Hippo通路在肿瘤发生中的研究进展

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Apr．2012，Vol．18，No．820124188MedicalRecapitulate，

Hippo通路在肿瘤发生中的研究进展

谢水玲△（综述），沈建箴※（审校）

（福建医科大学附属协和医院，福建省血液病研究所，福建省血液病学重点实验室，福州350001）中图分类号：R730

文献标识码：A

2084（2012）08-1164-03文章编号：1006-

摘要：Hippo信号通路是近年来在果蝇属中研究发现的，它由核心成分、上游及下游成分组成，是

一条非常保守的参与调控器官大小及细胞周期和凋亡调节的通路，此信号通路由多种抑癌基因及一种候选癌基因组成。研究表明，此通路的不能激活或异常表达在动物试验中参与多种疾病的发生，进而发现其与人类多种肿瘤的发生密切相关，主要与其抑癌基因的低表达相关。

关键词：Hippo信号通路；细胞周期；调节；肿瘤

RecentResearchAdvancesinHippoPathwayinTumorigenesisXIEShui-ling，SHENJian-zhen．（Fu-jianMedicalUniversityUnionHospital，FujianInstituteofHematology，FujianProvinceKeyLaboratoryofHe-Fuzhou350001，China）matology，

Abstract：TheHipposignalingpathwaywasfoundontheresearchofdrosophilamelanogasterinrecentyearswhichconsistsofcoreelements，theupstreamanddownstreamcomponents．Itisaveryconservativepathwayinvolvedinregulationoforgansizeandthecellcycleandapoptosis．Thispathwaycontainsmultipletumorsuppressorgenesandacandidatecancergene．Studieshaveshownthatinactivatedoraberrantexpres-sionofthispathwayparticipatesintheoccurrenceofmanydiseasesinanimalexperimentsanditiscloselyre-latedtotheoccurrenceofavarietyofhumantumors，whichisprimarilyrelatedtoitslowexpressionoftumorsuppressorgenes．

Keywords：Hipposignalingpathway；Cellcycle；Regulation；Tumor

游激酶Wts/Lats。Wts/Lats的作用与小调节蛋白Mats有关，其限制细胞的生长增殖，并主要通过Yki促进细

果蝇属中胞的程序性死亡，

的Yki与哺乳动物中的转录辅激活因子YAP和TAZ属

介导的同源物。Hippo/Wts-Yki磷酸化限制其核定位，

Yki与TEAD/TEF家族的转录因子Scalloped相互作用来调节Hippo通路的目标

Hippo信号通路是近年来在果蝇属中研究发现

其对器官大的一个高度保守的生长控制信号通路，

小及细胞增殖和凋亡都具有关键的调节作用。众所周知，肿瘤的发生与癌基因的激活及抑癌基因的失活有关，通过动物实验研究发现，此信号通路参与了多种疾病的发生。进一步研究发现，此信号通路参与人类肿瘤的发病主要与其抑癌基因失活密切相［1］

关。通过研究发现其参与疾病发生的机制，从而靶向研究出相关疾病的治疗措施成为该通路的新兴热点。

1Hippo信号通路的发现与组成

1995年，Hippo信号通路的第一个成员Wts在果

2相关的核家族蛋白蝇属中被发现，其编码一个Dbf-Wts的突变导致组织过度生长，激酶，直到2002年，

Hippo信号通路的另外几个成员也被发现，包括Sal-vador（Sav）、Hippo和Mats［1］。其通路中的许多成分最早是在果蝇中发现的，此通路的命名源自果蝇

［2］

Hippo激酶的发现。各种属间Hippo信号通路的

［3］

成分是高度保守的。它的核心成分是由Hippo、Sav、Wts和Mats组成的一个串联激酶，上述基因中的任何一个发生突变将导致成年动物附属物的过度生长，包括眼睛和翅膀。Hippo也称dMst，也属于STE20蛋白激酶家族，果蝇属中的Hippo与哺乳动物中的Mst1和Mst2属于同源物，并和WW-重复支架蛋白Sav形成一个复合物，此复合物磷酸化并活化下

CX-5）；基金项目：医大重大项目（09ZD021）；卫生厅创新课题（2009-福建省科技创新平台建设项目（2009J1004）

［4］

基因。

1．1Hippo信号通路的核心成分Lats1和Lats2是Dbf2相关的核蛋白激酶家族成员，其与果蝇中的Wts属于同源物。它们的活化与高度同源的支架蛋白MOBKL1A和MOBKL1B有关，MOBKL1A和MOBKL1B共同称作Mob1，其与果蝇属的Mats属于同源物。Lats激酶由STE20蛋白激酶家族Mst1和Mst2的磷酸化所活化，其中Mst1和Mst2与果蝇中的Hippo属于同源物。Mob1也由Mst所磷酸化，磷酸化后Mob1和Lats之间的相互作用加强。Mst与

［3］

Sav1的结合使之活化，同样也是由Mst所磷酸化。1．2Hippo信号通路的上游成分目前已知几个成员可作为Hippo和Wts的上游成分。非典型的钙黏蛋白Fat作为一种感受器并参与Hippo信号通路的调节。有报道指出Fat信号转导分子是由Dachsous

Dachsous是一种非典型的与Fat相关的钙转化而来，

黏蛋白，还是一种四缝隙连接的细胞外激酶，并磷酸化Fat和Dachsous。Fat信号转导包括一种非传统的

Discs激酶的过度生长，包括一个肌球蛋白Dachs，

FERM（four．one/ezrin/radixin/moesin）结构域的衔接

Ex位于顶端区域，蛋白Expanded（Ex），并和另一个

位于顶端区域包括FERM结构域的蛋白Merlin协调。Kibra是一个WW结构域蛋白，调节Hipppo信

［5］

号通路的活动。

1．3Hippo信号通路的下游成分参与Hippo信号通路的下游基因相对较少，已明确在果蝇属中几个下游基因作为Yki的目的基因在器官生长方面发挥

Bantam基因、CyclinB和重要作用，包括miRNA、

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CyclinE、E2F1，1［6］。人还有抗凋亡基因Apoptosis-YAP基因与Yki属于同源物，已在一些肿瘤中作为

YAP在哺乳动物的癌基因被发现，最近研究显示，

Hippo信号通路中作为最原始的效应器［7］。2Hippo信号通路的作用

2．1Hippo信号通路Hippo信号通路最先在果蝇中发现，参与调节器官的大小，随后发现它的核心成分在哺乳动物中非常保守。在生物体的正常生长过程中，每个器官的组成不但由特殊的调节机制，更是由其最终既定的大小决定。同时，器官大小的调节

［8］

被证实是组织损伤或实验操作后再生的。由于有代偿的凋亡机制参与，一般很少看到组织器官的过度生长。细胞的增殖与凋亡是通过一条新的肿瘤抑制途径调节来实现的。Hippo信号通路中的任何一个基因失活都将导致组织器官的无限制生长，同时

［9］

也是由于其过度增殖和凋亡受抑所导致的。2．2Hippo信号通路参与细胞周期与凋亡的调节器官组织生长是通过增殖与凋亡的平衡来实现的。限制组织的生长与细胞的增殖减少和凋亡增加息息相关。在果蝇属中Hippo信号通路中细胞的增殖受抑可能与CyclinE的转录调节抑制有关，研究表明Hippo的突变将导致肿瘤的过度生长。在凋亡方面，Hippo信号通路通过caspases系统的失活来达到调

［10］

节的目的。

2．3Hippo信号通路间的调节最近在研究哺乳动

Hippo信号通路被认物器官组织大小的调节时发现，

为是一条拥有高度保守机制的信号通路。目前，对于Hippo信号通路中核心蛋白激酶的分子机制已有明确研究，对于其上游成分的调节机制还不是很清楚。通过对果蝇属的研究已经发现，一些肿瘤抑制蛋白可作为调节Hippo信号通路中上游成分的级联激酶。一些位于顶端的与膜相关的细胞质蛋白，包括含有FERM结构域的蛋白Ex和Merlin，还有包含WW和C2结构域的蛋白Kibra已被确认为参与形成蛋白复合物来调节Hippo信号通路，至少在部分上作

Sav激酶复合物的补充成分来参与细胞膜为Hippo-的组成。不典型的钙黏蛋白Fat被作为一种细胞表

面的感受器并通过膜定位及Ex的稳定性来调节Hippo信号通路［11］。已有研究证明，Fat与原钙黏蛋白Dachsous相关，并且负调控一个非传统的肌球蛋

Merlin和Ex已被确定为Hippo白Dachs。尽管Fat、

信号通路的上游成分，但是它们在调节Hippo信号通路核心成分时的生物化学机制目前仍不清楚。至今，几个新的调节因子已被发现与Hippo信号通路的

Kibra和如Ras相关的家族结构域、上游成分有关，

Crumbs。尽管基于对Hippo通路的精确调节机制还

但对Hippo信号通路中核心成分的选择不是很明确，

［12］

性调节模式有待进一步研究。

YAP作为Hippo信号通路中的下游成分已有明

Yki和YAP是转录辅激活因子，其通过促进确研究，

它们的同源转录因子的活性来促进基因表达。最近

在果蝇属和哺乳动物细胞中，的一些研究表明，

TEAD/TEF家族转录因子联合Yki/YAP作为Hippo信号通路中下游的目的基因。与TEADs的相互作用对于Yki/YAP依赖性的基因诱导和生长调控非常重要。YAP与TEADs的结合是由YAP的N端结构域

［13］

和TEAD的C端结构域所调节的。Yki通过转录

Homothorax和Teashirt调节来促使程因子Scalloped、

ErbB-4和序化转录予调节生长。转录因子pEBP2a、

p73Hippo是通过YAP被活化的，上述转录因子都包

［14］

含WW结构域。信号通路通过定位于细胞核的Yki的调节来限制细胞生长、分化和促进细胞凋亡。

Yki通过Wts-Mats复合物磷酸化和失活，在机制上，

3-3蛋白的相互作用因此，通过与位于细胞质的14-［13］

来抑制其在细胞核中的积聚。3Hippo信号通路与肿瘤

肿瘤的发生是一个多因素参与的结果，包括化学因素、遗传因素、接触有毒物质等。肿瘤的形成通

这些细胞获得了拥常是由于一群细胞发生了转变，

有其过度增殖、将正常组织移除，并逐渐取代非肿瘤

［15］

细胞特点。肿瘤拥有接触抑制机制受损的特点，导致细胞无限制的分化，因此，在肿瘤细胞中这些特殊的调控机制的复活能促进肿瘤间的接触抑制，并

［16］

和诱导凋亡相关。瘤细胞自身的生长调控机制失活已被认为是肿瘤发生的一个特点。最近越来越多的研究发现，高度保守的Hippo信号通路调节器官的大小和肿瘤的发生密切相关。因此，该条通路在肿瘤的形成过程中被作为重要候选者，事实上一些研

［17］

究也证明了上述观点。越来越多的证据表明，Hippo信号通路参与了各种不同的肿瘤形成。

Hippo信号通路中不同通过对小鼠的研究表明，

肿瘤抑制因子的调节导致了肿瘤形成。Sav1或

［18］

Mst1/Mst2的缺失将导致肝大，进而形成肿瘤。

YAP转基因小鼠的肝脏出现惊人的同时研究发现，

［19］［20］

生长，并最终导致肝肿瘤的生长。Visser等指出，在人类中作为抑癌基因的Lats1/2已被发现在一些肿瘤中突变或表达下调，如白血病、肺癌、前列腺

［21］

Salah等也证明了其参与肿瘤癌和乳腺癌。随后，

Lats1/2属于丝氨发生，并进一步指出了其发病机制，

Lats1和酸/苏氨酸蛋白激酶参与细胞周期的调控，

Lats2通过诱导G2～M及G1～S的静止来达到抑制肿

Lats1/2通过诱导凋亡前瘤细胞生长的目的。同时，

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蛋白表达或下调抗凋亡蛋白来促进凋亡。Lats1在一

系列的人类肿瘤中被发现突变或表达下调，包括肉

［22］

瘤、白血病、星形细胞瘤和乳腺癌。Auer首次报道

通过对大了在淋巴瘤中Hippo信号通路的异常调节，

量的套细胞淋巴瘤采用高通量基因测序的方法，得

应答机出在套细胞淋巴瘤中细胞周期和DNA损伤-制的重要性并认为有新的目的基因参与。并特意指

Hippo信号通路被作为一条新的有潜在参与发病出，

机制的通路。

Hippo信号通路在不同的种属中包括哺乳动物中作为一条保守的控制器官大小的通路，由多种抑癌基因及一种候选癌基因YAP组成。Hippo信号通路包括一些参与级联激酶的肿瘤抑制因子，使果蝇属中的转录辅激活因子Yki或哺乳动物中同源基因YAP磷酸化或失活。通过对果蝇属或小鼠的研究发

Hippo信号通路中的抑癌基因失活或癌基因Yki现，

或YAP的活化导致组织过度生长，特征性的表现为

［23］

细胞分化增加而凋亡受抑制。YAP基因在多种人类肿瘤中发现其高表达，包括原发性肝癌、脑室管膜瘤和口腔鳞状上皮细胞癌等。最近又有研究表明，在原发性肝癌中YAP作为主要的癌基因，同时，

YAP在多种肿瘤中被发现定位更深入地研究表明，

包括肝癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌于细胞核并高表达，

及前列腺癌。更有甚者，将YAP作为决定原发性肝癌患者的总生存时间及无病生存期的独立预测指［24］

Muramatsu等［25］指出标。随着研究的逐渐深入，

YAP也参与了食管鳞状上皮细胞癌的发生，在研究中重点关注了YAP在肿瘤中的临床重要性及生物学功能，结果发现在食管鳞状上皮细胞癌中YAP蛋白频繁高表达。

TAZ作为辅激活蛋白已被认为是Hippo抑癌通路的一个新发现，并在乳腺癌中作为一个癌基因。Zhou等［26］首次指出TAZ在非小细胞肺癌中作为一

Hippo信号通路参与了多种人个癌基因。由此可见，

类肿瘤的发生，而且一种肿瘤的发生往往是多个基因联合作用的结果。Hippo信号通路中的各个成分并不是单一起作用，往往一个基因的作用影响着其他基因，起着级联式的反应。4结语

Hippo信号通路是近年来在果蝇属中发现的一条抑癌通路，至今对它上游成分的了解尚不是很清

Hippo信号通路并不是单一地发挥作楚。众所周知，

用，该条通路的相互作用关系有待进一步深入探究。

Hippo信号通路参与了多种人类肿瘤的目前已发现，

对它所参与的疾病机制的研究有待深入，从而发生，

靶向研究相关的治疗措施。

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11-08修回日期：2011-12-19编辑：伊姗收稿日期：2011-

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/gye4.html