复方格列吡嗪片人体生物利用度及生物等效性研究

生物利用度

第!"卷第#期第#$%页

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&$$’年&月华中科技大学学报（医学版）

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复方格列吡嗪片人体生物利用

度及生物等效性研究

肖(源#((李(易#((吴(立&((侯淑贤&((代宗顺&$

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云南省第二人民医院心血管内科，昆明("L$$&#

华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系，武汉(M!$$!$

摘要(目的(研究复方格列吡嗪片人体生物利用度及生物等效性。方法(单剂量给予国产的复方格列吡嗪片L$LJ<（试验制剂）和格列吡嗪片LJ<（参比制剂）、盐酸二甲双胍片L$$J<（参比制剂）。用高效液相色谱法测定血药浓度。用N)4程序计算相对生物利用度并评价两种制剂的生物等效性。结果(口服试验制剂和参比制剂后，血浆中的格列吡嗪的DJ,O分别为（M$">’&P"%>#$）1<QJ8和（M"%>CLP#$’>"#）1<QJ8；5J,O分别为（&>&&P$>’L）6和（#>C%P$>C#）6；)0D分别为（&%#&>&"P%C’>’!）（1< 6）QJ8和（&CL&>"%P#M$’>%M）（1< 6）QJ8；)0D（!$!M>"’P（$H&M）（$H21R）分别为#&ML>’&）（1< 6）QJ8和（!#C!>&$P#"L#>%L）（1< 6）QJ8。盐酸二甲双胍的DJ,O分别为（#>#LP$>&L）（#>#%!<QJ8和5J,O分别为（&>$LP$>’&）6和（&>$%P$>CM）6；)0D（L>’’P#>"&）（!< 6）QJ8和（L>C’P#>C&）P$>&M）!<QJ8；（$H&M）分别为（!< 6）QJ8；)0D分别为（">!%P#>C%）（!< 6）QJ8和（">"&P&>"#）（!< 6）QJ8。结论(试验制剂与参比制剂的格（$H21R）列吡嗪和盐酸二甲双胍人体相对生物利用度分别为（##M>$PL">#）S和（#$!>LP!#>$）S，两者具有生物学等效性。

(二甲双胍；(药代动力学；(相对生物利用度；(生物等效性关键词(格列吡嗪；

中图法分类号(TC’’>#L；TC"C

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56.G6,EJ,*7]21.+2*G,E,J.+.EFR7E-.+R7EJ216Y/E7*687E2/.\.E.,FR7887\F：DJ,O\,F（#>#LP$>&L）!<QJ8,1/（#>#%P$>&M）!<QJ8；5J,O\,F（&>$LP$>’&）6,1/（&>$%P$>CM）6；)0D\,F（L>’’P#>"&）（!< 6）QJ8,1/（L>C’P#>C&）（!< 6）QJ8；（$H&M）)0D（">!%P#>C%）（!< 6）QJ8,1/（">"&P&>"#）（!< 6）QJ8R7E5,1/TE.FG.*+23.8Y>56.E.8,+23.B27,3,28,B282+Y7R（$H21R）\,F

[82G2;2/.,1/-.+R7EJ216Y/E7*687E2/.\,F（##M>$PL">#）S,1/（#$!>LP!#>$）SE.FG.*+23.8Y>2),0#/;&),(56.E.F:8+F7R+6.F+,+2F+2*,1,8YF2FF67\./+6,++6.+\7R7EJ:8,+271F\.E.B27.Z:23,8.1+>

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((格列吡嗪（[82G2;2/.）为第二代磺酰脲类抗糖尿病药。对大多数&型糖尿病患者有效，可使空腹及餐后血糖降低。盐酸二甲双胍为双胍类口服降血糖药，临床上主要用于成年性糖尿病无酮尿者，经严格控制饮食后体重无法减轻，血糖未能降低至正常值

肖(源，男，#C%$年生，医学硕士$

通讯作者，D7EE.FG71/21<,:+67E，5.8：$&’H%!"C!C%C，IHJ,28：;F/,2K#"!>*7J

的糖尿病患者。两者联合用药，具有协同降糖作用。本研究用高效液相色谱法（9@WD）检测血药浓度，研究复方格列吡嗪片在人体内的药代动力学和相对生物利用度，并评价其生物等效性。CD材料和方法

CECD试验制剂及仪器

试验制剂（5）：复方格列吡嗪片，规格：每片含格列

生物利用度

吡嗪!"#$%、盐酸二甲双胍!#&$%，批号：!&&#&’!(，标示量：含格列吡嗪(’"))*、盐酸二甲双胍+&&",(*，由江西万基药物研究院有限责任公司研制提供。参比制：格列吡嗪片，规格：!"#$%.片，批号：!&&#&)&!，剂（-）

标示量：+&&")*，批准文号：国药准字/0’&!!((#，迪沙药业集团有限公司生产；盐酸二甲双胍片，规格：&"!#%.片，批号：!&&#&0&1&，标示量：(1"#*，批准文号：国药准字/))&!)1#0，深圳市中联制药有限公司生产。

仪器：高效液相色谱仪为2%34567++&&系列，包括8+0!!2在线脱气机，8+0++2四元泵，8+0+02自设定!&!4进样检测。盐酸用!#&!4流动相复溶，

二甲双胍检测的血浆处理方法为于+"#$4离心管（KL管）中准确加入待测血浆&"#$4，加入’&*高涡旋0&M，离心，取上清液)&!4进样检氯酸0&!4，测。

!"’$血浆标准曲线的制备

+"#"+N格列吡嗪血浆标准曲线的制备N于1只+&$4具塞试管中依次加入不同量的盐酸格列吡嗪标准品溶液，再各加入空白血浆+"&$4，制备终浓度分别为!#、#&、+&&、!&&、)&&、,&&、1&&、+&&&6%.$4的动进样器，8+0+,2温控箱，8+0+#9二极管阵列检测器，2%34567化学工作站（-5:2"+&"&!"［+’#’］）；电子分析天平（29!&);2）；涡旋混合器（<=;1&）；石英亚沸高纯水蒸馏器（>?@;##&）

!"#$给药方法及血浆样品采集

根据药物制剂人体生物利用度和生物等效性试

验指导原则［+］

，选取!&名健康男性志愿者，采用单

盲、单剂量、随机、!A!交叉实验设计。即将!&名健康受试者随机分为!组，每组各+&名。第+组先服参比制剂，然后服试验制剂，两次服药相隔+周。第!组先服试验制剂，间隔+周后服参比制剂。给药前+!B进清淡晚餐后禁食过夜，于次日早晨空腹口服试验制剂或参比制剂，用!&&$4温开水送服。服药后!B可饮水；服药后)B进统一标准午餐。采血总时间为!)B。

服药前取空白血，服药后分别于&"#、+"&、+"#、!"&、!"#、0"&、)"&、,"&、1"&、+!"&、+,"&、!)"&B取静脉血#"&$4，注入肝素化的试管，离心取血浆，C,#D冰冻保存备测。

!"%$色谱条件

格列吡嗪检测的色谱条件：色谱柱为E+1，流动相为乙腈F水（0’F,0，!"!），流速为+"&$4.$36。检测波长为!’)6$，柱温为)&D，检测灵敏度为&"+$2G。

盐酸二甲双胍检测的色谱条件：色谱柱为E+1，流动相为乙腈F水F0$$H4.I>J>（00F+’F#&，!"!），流速为+"&$4.$36。检测波长为!0)6$，柱温为0#D，检测灵敏度为&"+$2G。

!"&$血浆样品的处理

格列吡嗪检测的血浆处理方法为准确吸取待测血浆样品+"&$4于+&$4具塞试管中，加入+&!%.

$4的卡马西平内标工作液0&!4，混匀后加入+$H4.I盐酸溶液+&&!4。再加入乙醚#"&$4，漩涡混匀!$36后静止+&$36分层。转移上层有机相于另一刻度离心管中，)&D水浴条件下氮气流吹干。

血浆标准系列。按+")项处理后分别测定并计算格列吡嗪峰面积#3和内标的峰面积#M，以#3.#M为纵坐标，以所对应各点浓度（$）为横坐标绘制标准曲线。经最小二乘法线性回归，得格列吡嗪的标准曲线回归方程。

+"#"!N盐酸二甲双胍血浆标准曲线的制备N于’只+"#$4离心管（KL管）中依次加入不同量的盐酸二甲双胍标准品溶液，再各加入空白血浆&"#$4，制备终浓度为&"&#、&"+、&"!、&")、&"1、+",、0"!!%.$4的血浆标准系列。按+")项处理后分别测定并计算盐酸二甲双胍峰面积#，以峰面积#为纵坐标，以所对应各点浓度（$）为横坐标绘制标准曲线。得到平衡加权的直线回归方程。

!"($精密度和回归率实验

分别准确配制#&、!&&、1&&6%.$40个浓度的格列吡嗪样品及&"+&、&")&、+",&!%.$40个浓度的

盐酸二甲双胍样品，每种浓度#份，按+")项方法处理。分别在同日及连续#日内重复测定#次，计算日内、日间变异及回收率。上述0种浓度的->J均在+#*范围内。

!")$数据分析

采用药代动力学程序J2>（OPQ%Q6OM7Q73M73RM，S5PM3H6!"&）计算药代参数并进行等效性分析。#$结果

#"!$回归方程

格列吡嗪的标准回归方程为#3.#MT&"#+#0$U&"&+,(，%T&"(((#；盐酸二甲双胍回归方程为#T+!’"!0&($U+")+1&，%T&"(((1。

#"#$回收率

结果见表+。

#"%$药代动力学参数

试验制剂和参比制剂的血浆药物浓度经J2>程序处理，用非房室模型估算药代动力学参数。!&名健康志愿者单剂量口服试验与参比制剂的主要药

生物利用度

表!"血浆格列吡嗪、盐酸二甲双胍的相对回收率（!#$，"%#）%

加入量

格列吡嗪"二甲双胍（&’()*）（!’()*）

$/2//6//

/0!/"/05/"!07/"

格列吡嗪（&’()*）$!01!%201!!36043%/055135075%30!1

检测量

二甲双胍（!’()*）"/0/3/%/0//2"/043!%/0/!7"!0$73%/0/!3

回收率（+）

格列吡嗪!/4052%$0523302/%/02233044%!0!$

二甲双胍"3/0//%20//"3101$%/0/5"360/7%!0!3

精密度,-.（+）格列吡嗪"二甲双胍$025/022!0!$

2022"/0/5"!02!"

代动力学参数以及实测值8)9:和;)9:分别见表2、4。表2"单剂量口服试验与参比制剂后格列吡嗪的主

要药代动力学参数（"%

%#，!#2/）参数"""

试验制剂参比制剂8)9:（&’()*）5/7012%760!/57603$%!/107!;)9:（<）2022%/01$!036%/03!=!(2（>?（）

<）50/2%401/50!3%505$@A8（/B25［）（&’ <）()*］26!2027%631014

23$2076%!5/1065

@A8（/BC&D［）

（&’ <）()*］4/45071%!25$0124!3402/%!7$!06$

表4"单剂量口服试验与参比制剂后盐酸二甲双胍

的主要药代动力学参数（"%

%#，!#2/）参数"""

试验制剂参比制剂8)9:（!’()*）!0!$%/02$!0!6%/025;)9:（<）20/$%/01220/6%/035=!(2（>?（）

<）2055%/011207!%!02!@A8（/B25［）（!’ <）()*］$011%!072$031%!032@A8（/BC&D［）

（!’ <）()*］7046%!036

7072%207!

!"#$相对生物利用度

以试验制剂和参比制剂的@A8（/B25）

计算相对生物利用度，试验制剂与参比制剂的格列吡嗪人体相对生物利用度为（!!50/%$70!）+，盐酸二甲双胍人体相对生物利用度为（!/40$%4!0/）+。

!"%$生物等效性评价

同时进行双单侧$检验，结果表明试验制剂和参比制剂均符合生物等效性的要求。对试验制剂和参比制剂的;)9:进行非参数检验，表明单剂量试验制剂和参比制剂的格列吡嗪达峰时间有明显差异%E/0/$）。

!"&$临床观察结果

整个研究期间，2/例健康志愿者中无!例因不良反应而终止试验，其血液、血液生化、尿常规以及心电图检查在试验前后未见异常。说明本品在试验剂量下表现出良好的安全性。

’$讨论

高效液相色谱法是常用的格列比嗪和二甲双胍

的测定方法［2B1］

，本研究建立的检测格列比嗪和二甲

双胍血浆浓度的高效液相色谱法，专属性高，分离完全，操作简便，成本低廉。

本研究以迪沙药业集团有限公司生产的格列吡嗪片、深圳市中联制药有限公司生产的盐酸二甲双胍片为参比制剂，对国产复方格列吡嗪片的相对生物利用度进行了单剂量给药的试验研究。通过对血浆中格列吡嗪浓度和二甲双胍的测定，研究了格列吡嗪和二甲双胍的体内血药浓度变化过程。@A8和8)9:经对数转换后进行方差分析和双单侧$检验，;)9:进行秩和检验。结果表明：单剂量口服试验制剂和参比制剂后，格列吡嗪和二甲双胍的@A8、8)9:、;)9:均在生物等效性范围内。试验制剂与参比制剂的格列吡嗪人体相对生物利用度为（!!50/%$70!）+，盐酸二甲双胍人体相对生物利用度为!/40$%4!0/）

+。统计学分析表明，试验制剂与参比制剂具有生物学等效性，这为复方格列比嗪的临床应用提供了试验的依据。

参"考"文"献

!］"中华人民共和国卫生部药典委员会0中华人民共和国药典

（二部）［-］0北京：化学工业出版社，2//$：附录!14B!1702］"李琼一，李新中，徐平声，等0FGH8法测定血浆中格列吡嗪

浓度［I］0医学临床研究，2//$，22（!）：!41B!460

4］"胡玉钦，薛洪源，侯艳宁，等0高效液相色谱法测定人血清中

格列吡嗪的浓度［I］0解放军药学学报，2//5，2/（4）：22!B2220

5］"胡玉钦，薛洪源，侯艳宁，等0格列吡嗪分散片的人体药动学及

生物等效性［I］0中国医院药学杂志，2//5，25（6）：574B57$0

$］"田鑫，贾琳静，张莉蓉0格列吡嗪片健康人体生物等效性研究

［I］0河南职工医学院学报，2//5，!7（4）：224B22$07］"杨蕾，张芳玲，张琰0格列吡嗪片生物等效性的研究［I］0天

津药学，2//$，!1（!）：5B70

1］"赵华琪，孙华，陈波，等0二甲双胍片在中国健康男性志愿者中

的药代动力学及其生物利用度［I］0中国临床药理学与治疗学，2//4，6（7）：777B7710

（2//7B/2B2/"收稿）

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