥。 1.3.3升华阶段(一次干燥)

处于共晶点以下的制品，其水份在真空作用下大量升华，板层向制品提供能量（即电加热对板层进行加热），同时箱内要保持适当的真空度，冷凝器将升华出的水份凝结（捕集） 1.3.4二次干燥

制品的水份大部分升华（可从电脑上的温度曲线确定）后，产品进入二次干燥阶段。这一阶段是为了除去制品中的残留水份，以延长其保存性。其特性是制品温度提高，箱内真空度升高，冷凝器温度下降。当制品的含水量达到标准时，二次干燥即可结束，周期完成。含水量是否达到标准，可以从温度曲线上确定。

1.4验证目的

1.4.1检查并确认该设备所用材质、设计、制造符合GMP要求； 1.4.2检查该设备的文件资料齐全且符合GMP要求；

1.4.3检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且

符合设计要求；

1.4.4确认该设备的各种仪器、仪表经过校正且合格； 1.4.5确认该设备的各种控制功能符合设计要求；

1.4.6确认该设备在稳定的操作范围内能稳定的运行且能达到设计标准；

1.4.7为设备维修、改造和再验证提供数据资料。

1.5文件检查

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

二. LYO(CIP、ＳＩＰ)真空冷冻干燥机安装确认

安装确认是检查其是否符合GMP要求的确认环节，对照使用说明书，确认其环境要求、安装程序和方法能保证设备良好运行，并如何校正各种工艺参数，以此来保证达到生产的要求，使设备达到最佳运行状态 2.1主要设备配件完整性检查

目的：确认设备的主要配件的规格符合设计要求

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.2主要材质确认

目的：确认设备所用材质符合GMP的要求，采用不锈钢材料

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.3公用介质安装检查

目的：确认设备的各种公用介质安装符合设计要求

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.4进行有关冷凝器的压力容器安装检查

目的：确保该设备的安装符合国家压力容器安装要求 合格标准：《压力容器安全技术监察规定》

验证程序：检查相关文件，核对现场 检查结果：

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.5电气部分绝缘情况

目的：保证在正常工作时，设备不会出现漏电现象。 合格标准：GB/T5226规定之项目：

① 保护导线位依靠形状、位置、标记或颜色容易识别。 ② 电气设备和机械的所有裸露导线都应接到保护接地电路上。 ③ 保护接地电路中不应接有开关或是过载保护器件，也不应有这些器种的电流检测装置。

④ 保护接地电路的连接点牢固，没有意外松脱的危险。

验证程序：检查电气接线线路和标识，检查接地线连接上无其它器件，检

查接头到端子的牢固性。用500V兆欧表测电机接线导线和保护接地电路间的绝缘电阻。

检查结果： 绝缘电阻值： 结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.6电器元件布置安装检测

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.7空气呼吸器安装后完整性试验

目的：使用起泡点试验，来确认过滤器在安装过程中的完整性 合格标准：最小起泡点压力P≥0.25Kg/cm2 验证程序：---依附图连接好各管路 ---装上滤筒后打开阀1，阀2

---将6：4纯水，异丙醇混合液，慢慢倒入过滤器 ---当液体溢出时（不充许有气泡）为止，关闭阀1 ---开启压缩空气，开启阀1，阀2

---缓慢加压到0.15 Kg/cm2,控制30S，观察过滤器的气泡处

---若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续

或稳定气泡出现，此时所显示出来的压力即为最小起泡点压力

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.8过滤器的尘粒去除率检查

目的：证明达滤器的纯化能力符合要求 合格标准：尘粒去除率99.8%

验证程序：在过滤器的上游发放一定数量和浓度的试验用粉尘，在通

过过滤膜后的下游侧用粒子计数器来测定透过的尘粒多少

检查结果： 结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.9维修保养检查

目的：检查确认设备在便于清洗，维修方面是否符合设计要求 合格标准：-----清洗方便，无死角，清洗零件易装拆

-----各类阀门，加油口装拆方便，有一定的维修空间

检查结果：

清洁情况：

维修空间情况： 结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.10电控系统配件安装确认

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.11各系统管路安装检测

目的：对本机制冷、真空、循环管路进行安装检测，检测标准依据

其材质、规格及管路走向是否符合施工图纸要求。

结论：

执行人： 日期：

复核人： 日期：

2.12保温系统的安装检查

目的：设备的保湿系统安装符合设计要求

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

2.13冷凝器和冻干箱底面的倾斜测试

目的：确认冷凝器和冻干箱度面的倾斜度符合设计要求 合格标准：当冷凝器和冻干箱有水时，打开放水阀，其中

的水大部分能放出

验证程序：打开进水阀，当箱内有积水时，打开放水阀，

约十分钟后，观察箱内积水情况

检查结果：

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

三.仪器仪表校准

3.1器仪表明细

3.2校验程序及标准仪器

所有仪器仪表由厂家负责校验工作，厂家提供检验标准合格证（注明

校验日期、有效期、计量部门盖章）

3.3 校验结果

仪器仪表校准结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

四.运行确认

4.1板层温度均一性及温控能力验证

验证目的: 检查并确认冻干机空载运行时板层温度均匀性符合设

计要求，温控能力符合设计要求。

合格标准：

——板层各点之间温差小于±1℃。 ——板层间温差小于±1℃。

——温度达到设定值后，最大波动范围±3℃ 验证程序：

——将温度检测仪测温电阻通过验证接口放入样品室内。 ——测温电阻要求与板层充分接触。

——启动冻干机器，在空载状态下进行温度分布测试，温度

测试点分别为-30℃、0℃、30℃记录试验数据。

测温电阻点布置图：

数据记录：

见附录一

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.2板层（冷媒）的降温速率

目的：检查并确认板层（冷媒）的降温速率符合设计要求。 合格标准：从室温（20℃）降至-40℃的时间不大于60min。 验证程序：按照冻干机使用标准操作规程操作，当板层制冷开始时

记下当时的温度和时间，当温度降至-40℃时，记下时间。对冻干机板层降温速率进行评价。

数据记录：

见附录二

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.3板层（冷媒）升温速率

验证目的：检查并确认板层（冷媒）的升温速率符合设计要求。 合格标准：1℃/min

验证程序：按照冻干机使用标准操作规程操作，当板层加热开始时记

下当时的温度和时间，当温度升至50℃时，记下时间。对冻干机板层升温速率进行评价。

数据记录：

见附录三

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.4冷凝器降温速率

目的：检查并确认冷凝器的降温速率符合设计要求。 合格标准：从室温（20℃）降至-40℃的时间不大于30min。 验证程序：按照冻干机使用标准操作规程操作，当冷凝器制冷开始时

记下当时的温度和时间，当温度降至-40℃时，记下时间。对冻干机冷凝器降温速率进行评价。

数据记录：

见附录四

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.5抽气速率和极限真空度

目的：通过对真空度上升速度的测定，判断真空系统工作性能是否符

合设计要求

合格标准：冻干箱加热至干燥状态，冷凝器温度小于-50℃时，真空度

自一个大气压升高到10Pa时，所需要的时间小于30min。极限真空度为≤1Pa。

验证程序：——冷凝器制冷到-50℃；

——冻干箱加热至35℃；

——开启真空泵/真空泵组，记录开启时间。 ——记录真空度至10Pa时的时间。 ——继续抽真空2小时，记录极限真空度。

数据记录：

见附录五

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.6真空泄漏率

目的：检查并确认箱体的密封性符合设计要求。 合格标准：真空泄漏率为≤0.005Pa m3/s

验证程序：——按照冻干机使用标准操作规程在空载状态下运行冻干

机；

——冷凝器制冷到-50℃； ——冻干箱加热至35℃； ——开启真空泵；

——当达到极限真空度时，关闭真空大蝶阀保压；

——到达5Pa时开始计时，观察真空度变化。

数据记录：

见附录六

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.7 CIP在位清洗

目的：检查并确认CIP系统符合设计要求

合格标准：清洗结束,箱体内,板层表面都得到清洗,无清洗死角,达到清洗效果

验证程序：按操作规程,向清洗管道内通入>0.15Mpa的蒸馏水通过喷头作

雾状喷射,同时板层作上下运动,消除箱内死角和板层死角,清洗时间为30分钟,清洗结束,可取样检验,检查清洗后的蒸馏水的澄明度,并对清洗表面作擦拭,检查有无异物,比较清洗前后的检验结果。

数据记录：

见附录七

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.8最大捕水量试验

目的：确认冻干机的捕水能力达到设计要求。

合格标准：最大捕水量200kg

验证程序：在平底托盘中加入厚度不超过10mm的注射用水，（最好用

敞口西林瓶盛水）分别置于隔板上，记录下总水量（kg），按照冻干机使用标准操作规程，对注射用水进行真空干燥。连续干燥24小时，停机称量平底托盘中的残留注射用水的量，按照下列公式计算冻干机的最大捕水量。 最大捕水量=总注射用水量一残留注射用水量。

数据记录：

见附录八

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.9安全性能测试

目的：检测冻干机的安全性能是否符合设计要求 合格标准：达到以下性能要求

--断水保护：水压力<0.1MPa将报警,凡用水冷却的设备不能工作。 --断气保护：空气压力<0.4 MPa将报警,同时自动程序不被执行。 --真空保护：真空度设定为10~30Pa（可自己设定）,当真空度超

出此范围时将报警。

--超温保护：导热油最高温度设定为70℃（可自己设定），当超

过此温度时，电加热会自动停止加热。

验证程序：按以上要求进行测试 测试结果： 结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.10大蝶阀的泄漏测试

目的：检测大蝶阀的气密性。

合格标准：10分钟内冻干箱的压力不低于10Pa，则大蝶阀的泄漏率符合

验证程序：在整个冻干工艺中，冻干箱的压力比冷凝器压力高，

可根据以下过程操作：--把开关指向手动操作--对冷凝器制冷--冷凝器温度降至-40℃以下--打开真空泵--打开小蝶阀--3min后打开大蝶阀--冻干箱抽真空到10Pa--关掉大蝶阀--真空泵继续对冷凝器抽真空--等待10分钟

测试结果：

结论：

执行人： 日期： 复核人： 日期：

4.11 PLC控制程序动行检查

目的：主要检测外接电脑画面的正确性，各个键的功能的正确性，和接线

图的一 一对应关系检查。 检测项目及结果：

冷凝器阀 2 循环泵 1 循环泵 2 真空泵 1 真空泵 2 水环泵 大蝶阀 小蝶阀 掺气阀 前箱进气阀 后箱进气阀 液压泵 板层上升 板层下降 溢流阀 前箱进水阀 后箱进水阀 前箱出水阀 后箱出水阀 电加热 有限量泄漏 (启动)真空报警 消警 操作记录 冷冻干燥 在位清洗 在位消毒 趋势曲线 工艺报表

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