4-公用工程系统设计与验证打印稿

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公用工程系统设计与验证HVAC系统及验证新版GMP对HVAC系统要求 新版GMP对HVAC系统要求 应根据药品品种、生产操作要 求及外部环境状况配置空调净 化系统，使生产区有效通风， 并有温度控制、必要的湿度控 制和空气净化过滤，保证药品 的生产环境。钱应璞qyph@空气净化的原理细菌、病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病 毒及微生物几乎不存在，用HEPA过滤器将空气中颗 粒物除去，亦就达到了除菌的目的，它是洁净室建设 的理论基础。 HVAC系统的产品是空气。主要功能 除尘 除尘 =除菌 灭菌 辅助功能 除气 物理 吸附 光催化 分解 化学法 有毒气 加湿 体和异 味 湿膜 加湿 超 声 波 电 极 式HVAC系统对产品污染风险的控制空气中微生物基本为革兰氏阳性菌，它们有可能形成芽孢 使其耐热性增大。更严重的是，一旦被尘埃包藏时，这类 芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级。用于制备美 国药典生物指示剂（Bioindicator）的细菌的两个属：芽孢 杆菌属（Bacillus）、梭菌属（Clostridium）都是革兰氏 阳性菌Gram+。这类芽孢有厚的皮层结构，只含核酸及少 量萌发必需物，含水量极低在灭菌过程中呈现很强耐热性。 为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁或已清 洁/灭菌的物品例如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向 流保护下。无菌药品净化空调系统的设置及洁净区环境的 建立和维持，使得有效控制微粒的同时，也在很大程度上 自然地消除了尘埃包藏芽孢，避免了造成难以灭菌的风险。3滤网 除尘 静电 除尘臭氧 灭菌 紫外线 灭菌负 离子化学 灭菌钱应璞钱应璞4HVAC系统控制的内容HVAC系统控制的内容 室内温度和相对湿度 主要影响产品工艺 条件和细菌的繁殖 条件、由操作舒适 度带来的对产品质 量的影响； 换气次数 影响洁净度和人员 舒适度； 工作面截面空气流动速 度 影响洁净度和人员 舒适度； 钱应璞 静压差 影响洁净度； 照度 影响产品的工艺条件； 噪声 影响人员舒适度； 新风量 影响人员舒适度； 系统自净时间 代表洁净室系统的洁净 状态的“ 恢复能力”； 悬浮粒子和微生物 主要影响产品纯度、交 叉污染和无菌程度。5药品生产用HVAC系统与气流方式(续)1万级和10万级洁净室系统钱应璞61

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药品生产用HVAC系统与气流方式(续)100 级洁净室系统排风 熏蒸排气典型非最终灭菌无菌药品净化空调系统图新风防虫滤器 铝板网风口 回风 C 多叶调节阀初效高湿排风防虫风罩除湿干燥风新风防虫滤器化学转轮除湿机初效＋中效过滤新风 C值班风机C 表冷器＋加热器 中效低噪音风机高效过滤 中效过滤C=万级区帘 膜A级区B区=无菌控制回风钱应璞7钱应璞全新风与空气循环回用方式洁净度比较空气循环回用方式10％新风 120万个/ft3 d≥ 0.5μm R F 21万个/ft3 d≥ 0.5μm M F 11.5万个/ft3 d≥ 0.5μm HEPA 最差情况 10万个/ft3 d≥0.5μm 99.99％ d≥ 0.5μm 50％效率 d≥ 0.5μm R FHVAC系统与气流方式洁净室的气流方式 国外对气流组织较重视，中国目前没有明确规定湍流-将脏空气稀释 （低于100区域使用） 单向流（层流）- 将脏空气置换 （高于100区域使用）全新风直接排放方式120万个/ft3 d≥ 0.5μm M F 60万个/ft3 d≥ 0.5μm HEPA 99.99％ d≥ 0.5μm 50％效率 d≥ 0.5μm12个/ft3 d≥0.5μm 洁净室60个/ft3 d≥ 0.5μm 洁净室钱应璞钱应璞药品生产用HVAC系统与气流方式(续)无菌药品灌装关键控制点空气流向要求有验证资料 具有真实、可见的单向流空气药品生产用HVAC系统与气流方式(续)B级区域送风 通常，B级区域的送风量很大，换气次数高达50次以 上。需要均匀布置送风口，在送风支管上安装定风量 调节装置(CAV)，配合总送风调频装置对关键区域室 内的风量精确调控。 B级区域的回风 从经济性考虑，为节能。B级区域的面积尽量设计 小，能用于回风的墙面面积较小。而回风速度通常不 希望超过1.5m/s。为使功能房间内回风口尽量均匀布 置，最大限度地快速带走污染物。可考虑利用将墙板 设计为中空结构，利用墙面回风。 墙面回风其墙内夹道应根据回风目标隔断成独立风管。 钱应璞旋转物体外部气流钱应璞11HC 送风机 表冷器H循环回风 24±2℃ 45±10% RH > 30 Pa送风管高 效 过滤器10万级区24±2℃ 50±10% RH > 5 Pa810122

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洁净/无菌区域的空气压差与控制气锁(Pressure cascade)12.5PaL L L洁净/无菌区域的空气压差与控制(续)EU－GMP: 10～15 Pa ； FDA:=12.5 Pa(0.05 inch)； 压差的参考数值△P ＝12.5Pa的理由 。 确保污染控制的可靠性； 使空调系统周期运行费用缩到最小。非洁净区 域0 Pa 低级别区 高级别区 域12.5 Pa 最差情况下的压 域25.0 Pa 差:3.5 Pa 17.0 3.5 10.0 15.0 传感器允许 误差2Pa 22.5 27.5 控制幅度 控制幅度 20.530Pa Mal, 15Pa30PaL L LMal, 25PaL =渗透气流 MAL 物料气锁 梯度式气锁15PaMal,30Pa15PaMAL,物流气锁MAL,物流气锁负压式气锁(陷阱)正压式气锁一般注射剂品种的生产： 目的： 压差由灌装/充填→称量、 使用负压气锁时需要注意把来 自两个空气处置区的产品污染 制粒、配制→一般控制区 气流带得更为接近的风险; →外部环境，空气由内向 希望生产区不要和邻近的区产 生交叉污染; 外流动。 30 Pa-15 Pa =15 Pa 25 Pa-12.5 Pa=12.5 Pa 有些口服剂就采用这种形式。目的： 需要仔细考虑确保来自一个 产品污染源的空气不向正压 气锁方向流动; 希望生产区不要和邻近的区 产生交叉污染; 30 Pa-15 Pa =15 Pa 多粉尘埃区域采用这种形式。注意：气锁室两侧的门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或（和） 声学的报警系统防止两侧的门同时打开。钱应璞13钱应璞洁净/无菌区域的空气压差与控制(续)使用变频技术控制HVAC系统的总送风量，保持洁净/无菌 区域内的总送风量始终符合工艺设计要求。 中效 变频控制空调系统示意图：粗效 风机 新风洁净/无菌区域的空气压差与控制(续)室内正压控制方法CAV；定风量装置 PCD：压力控制阀VDHEPA PECAVHEPACAVHEPA50Pa100Pa VFD80Pa200Pa250Pa 500Pa 高效 排风洁净室洁净室洁净室VD △：风量调节阀VD △：CAV＋压差阀PCD ○：CAV＋室压控制阀洁净室 在变频技术控制室内送风量的基础上， 使用定风量调节器(CAV)和变风量控制器 (VAV)辅助控制，稳定、精确地控制室内空气流量。钱应璞15钱应璞洁净/无菌区域的空气压差与控制(续)定风量调节器/CAV的使用 功能： 风量调好后，风量过大时阀关小，风量小时开 大；CAV阀不节能，但消耗阻力，主要设在房间 支风管上。消耗风压50Pa，精度5～10%; HVAC系统中主要用于工艺操作功能房间的微差 压控制。 在排风或送排风系统中加设定风量阀，就能有效 保证洁净房间的正压值; 阀前阀后至少应用50Pa压差，否则定风量阀不能 工作。 钱应璞17洁净厂房压差梯度控制(续)排风 排风与防止室外空气倒灌的措施 送风 滤器 产生粉尘的功能房间，通常设 洁净室 置局部排风系统，需要考虑排 回风口 VAV 风机不运行时的室外空气倒流 排风过 滤机组 污染。 ①排风加过滤器 有些生产操作的设备及该区域 送 风 高效空气过滤 的排风应作去污染处理（如排 器 排风 风口安装过滤器）。 送 风 洁净室 止回阀 生产高活性、高毒性、高致敏 VAV 回风口 性药品的空气净化系统的气体 ②排风加止回阀 排放应经净化处理； 送风 高效空气过滤 青霉素类药品产尘量大的操作 器 间应保持相对负压，排至室外 洁净室 的废气应经净化处理并符合要 M VAV 求，排风口应远离其它空气净 回风口 化系统的进风口； ③排风电动阀与止回阀联锁 18 钱应璞 高效空气过3

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HVAC系统的噪音控制噪音主要影响人员舒适度和保持操作过程的清醒； 噪音的测量方法 生产区域的噪音测量，在离地1.5m高度处测量（大 约人耳听到的位置）； 空调机房、冷冻机房内的测量位置，在离机房门外 或其它开口外1m处，离地1.5m高位置测量。 室外空气的进气口位置， 在距离进气口1m处，离 地1.5m高位置测量。HVAC系统的管理(续)HVAC系统日常监控管理 送风温/湿度； 回风温/湿度； 典型房间温/湿度； 新/回/排风阀； 冷热水阀门； 加湿阀门； 送风机状态/启停； 回风机状态/启停； 过滤器状态； 防冻开关状态。 控制操作方法 根据室外温度，调节新/回/排风阀门的开度； 根据回风温度，调节冷/热水阀门； 根据回风的湿度，控制加湿阀门的开度； 监测防冻开关的状态。 钱应璞噪音测量仪钱应璞19HVAC系统的自动控制(续)HVAC系统的验证验证的依据 不同药品生产对空气洁净度要求(GMP规范及其附则); 药品生产工艺条件对HVAC系统的特殊要求; 待验证洁净厂房的工程设计参数; 无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应 符合条件: 区域内洁净度为100级； 区域内空气流动状态为单向流； 相邻环境至少为1万级，并且邻室洁净度至少为1万 级，并与非洁净区空气保持正压关系。 药品的微生物检查要求; 无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运 行，不得经常关闭，以始终维持相应的洁净度级别或 无菌状态。因故关闭后再次开启空调净化系统，应重 新进行洁净区的验证，验证合格后方可用于无菌药品 的生产。钱应璞21钱应璞22HVAC系统验证(续)设计确认作为「设备合理性的确认」的一环、用科学方法证明设备选定（设 备设计）的合理性。 将能达成工业化研究阶段把握的要求事项的 设备成型化；HVAC系统验证(续)新风 初效回风HVAC系统GMP确认例 （注意回风与新风）微差压计※ 要求事项不明确就无法进行设备的设计→ 用户要求规格URS新风口面积与 要求一致吗？ 空调器规格与 要求一致吗？回风-P多叶调节阀 初效 表冷器+P送风机 表冷器 加热器 中效 高效过滤器对流 热空气 辐射 热水 传导 冷空气冷却器能力与 要求一致吗？ 加热器能力与 要求一致吗？ 风机送风量满 足要求吗？ 空调器保温层 满足要求吗？回风管 洁净室 洁净室 洁净室空调原理工业化研究气象参数、处理方法、风量、控制条件等决定回风回风回风组合式空调机组DQ钱应璞钱应璞244

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HVAC系统验证(续)风管系统的DQ例DQ項目 与URS相符吗？ 管道截面积满足所需流量吗？ 必要功能，公用设施齐全吗？ 运行与用户要求相符吗？ 风管上仪表的规格齐全吗？ 设置了运行时必要的监测装置 吗？ 考虑到风管的密封性了吗？ 温度风压仪表的选定合理吗？HVAC系统验证 (续)DQ的要点 设计文件的确认； 房间布局和HVAC系统图的确认； 房间参数的确认（风量、温湿度、压差等）； 设备和组件的确认; 仪器仪表的确认; 系统风管和风口布置图的确认; 空调控制功能的确认; 人员的确认; 偏差报告。钱应璞钱应璞HVAC系统验证 (续)DQ需要的HVAC设计文件 设计说明 ； 房间平面图 ； 洁净区划分图 ； 人流物流图 ； HVAC系统区域划分图 ； 房间压力分布图； HVAC系统流程图 ； 风管布置图（送、回、排风）； 设备和仪表清单 ； 风量平衡计算表 ； 空气处理计算表（机组冷热负荷计算）。 钱应璞 钱应璞HVAC系统验证 (续)安装确认 作为「设备/系统合理性确认」的一环，检查设备/系 统的制作，安装是否正确，即是否符合设计要求。送风管口面积与风 机出风口一致吗？设计图 M换热盘管接口 直径与要求一 致吗？回风口面积与 要求一致吗？检查表风机转动方向 符合要求吗？ 出风口与墙体 距离满足散热 要求吗？HVAC系统验证 (续)IQ的要点 文件的确认; 风管安装的确认; 系统图和布局图的确认; 设备安装的确认; 关键仪表和校准的确认; 高效过滤器布置的确认; 公用设施的确认; 人员确认; 偏差报告 。 钱应璞 钱应璞气流组织 状态？HVAC系统验证 (续)运行确认 作为「设备/系统合理性确认」的一环、确认设备/系统 按设定规格运行。 HEPA过滤洁净度符 合要求 吗？ 温度、湿 度符合 吗？ 效率、泄 漏？ 单向流装 置的送风 速度？检查表房间的空 气差压？室内换气次数满 足设计要求吗？HVAC系 统运行良 好？5

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HVAC系统验证 (续)OQ的要点 验证仪器校准的确认 ； 高效过滤器完整性检查（DOP测试）； 房间风量和换气次数测试 ； 房间压差测试； 房间温湿度测试； 气流流型测试； 自净时间测试 ； 洁净度测试（动态）； 人员确认； 偏差报告 。 钱应璞 钱应璞HVAC系统验证 (续)性能确认 作为「性能确认」，确认设备/系统在设定规格运行 时，能否产生预期结果能得到预期的室 内环境质量吗HVAC系统验证 (续)PQ的要点 验证仪器校准的确认; 系统标准操作程序（SOP）的确认; 验证取样计划; 洁净房间洁净度的测试（静态条件下）； 房间压差的测试 ； 房间温湿度的测试 ； 房间微生物的测试 。 钱应璞 钱应璞HVAC系统验证 (续)HVAC系统验证确认顺序 ⑽.调整送回风量; 安装确认(IQ) ⑾.调整室间差压; ⑴.检查风量的漏风量; ⑿.调整温湿度; ⑵.风机空吹; ⒀.测定室内洁净度; ⑶.室内清扫; 数据测试(PQ) ⑷.初步调整系统风量; ⒁.测定室内空气流动状态; ⑸.安装中效过滤器; ⒂.测定室内差压; ⑹.安装高效过滤器; ⑺.高效过滤器泄漏检查; ⒃.测定室内换气流数; ⒄ . 测定室内温湿度; ⑻.DOP或POA试验; 运行确认(OQ) ⑼.系统试验; ⒅.测定室内微生物; ⒆.测定室内空气与热量平衡。34HVAC系统验证 (续)HVAC系统验证检测项目与使用仪器序号 检测项目 1 温度（℃） 2 相对湿度（％） 3 静压差（Pa） 4 单向流风速（m/s） 5 尘粒最大允许数 （粒/ m3） 微生物最大允许数 （个/ m3浮游菌） 6 7 微生物最大允许数 （个/皿沉降菌） 照度 Dwyer 471型数字微风速仪或热球式风速仪 A2400型激光粒子计数仪或光散射尘埃粒子计数仪等 检测仪器 Dwyer 485型温度湿度计或通风干湿表等 Dwyer 485型温度湿度计或通风干湿表等 Dwyer 475型数字微压差计或补偿式压差计等HVAC系统验证 (续)HVAC系统验证检测项目与使用仪器(续) 风量测试仪器风量测试 集凤罩 天棚风量与换气次数(次/时) APM 150型 空气平衡热辐射测量仪或热球式风速仪等集风筒JYQ-01A型浮游细菌采样仪等（肉汤琼脂培养基， φ150mm培养皿） 暴露30min（肉汤琼脂培养基，φ90mm培养皿） ZDS－10型 照度计或其他照度计35风速仪测口不同规格型式的测风罩 风速仪钱应璞钱应璞366

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HVAC系统验证 (续)微粒测试仪器激光粒子 计数仪风管漏风检查漏光试验 操作方法 用一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个 电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯 泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在 风管外能观察到光线射出，说明有比较严重的漏 风，应对风管进行修补后再查； 合格标准：低压系统风管每10m接缝，漏光点不应超 过2处，且100m接缝平均不应大于16处。中压系统风 管每10m接缝，漏光点不应超过1，且100m接缝平均不 应大于8处为合格； 漏光试验中发现的条形漏光，应对其密封处理。37记录打 印仪测试探头微粒测 试仪测试仪钱应璞钱应璞38风管漏风检查(续)漏风声音试验（本试验在漏风量测量之前进行） 将支管取下，用盲板和胶带密封开口处，将试验装置 的软管连接到被试风管上； 关闭进风挡板，启动风机； 逐步打开进风挡板，直到风管内静压值上升并保持 在700Pa为止； 注意倾听风管所有接缝和孔洞处的漏风声音，将每个 漏风点作出记号并进行修补。 钱应璞39风管漏风检查(续)漏风量测试 HVAC系统通风管道安装完成后，在安装保温层之 前进行漏风检查； 漏风量测试装置示意图：（d） D钱应璞40风管漏风检查(续)试验装置： 试验风机：最大额定风量1600m3/h,最大额定风压2400Pa； 连接管：直径100mm； 孔板：测试装置采用角接取压的标准孔板。孔径与管径比 β（d/D)为0.22~0.7；孔板至前、后整流栅及整流栅外直管 段距离，分别应大于10倍与5倍园管直径D； 漏风量Q≥130m3/h时，使用φ0.0707m（孔板常数 C 为 0.697）； 漏风量Q < 130m3/h时，使用φ0.0316m （孔板常数 C 为 0.603）。 测试装置的连接风管为光滑园管。孔板至上游2D范围内其 园度允许偏差为0.3%，下游为2%； 孔板与风管连接，其前端与管道轴线垂直允许偏差1°； 孔板与风管同心度允许偏差0.015D，在第一整流栅后，所 有连接部分应严密不漏。 钱应璞41风管漏风检查(续)测试方法 试验前将连接风管的支管取下，并将开口处密封。利 用试验风机向风管内鼓风，使风管内静压上升到700Pa 保持，此时该进风量及等于漏风量。该进风量用在风 机与风管之间设置的孔板和压差计来测量。风管内静 压则由另一台压差计来测量。 试验步骤 本试验主要针对金属风管进行。整个试验应做详细记 录，包括漏风部位、漏风量、漏风的原因及其它情况 等。 启动风机，逐步打开进风挡板，直到风管内静压 值上升并保持在700Pa时，读取孔板两侧的静压差，计 算漏风量Q和漏风率ε。 钱应璞427

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风管漏风检查(续)漏风量Q的计算： Q = 3600 × αAn风管漏风检查(续)漏风量可接受的标准(见下表)洁净级别 所有洁净级别 低于10000级 10000级至低于100级 等于或高于100级 风管部位 送、回风支管 送回风管 送回风总管和支干管 送回风总管和支干管 检查方法 漏光法 漏光法 漏风法 漏风法 漏风指标 无漏光 无漏光 ≤2% ≤％2 ΔΡ ρ 式中：Q－－漏风量（m3/h）； An－－孔板开口面积（m2）； α－－孔板的流量系数； ρ－－空气密度（kg/m3）； ΔP－－孔板的压差（Pa）； 漏风率ε的计算ε=Q × 100% Q额定式中：ε－－漏风率（%）; Q额定－－被测风管系统(或管段)设计风量(m3/h); 钱应璞43钱应璞44室内温湿度确认检测测量位置 空调机送回风温度； 室内代表性点； 检测仪器 通风干湿球温度计， 自记式温湿度计。空气过滤器确认检测(续)空气过滤器标准 室中心； 符合生产工艺和GMP 室内传感器处(与显示仪 表比较)； 规范对温湿度要求。 室内回风口处。波动范围 ± 0.5～±2℃ ±5~ ± 10%RH ≤│0.5│℃ ≤│5│RH 室内面积≤ 50m2 5 每增加20~50m2 增加3~5 中效过滤器 (η=20~90%)45高效过滤器η≥99.999%板式初效 过滤器η<20%(0.3μm)点间距不应大于2m，点数不应少于5个钱应璞钱应璞46空气过滤器确认检测(续)过滤器须设计成扣系式以便容易拿下更换，并保持一个完 好的周边空气密封性。过滤器必须带有差压计以供检查。 （微差压计） 预过滤器采用对沙尘的%效率来分级(NBS or ASHRAE) HEPA 过滤器对大小为0.3µ 颗粒效率级别为99.97% 或对 大小为0.12µ 的微粒效率级别为99.99%。 所有HEPA过滤器需要在现场、在安装的位置采用烟雾颗 粒测试(Emery 3004)和光度检测仪来进行完整性检查。 终端过滤器数目必须要计算使处在相同的空气处置系统中 的每个不同的过滤器具有相同的气流流出速度。 HEPA过滤器每年需要验证。如果泄漏可以修理。HEPA 过滤器最少五年应该予以更换一次。 需要全封闭设计，防止放射性气体、病原体、有毒化学品 外漏污染的情况，可用袋进袋出式高效空气过滤器。 钱应璞47空气过滤器确认检测(续)高效空气过滤器性能测试(DOP测试) 在被检测高效过滤器上风侧发生气溶胶作为尘源，在 下风侧用扫描仪进行采样，含尘气体经过扫描仪产生 的散射光由光电效应和线性放大转换为电量，并由显 示表快速显示。采集到的空气样品通过扫描仪的扩散 室，由于粒子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个 光强度，扫描仪便可测得气溶胶的相对浓度； 通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及其安装的 缺陷所在，以便采取补救措施； 检测点 ①过滤器的滤材；②过滤器的滤材与其框架内部 的连接；③过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑 框架之间；④支撑框架和墙壁或顶棚之间。 钱应璞488

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空气过滤器确认检测(续)高效空气过滤器性能测试(DOP测试) 检查过滤介质、密封垫是否有泄漏 检漏试验方法 DOP (气溶胶)法; 大气尘法(d=0.3μm,>3500个/升); 判断标准 η≥99.999%； 总检漏评价 过滤器下游侧大气尘或气溶胶对上游侧0.3μm和 0.5μm粒径应分别达到3×10-4与1×10-4以下； 如某点读数的穿透率＞0.01％，说明该点有泄漏； 累计修理面积大于总面积的5%时，过滤器应报废。 性能测试仪器－使用过滤器检漏系统。 钱应璞49空气过滤器确认检测(续)DOP测试操作要点： 房间处于稳定状态； 气溶胶发生器尽量靠近高效过滤器，保持稳定，下游光 度计探头距离高效表面2.5-4cm，慢速扫描、覆盖所有 表面，包括高效过滤器、高效过滤器与框架内部的连接、 过滤器框架的密封垫与过滤器支撑框架之间、支撑框架 与墙壁或顶棚之间； 测试方法： DOP油雾化产生含0.3μm粒子，浓度10-90μg/L； DOP测试可接受的标准： 扫描速度：5cm/s 空气洁净级别 高效过滤器下游 距离过滤器表面：2.5cm 欧盟 美国 中国 DOP检测允许的最 高浓度 0.01％的泄漏 A 100 100 0.01％ 测试频率： B 100 10000 0.01％ A、B级区：每年二次； 静态 无菌 备注：可采用更高级别的高效，接收标 C、D级区：每年一次。准也可相应提高钱应璞50空气过滤器确认检测(续)高效过滤器完整性测试系统由以下三部分组成 气溶胶发生器 美国ATI TDA-5B：技术指标: 流量:1500-65,000cfm 悬浮微粒100 μg/L 6500cfm 悬浮微粒10 μg/L 65000cfm 发生方式:加热 需要氮气 特点: 流量范围广,适用范围广 数字显示,加热快 容量大,可连续工作4-6小时 5磅压力,压力小 钱应璞51空气过滤器确认检测(续)扫描仪，可采用： 美国ATI TDA-2H，技术指标: 泄露率:0.0001%-100%； 动态范围:0.0001-125 μg/L /升； 精确度:满量程的1%； 重复性:满量程的0.05%； 扫描探头 流量:28.3升/分钟。 特点: 扫描仪读数为瞬时读数，便于扫描，巡检速 度快； 检测范围高,泄露率为0.0001%； 精度高,性能稳定； 美国FDA认可推荐产品。 主机 钱应璞52空气过滤器确认检测(续)气溶胶 DOP:邻苯二甲酸二辛酯,据有 致突变性, 在90年代开始被 PAO替代,但高效过滤器检漏现 在还是被俗称DOP检测； PAO：聚α-烯烃（PloyAlpha-Olefin）,现在广泛使用 的气溶胶发生油品； PAO油是耗品，以200m2房间 计算，若每月检测一次，5加仑 PAO油大概可以使用15个月； 钱应璞空气过滤器确认检测高效过滤器在线完整性测试（ DOP测试）仪器PAO油过滤器在线检漏示意图53钱应璞549

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空气过滤器确认检测(续)检测方法 光度计检测法，使用设备：发烟仪、DOP测试仪 上游：气溶胶发生器发生粒子；上游浓度： PAO: (100%)：80～100 μg/L ； 下游：用光度计检测粒子浓度，通过粒子质量损失 多少，判断过滤器的过滤效果，下游浓度： <100%－高效过滤器效率％； 优点 光度计法在世界上应用较早，应用较多（当时还 没有技术生产激光粒子计数器） 。 缺点 运用光度计法检测过滤器，购买仪器的成本高； 通过数量多少判断过滤效率，显然比通过浓度大 小判断过滤效率要准确的多，因此，粒子计数器 检测法比光度计检测法更为准确； 新国标推荐使用粒子计数器法检测过滤器。 钱应璞55空气过滤器确认检测(续)粒子计数器检测法 上游：用气溶胶发生器发生粒子数量； 下游：用激光粒子计数器检测粒子数量，通过粒子数 量的变化，检定过滤器的过滤效果； 优点 采用激光粒子计数器检测法成本低。国内药厂大多 已装备了激光粒子计数器，因此，采用此种方法， 只需采购一台气溶胶发生器，大大节约了成本，提 高了药厂仪器的使用效率； 粒子计数器检测法比光度计检测法更为准确； 再次：粒子计数器检测法是国标推荐的检测方法。 钱应璞56空气过滤器确认检测(续)测试扫描操作方法 过滤器额定风速下，在过滤器入口处风管上导入每升 空气中含80～100微克的DOP气溶胶，然后使用一只适 当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，探头移动 速度v<5cm/s。采样速度不得低于0.3m3 /min。扫描整 个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面50～100mm。空气过滤器确认检测(续)钱应璞57钱应璞58空气过滤器确认检测(续)1 0.000 % 0.35 0.33 0.38 2 0.000% 0.35 0.39 0.39 冷却区域 3 0.000% 0.35 0.30 0.38 灭菌区域 4 0.000% 0.36 0.31 0.31 预热区域室内空气洁净度确认检测洁净区划分1万级无菌灌装室泄漏率 合格标准： 合格标准： 泄漏率<0.03%， 泄漏率<0.03%， 结果：0.000% 结果：0.000% 结论：合格 风速 标准：0.35±0.10m/s 标准：0.35± 结果：最小：0.28m/s 结果：最小：0.28m/s 最大：0.45m/s 最大：0.45m/s 平均：0.37m/s 平均：0.37m/s 结论：合格 在第4号过滤器边缘泄 在第4 漏率为0.002%在合格 漏率为0.002%在合格 范围内。 范围内。测试范围:西林瓶生产线隧道式灭 菌设备预热、灭菌与冷 却区域单向流(层流)装置 高效空气过滤器过滤效 率与单向流性能确认。 测试仪器 悬浮粒子计数器， TDA-2G, 2006-11校验, 烟雾发生器TDA-4B lite 压差计/风速仪， TSI8388-M-S,2007-02校验 设备编号:T15-201 测试日期:2007-06-09 测试人： 过滤器尺寸第1,2，1610x800x152 mm 第3号 1210x915x152 mm 第4号 810x610x152 mm5910万级玻瓶洗涤室 10万级玻瓶洗涤室钱应璞钱应璞6010

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室内空气洁净度确认检测(续)取样点数 Sampling Point Number ISO14644：面积的平方根，不少于2个 取样量 100级：不小于1m3;10000级、100000级：理论上要取得 20个大颗粒（>5µm)，所以，对于10000级，需要用流量 28.3L/min的测试仪 洁净度验证检测的状态，空态-as built空气静压箱室内空气洁净度确认检测(续)仪器 凡符合国家计量检定规程(JJG547-88)的光散射式尘埃 粒子计数器均可，要求有检定报告书； 检测方法 现场检测人员：2人； 采样点布置：采样点高度距地面0.8米，测点布置按 GB/T 16292，一般为均匀布置，多于5点可以分 层；每测点采样次数不少于1~2次。 采样漏斗、采样管与采样方向： 漏斗用不锈钢或塑料，采样管为不掉尘软管，长度 为1.5~2m,采样方向正对气流方向。 钱应璞62静态-at rest空气静压箱动态-in operation空气静压箱动态监控检测空气静压箱功能间功能间功能间功能间无菌灌装工艺，FDA要求对A级区域洁净度进行连续检测。 连续取样检测点钱应璞61室内空气洁净度确认检测(续)数据处理 C1+C2+...+Cn 采样点平均含尘浓度A= N (粒/m3)； A1+A2+...+An 室内平均含尘浓度 M= L (粒/m3)； 平均值均值为95%的置信度上限: UCL=M+t+SE(粒/m )； 判断原则 对100级仅当室内平均含尘浓度M和置信度UCL均 在标准内为合格。对低于100级，只需Ｍ与UCL任 一合格就行。 钱应璞63室内空气洁净度确认检测(续)洁净度的计算方法 美国联邦标准FS－209E中规定了任意等级的微粒上限 浓度可近似用下列计算公式求出： NM=10M(0.5/D)2.2 式中：NM－－大于或等于粒径为D的微粒上限浓度（粒 /m3） M－－国际单位制（ISO/TC209-14644.1）的洁 净度级别序号 D－－粒径（μm） 钱应璞64送风速度确认检测测试仪器： 天棚 热球风速仪,精度0.01m/s±3%, 量程0~30m/s； 倾斜式微压计＋皮托管； 集风筒； 测试方法 用集风筒罩住送风口，测出风 口平均风速； 集风筒 数据处理 取15分钟内测量的风速平均值； 按不同位置记录测定值，计算平均风速。 测口 判断标准 垂直单向流面风速v>0.35m/s； 水平单向流面风速v>0.45m/s， 注:单向流测定的风速为截面风速，欧盟GMP-2005要求 0.36～0.54m/s。当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度 要求，同时风速达到上述数值，可判断该装置达到100级。 钱应璞65送风速度确认检测(续)单向流（层流）风速测试 离送风面约15~30cm处进行测试 取样数量为该层流装置送风面的面积的10倍的平方 根，但不小于4个，每个过滤器或FFU出口必须有一 个测试点 取样点按送风面平均分布 标准： 水平层流：0.45m/s±20%； 垂直层流：0.35m/s±20%； 钱应璞6611

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室内换气次数确认检测室内换气次数的作用： 有效地阻止室外的污染侵入室内和保持室 内的压力； 形成良好的气流组织，迅速有效地排除室 内污染； 控制污染源，减少污染发生量 测试仪器 同风速测试； 测试方法 风口法(现场测定，不在风管上打孔，不进 夹层) ； 风管法(风管上打孔测定，适合总风量测 定，使用倾斜式微压计＋皮托管)； 操作同风速，风量平衡和压差调试后进行 记录风机频率、阀门位置等等 钱应璞67室内换气次数确认检测(续)标准：Air Classification Class ISO Grade 100 5 A 10,000 7 B,C 100,000 8 DNA: 不适用中国1 NA 15-25 10-15欧盟2 NA ND NDFDA3 NA ND >20ISO NA 30-70 10-20ND:未明确1. 中国GMP没有规定，参考中国洁净室设计标准（GB50073-2001) 2. EU GMP Annex1 : the number of air changes should be related to the size of the room and the equipment and personnel present in the room. 3. 参考FDA 指南（Sterile Drug Products produced by Aseptic processing- Current Good Manufacturing Practice)： For Class 100,000 (ISO 8) supporting rooms, airflow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour is typically acceptable. Significantly higher air change rates are normally needed for Class 10,000 and Class 100 areas.钱应璞68室内换气次数确认检测(续)数据处理 室内总风量： L=该室各风口平均风速(m/s) × 室内风口截面积F(m2) ×3600(m3/h); 换气次数： N=L/房间体积V(m3) (次/时)； 判断与调整 换气次数应符合设计要求，否则结合差压调整。 在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅能保证 洁净室的正压，同时对洁净系统的自净时间影响很大 （JGJ71－90）。而自净时间将直接影响洁净室的动 态性能（即实用性）。 换气次数控制微粒污染的有效途径 钱应璞69新老GMP风速与换气次数标准比较区域 A 98版风速、换气次数 A风速：~0.25米/秒 新版风速、换气次数 A风速：0.45±20%米/秒 B+A级：A风速0.45米/秒， 换气次数约为650次/hr；辅 助房间等应适当提高， B级有A级层流贡献30~45次 /hr ，综合后150次/ hr左右 一般C区：~25次/hr C+A区灌装间：~100次/hr ~15次/hr 10pa，空气损耗1.4次/ hr 增至% 180%无菌 操作 B+AC+A：A风速0.25米/秒， 换气次数约400次/ hr； 万级：一般按25次/ hr， 综合后约100次/ hr左右150%C C+A D 压差配液区 一般C区：25次/hr 灌装间：~ 100次/hr 原30万级：~12次/hr 5pa，空气损耗约0.8次/ hr基本相当 基本相当 略有增大 略有增大钱应璞70室内气流流型确认检测气流流型测试的目的是确定在控制区层流洁净空气系 统保护下，气流与机械设备的相互作用，选择和改善 气流流型，使之产生最小的湍流和最大的清除能力； 测试仪器 发烟器，风速仪，35mm照相机或摄像机； 检测方法： 用发烟器或悬挂单丝线的方法逐点观察、记录（有 条件的话可以拍摄）气流流型，并在测点布置的剖 面图上标出流向。 用摄像机拍摄烟雾流动方向层流： 单向平行移动 钱应璞71室内气流流型确认检测(续)测点布置 垂直单向流（层流）洁净室选择纵、横剖面各一个， 以及距地面高度0.8m、1.5m的水平面各1个； 水平单向流（层流）洁净室选择选择纵剖面和工作区 高度水平面各1个，以及距送回风墙面0.5m和房间中心 处等3个横剖面，所有面上的测点间距均为0.2~1m； 乱流洁净室选择通过代表性送风口中心的纵、横剖面 和工作区高度的水平面各1个，剖面上测点间距为 0.2~0.5m，水平面上的测点间距为0.5~1m，两个风口 之间的中线上应有测点； 检测应在空气净化调节系统或层流净化装置正常运行并使 气流稳定后进行。 可接受标准 应绘出气流流型图，对流型图进行分析解释。 钱应璞7212

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室内洁净状态恢复试验（自净时间监控）目的：证明洁净室在受到来自内 部的污染后恢复标准要求的洁净 度的能力。自净时间将直接影响 洁净室的动态性能； 测试仪器： 发烟器，悬浮粒子计数器； 测试方法： 按《洁净室自净时间测试程序》 进行测试； 洁净室自净时间的测定应在洁 净室停止运行相当时间，室内 含尘浓度已接近大气尘浓度时 进行。如果要求很快测定，可 用发烟器人工发烟。 钱应璞73室内洁净状态恢复试验（自净时间监控续）欧盟GMP: 15~20分钟为“动态”，“静态”不适用于层 流，(ISO14644-3)。钱应璞74室内洁净状态恢复试验（自净时间监控续）测试状态 以大气尘浓度为基准时： 先测出洁净室内浓度（N0）； 立即开机运行，将悬浮粒子计数器的采样管放在工 作区高度上，定时（如每0.5分钟）读数，直至浓度 达最低限度（N）或符合相应洁净度级别要求为止， 这一段时间即为实测自净时间； 也可以低一洁净等级洁净状态为基准； 以人工发烟（如发巴兰香烟）为基准时： 应将发烟器放在离地面1.8m以上的室中心点，发烟 1~2分钟即停止； 钱应璞75室内洁净状态恢复试验（自净时间监控续）1分钟后，在工作区平面的中心点测定含尘浓度 （N0），作为基准。立即开机运行并计时，定时 （如每0.5分钟）读数，直至浓度达到最低限度（N） 或符合相应洁净度级别的要求为止，以这一段时间 为实测自净时间； 由测得的开机前的原始浓度或发烟停止后1分钟的 污染浓度(N0)、室内达到稳定时的浓度(N) 和实际 换气次数(n)，查附图1得出计算自净时间； 实测自净时间应不大于计算自净时间得1.2倍； 可接受标准： 自净时间应不超过20分钟，或符合相应标准规定的 要求。将测试及评价结果记录于附件。 钱应璞76室内洁净状态恢复试验（自净时间监控续）测试位置的选择 主要功能房间均测试； 换气次数最小房间； 无论如何均应检测关键工艺区域。 以B级房间测试为例的恢复性试验 ≥0.5μm，≥350,000个/m3,连续监测≥0.5μm的尘 粒数； ≥0.5μm的尘粒数≤3,500个/m3后，停止监测； 计算所需时间； 标准： 根据FDA、EU、WHO GMP的相关标准； 恢复性试验所用时间参考值：15～20分钟 。 钱应璞77空气压差△P确认检测空气差压在洁净室管理中的作用 在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺 入洁净室内； 在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减 由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以 后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带 入的污染减小到最低程度。 平面图中的空气差压关系(条件图) 相邻室间的空气差压 测定时间 空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定； 测量仪器 精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计； 过滤器差压测定 仪器 倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计 等，量程0~1000Pa; 钱应璞7813

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空气压差△P确认检测(续)测试方法 所有房间的门要关闭， 用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静压值与 下气流侧的空气静压值之差压，静压测口的位置在 上气流侧和下气流侧，距离试验过滤器固定部分的 距离应是管道直径的二分之一； 选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器，安装 直接显示式空气微差压计，其测量范围为0～ 1000Pa，分别测量运行中过滤器的上气流侧和下气 流侧及与室内的空气差压，定期观察其差压的变化。 判断标准 高效过滤器（HEPA）上气流侧与下气流侧之差压 大于或等于500Pa时，应考虑换高效过滤器。 钱应璞79HVAC系统验证测试异常情况处理HVAC系统性能确认过程中，应严格按照系统标准 操作程序、维护保养程序、检测程序和质量标准进 行操作和判定。出现个别项目不符合标准的结果 时，应按下列程序进行处理： 待系统稳定后，重新检测。 必要时，分区分段进行对照检测，分析检测结果 以确定不合格原因。 若属系统运行方面的原因，必要时报验证委员 会，调整系统运行参数或对系统进行处理。 钱应璞80工艺用水系统考虑的基本内容工艺用水系统及验证水质标准 产品要求规范要求； 内部QA/QC 要求； SOPs；系统标准 储存方法； 供水质量； 产水速度； 未来容量 生产和清洁； 现有系统容量和条件； 剂型； 产品因素； 用水点标准 关键的设计思路 送水温度； 关键的设计参数； 送水压力； 减少微生物生长的措 送水流速自动/手动控制； 施； 水预处理系统选择； 需求因素； 水最终处理系统选择； 用水日程； 钱应璞82工艺用水系统关键参数的确定设计范围和常规操作范围 设计参数(验证标准)： 用户或设计者选定的参数的精度范围。如纯化水电 导0.5µs/cm，以水源水质特性及用水要求为依据 ， 应考虑源水一年甚至数年的水质数据 。 正常操作参数(运行标准)： 选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作 者的实际正常运行参数。如纯化水电导1.0µs/cm。 最大可允许参数(法定标准)： 生产者/操作者最大可允许的参数。如纯化水电导 1.3µs/cm，通常为药典标准数据。 同时需要建立警戒标准(Action Limit)和纠偏限度标准 (Alert Limit)，通常要注意： 警戒和纠正偏差限度应来源于性能确认PQ结果； 钱应璞83工艺用水系统关键参数的确定(续)注意：工艺用水系统的设计标准绝不是药典（USP、 EU）标准，否则就不能建立有效的运行管理标准。 关键参数间的关系（三个标准的比较），应注意到： 警戒和纠正偏差限度只适于工艺用水系统运行监控 警戒标准和纠正偏差限度只能建立在工艺和产品质 量标准内范围之内； 超出警戒和纠正偏差限度不等于系统已危及产品质 量，影响产品质量的是法定标准。钱应璞8414

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纯化水制备系统纯化水的药典标准项目 C Ph 2005* 蒸馏法 离子 交换法、反渗 透法或其他适 宜的方法 0.5mg/l --------EU Ph 6 USP 30 由符合美国环境 由符合法定标准的 保护协会或欧共 饮用水经蒸馏、离 体或日本法定要 子交换或其他适宜 求的饮用水经适 的方法制得 宜方法 0.5 mg/l 0.5 mg/l 1.3 μS/cm (25℃) 0.25 EU/ml 100个/ml 1.1 μS/cm (20℃) -----100 个/ml纯化水制备系统 (续)美国药典纯化水系统（系统1#、2#）来源总有机炭 电导率 细菌内毒素微生物纠正限度 -----*：中国药典还包括pH、氨、氯化物 硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧 化炭、不挥发物、硝酸盐、重金属、易氧化物； *：药典标准不应是系统的设计标准，而是最低标准（法定标准）。钱应璞85钱应璞86纯化水制备系统(续)美国药典纯化水系统（系统3#、4#）纯化水制备系统(续)传统处理工艺 原水预处理 阳/ 阴床 混床 纯化水 消耗大量酸碱、 严重污染环境 现代处理工艺 原水预处理 一级反渗透 二级反渗透 纯化水对有机离子处 理能力强 最新处理工艺 原水预处理 一级反渗透 电混床(EDI) 电混床(EDI) 纯化水同时强化有机 离子和无机离 子的处理能力钱应璞87钱应璞EDI技术：电导率<0.1µS/cm，TOC<50 ppb，细菌总数<10 cfu。符合 美国药典注射用水要求。 EDI技术保持了离子交换混床对水中无机物离子去除能力强的优点， 同时又克服了传统离子交换混床大量使用酸碱再生，腐蚀严重的缺 点；88纯化水制备系统(续)注射用水制备系统注射用水药典标准项目 来源 总有机炭 电导率 细菌内毒素 CPh 2005* 纯化水经 蒸馏所得 的水 0.5 mg/l --------EU Ph 6 由符合法定标准 的饮用水或纯化 水经适当方法蒸 馏而得 0.5 mg/l 1.1μS/cm (20℃ 0.25 EU/ml 10 个/100ml USP 30 由符合美国环境保护协 会或欧共体或日本法定 要求的饮用水经蒸馏或 反渗透纯化而得 0.5 mg/l 1.1μS/cm (20℃) 0.25 EU/ml 10 个/100ml一级反渗透＋EDI；微生物纠正限度 ----H*: 中国药典还包括了pH、氨、氯化物 硫酸盐与钙盐、亚硝 酸盐、二氧化炭、不挥发物、硝酸盐、重金属、易氧化物。89问题：纯化水系统内部（用水点除外）除菌过滤器的设置？ 钱应璞 钱应璞9015

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注射用水制备系统(续)多效蒸馏水机注射用水制备系统(续)多效蒸馏水机-原理不凝结 气体排放 工业蒸汽来自前一 柱纯蒸汽 WFI通 换热器 通下一柱 的纯蒸汽纯蒸 汽纯化水 进被分离 水微粒 热原等冷却水 进 重力分离说明 上部-蒸发柱螺 旋 板下部-分离柱 -即重力分离 注射用水通 往 下一柱进水螺旋板 =导流 板 =汽水 分离板纯化水进时， 不断被加热， 能量充分利用 冷却水 蒸剩水 排 放 冷凝水 排 放 92重力分离蒸馏原理汽雾旋风分离意图91钱应璞钱应璞注射用水制备系统(续)螺旋分离式第一柱纯化水 进水 喷口 工业 蒸汽 蒸发管 汽 水 分离口 纯蒸汽 汽 水 分离口注射用水制备系统(续)蒸汽压缩式蒸馏水机及流程图蒸馏水 前柱水 进水 喷口 纯蒸汽 蒸发管 纯蒸汽 最后一柱通冷凝器第三柱不凝集气呼吸滤器 D 100 纯蒸汽原理：蒸发柱D100比较高，汽水容积压 缩机分离靠重力作用，即 含内细菌内毒素及其 它杂质的浓水是自然WFI 出口排气 WFI 冷凝 WFI -HE 静 压 柱液 位螺旋管螺旋管主冷凝器 电加热 工业 蒸汽 盘管沉降的，这和多效蒸 馏水机的离心分离机 理不同。 可将主冷凝器看作盘管 ，很容易理解！94热回收WFI泵双管板 视镜 视镜污水 -HE往冷 排污水 凝器污染泵 排污 冷凝水 排放排污进水工业蒸汽 往下一 冷 凝 水 柱蒸馏钱应璞93钱应璞注射用水制备系统(续)纯蒸汽发生器工作原理--重力分离 安全 泵将PW打进蒸馏柱/脱 压力控制 污染柱及热交换器内侧 管路，水位由液位控制 器控制。 工业蒸汽或过热水加热 至蒸发温度。此时，在 工业 蒸馏柱及热交换器之间 蒸汽 形成强烈循环。 蒸发器 在蒸馏柱中产生的蒸汽。 进入分离柱时，因柱高、 疏水器 蒸汽速度↓，水珠的沉 降，降低了污染，而纯 冷凝水 蒸汽却保持在设定标准。 以气动手段控制纯蒸汽 的压力，范围：0~0.6 排污 MPa。纯蒸汽 脱污染柱注射用水制备系统(续)纯蒸汽发生器：重力及旋风分离Pure steam generator column Final Separation Baffle蒸汽 插管 蒸汽液位控制 汽水重力分离 Gravitational separation重 力 分离式First Stage Baffle螺 旋分离式回 流 区 水 挡水板 收集区 水 回 流 区PW进水泵蒸 馏 柱Baffle=折流板 Removable Evaporator钱应璞95钱应璞蒸发管回流管蒸发管9616

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贮存与分配系统的设计与管理二、贮存与分配系统 二、表面可靠的高剪切力； 自排净； 死角； 连接； 安全的材料； 储存和分配； 循环温度和惰性气体保护； 卫生设备选型； 压力平衡和流量平衡； 水系统的消毒灭菌； 控制。钱应璞98贮存与分配系统的设计与管理(续)循环回水流速：ISPE: >3 feet/s (0.914m/s) or Reynolds numbers >2100 推荐流速最小为1.5 m/s 保证完全覆盖和清洗（表面剪切力） 通常水管道中的流速0.9-3m/s，流体动力学； 高剪切力可以分离生物膜； 避免死水的产生； 降低运行成本； 避免产生虹吸；Re = ρvd/μ=VD/ν ρ: Fluid density (kg/m3) V: Fluid velocity (m/s) D: Pipe diameter (m) μ: dynamic viscosity (kg/ms) v: kinematic viscosity (m2/s) Water 20°C: v = 1,0*10-6 Water 80°C: v = 0,365*10-6 Laminar Re<2000 Turbulent Ex. Re (water 20 °C) = 0,3*15*103 = 4 500 (V=0,3 m/s; D=15 mm) Ex. Re (water 80 °C) = 0,3*15/0,365*103 = 12 329 (V=0,3 m/s; D=15 mm)贮存与分配系统的设计与管理(续)自排净-坡度要求 坡度一般规定为管长的0.1～0.3% ，保证所有管内的 水都能排净，对WFI和PW管道均适用； 管内如有积水，设置排水点或阀门，数量应尽量少；ASME BPE 2005: SD-3.12.1 (%) Inch (in./ft.) Metric (mm/m) Type of run Slope Short 2% 1/4 21 Long Highest point Re>40001 0001% to 0,5%Tube1/8-1/1610,4 to 5,2Drain point钱应璞99钱应璞100贮存与分配系统的设计与管理(续)自排净-最低点 系统、设备和配件能 够排净 系统图 泵 变径（水平管道） 隔膜阀安装角度贮存与分配系统的设计与管理(续)自排净-最低点 系统、设备和配件能 够排净 系统图 泵 变径（水平管道） 隔膜阀安装角度钱应璞101钱应璞10217

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贮存与分配系统的设计与管理(续)自排净-最低点 系统、设备和配件能 够排净 系统图 泵 变径（水平管道） 隔膜阀安装角度贮存与分配系统的设计与管理(续)自排净-最低点 系统、设备和配件能 够排净 系统图 泵 变径（水平管道） 隔膜阀安装角度钱应璞103钱应璞104贮存与分配系统的设计与管理(续)死角(水不流动段) 小于支管道直径3D（6D） ASME BPE 2005: SD-3.11.1 L/D尽可能控制在2：1.效果最好 最好零死水段D贮存与分配系统的设计与管理(续)不锈钢管道的连接L所有可能的联接应使用自动钨极氩弧焊（TIG）轨道 焊接无外填充丝的惰性气体保护金属焊 手动电阻焊或气焊联接必须在个别情况下使用，但是 要尽量少； 手动焊接用于轨道焊接达不到的位置， 传感器联接 的三夹钳（ triclamp），设备和储存罐上的三夹钳管 道连接。 当使用这些焊接时，必须先打磨然后抛光。LD6D3D6D为支管阀门中心到 主管中心的距离小于支 管直径的6倍 3D为支管阀门中心到 主管表面的距离小于支 管直径的3倍105D钱应璞钱应璞106贮存与分配系统的设计与管理(续)连接-卫生卡件的缺陷 连接过紧，密封件 向管内凸； 连接过松，密封 件向外凹； 结果导致不能排净 和产生死角区域； 合适紧固管件。贮存与分配系统的设计与管理(续)不锈钢管道的连接(焊接)轨迹氩弧焊应尽可能用焊接方式，少用其他连接； 自动焊接原理 使用自动TIG焊接如管道焊机，电 极围绕管外壁旋转完成焊接过程。 只有当技术上不允许自动焊接时才 采用用手动焊接。 轨道焊接点头部 焊钳夹持点直管段 长度钱应璞107钱应璞10818

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贮存与分配系统的设计与管理(续)自动焊接器材贮存与分配系统的设计与管理(续)惰性保护气体保护焊接 外部保护气体 国内焊接多数采用氩保护：Ar-氩 Ar + H2Ar + HeAr + He + H2内部保护性气体屏蔽保护气体表 气体 Gas 氢 H2 氮 N2 空气 Air 氩 Ar kg/m3 0.08 1.16 1.20 1.66Tube 管 Hydrogen Nitrogen AirArgonTube 管1m3的水重：1000kg110钱应璞109钱应璞贮存与分配系统的设计与管理(续)当一个金属同时处于应力、高温、酸性条件下，晶体 内及晶体间可能产生腐蚀。贮存与分配系统的设计与管理(续)不锈钢腐蚀与温度和时间的关系 当金属的温度在500 ℃ 和900 ℃之间，碳会和晶粒 边上的Cr-铬相结合，形成晶间腐蚀； 不同碳含量晶间腐蚀曲线（左高，右低）；应力腐蚀点状腐蚀电化学腐蚀裂纹腐蚀当一个是316L不锈钢，另一个是非合金材料，焊接后，也会因 电流而产生化学性腐蚀。温度越高、时间越长，腐蚀越厉害。 钱应璞112钱应璞111贮存与分配系统的设计与管理(续)氩气保护焊接的变色区 残余氧含量的影响 氮气、氢气保护焊缝的变色区 残余氧含量的影响贮存与分配系统的设计与管理(续)不锈钢合金组份的主要作用微观结构 奥氏体含碳铁 腐蚀性 Pitting Resistance 不易造成氢气泡疤 一般的耐腐蚀性 General Corrosion ResistanceAustenite,M ,N CroFe, Cr, Ni, Mo, Cu, N, C, Ti, Nb, S, Si, Mn Ni ,M o, Cr Delta铁素体-FerriteTi,残氧量越高，表面层破坏越严重，将铬烧掉了，就不是SS了。因 此，管路的焊接往往需要内外保护，标准：32 ppm。32ppm和 100-200ppm相差不大，因氢和氧生成水，降低了氧的含量。含有3-10% 的δ铁素体， 容易焊接-它吸收杂质， 并降低了硫和磷的含量。o, C Ni, MuResistance to Stress Corrosion 耐应力腐蚀Nb耐晶间腐蚀 Intergranular Corrosion Resistance114钱应璞113钱应璞19

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贮存与分配系统的设计与管理(续)材料表面处理的重要性 表面处理精度越高； 清洁和杀菌更有效；有机物的个数/cm2 100,000 10,000 1000 100 10 0 10 20 清洗时间 (分钟) 30115贮存与分配系统的设计与管理(续)安全的材料 FDA, 欧盟GMP,中国GMP都没有指明具体的材料， 只有WHO指明如果用不锈钢至少为316L。 ISPE,PDA等协会亦推荐为316L. 基本要求 ASME BPE-标识 DT-3.1 标识信息 标识； 材质； (a) 热处理跟踪号 厚度； (b) 材质 尺寸； 测试； (c) 生产厂家 热处理； (d) 符合ASME BPE标准 表面状况； (e) 表面光洁度 包装； 偏差。 钱应璞116生产介质的附着力就越 小； 系统被污染的风险越小； 连续生产的周期越长。材料表面粗糙度Ra与清洗时间的关系试验Ra=2.4μmRa= 0.65 μ m Ra= 0.42 μ m钱应璞贮存与分配系统的设计与管理(续)ASME BPE-不锈钢成份缩写C Fe Si Mn P S Cr Ni Mo贮存与分配系统的设计与管理(续)表面钝化处理 钝化过程是将机械抛光后遗留下的游离铁污染物除 去的过程，这些污染物是潜在腐蚀点，如果不能除 去最终结果是过早腐蚀（容易产生红锈）。 钝化过程就是在内表面形成一层致密的氧化层保护 不锈钢远离氧化（腐蚀）无钝化保护层 CrO 钝化保护层 钝化是依靠化学溶剂除去不锈钢表面的外在铁离子组成元素Carbon 碳 Iron 铁 Silicon 硅 Manganese 锰 Phosphorous 磷 Sulphur硫 Chromium 铬 Nickel 镍 Molybdenum 钼AISI 316L Max 0.030 62~ 69 Max 1.00 Max 2.00 Max 0.040 Max 0.030 16.0-18.5 10.0-15.0 2.5-3.0AISI 304 Max 0.08 65~71 Max 1.00 Max 2.00 Max 0.045 Max 0.030 17.0-19.0 8.0-11.0AISI 304L Max 0.03 65~ 71 Max 1.00 Max 2.00 Max 0.045 Max 0.030 17.0-19.0 8.0-11.0ASME BPE-表面光洁度Avg. dev.R aCrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO 或铁的成分，大多数用酸来去除表面污染物但不会CrCr Cr 影响不锈钢本身Material surfacesMeanAvg. dev.R aFe117相同Ra ≠ 相同的表面质量Fe 标准 钝化后管道表面 ASTM A 380 Fe Cr FeASTM A 967FeCr FeCrFeCrCr CrFeFe 焊缝 Fe118钱应璞钱应璞贮存与分配系统的设计与管理(续)储存和分配系统设计的依据 水的用途和频率； 水温； 持续用水的时间； 清洁周期； 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生 物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环； ISPE建议的的3种循环模式 热循环（65-80℃)； 冷循环(4-10 ℃)； 环境温度循环。 纯化水系统 钱应璞119贮存与分配系统的设计与管理(续)注射用水系统 热储存热分配，使用点冷却-用水温度低于循环温度XX XXXX XXSWXX XXXX XX XX XX XX XX钱应璞12020

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贮存与分配系统的设计与管理(续)一个使用点系统设计方式 不用水时可灭菌,自循环热水消毒。节流隔膜阀贮存与分配系统的设计与管理(续)循环温度和惰性气体保护-微生物和温度 不同微生物的生长适宜温度：细菌种类 最适宜温度(℃)/最高温度 (℃) 肠埃希氏菌 Escherichia coli 37/45 金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus 30~37/45 嗜麦芽假单胞菌 Pseudomonas maltophilia 35/41 铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa 37/42 荧光假单胞菌 Pseudomonas fluorescens 25~30/39 霍乱弧菌Vibrio cholerae 18~37/43 李斯特菌 Listeria monocytogenes 30~37/45 空肠弯曲菌Campylobacter jejuni 37~42/45 蜡状芽孢杆菌 Bacillus cereus 28~42/55 气荚膜梭菌 Clostridium perfringens 37/50 痢疾杆菌 Shigella spp 35~37/47XX XXWFI主管路 A 换热器 顶棚 B 联动开关 C 使用点设计原理 双回路结构； 主管始终有水回流， 保 持水温； 主管路设阻水装置； 保证支管中供水、水温 防污染设计 用控制按钮控制阀门； A、B阀联动； 定时控制（5分钟自动关 阀）； 冷水不进主管，不影响 主管水温； 主管始终有水压，不可 能出现倒吸。121通常在30～55度间适宜生长，在65～75度间抑制生长，在低于10 度下限制生长； 结论：微生物快速生长温度：15~55 ℃，WFI建议为75~85 ℃, 如果 太高，可能影响水泵运转(气穴或沸腾)，超过87 ℃，系统更容易产 生”rouge”(红铁锈)。(可用次硫酸钠，柠檬酸，磷酸去除Rouge ）。钱应璞钱应璞122贮存与分配系统的设计与管理(续)卫生设备选型-贮罐 贮罐： 尽可能少的接口； 卫生型设计； 可靠的表面处理； 符合要求的材料； 能够完全排净； 可安装除菌呼吸过滤器； 符合要求的压力等级，可耐 受蒸汽灭菌(121℃, 0.21MPa)，罐设计应耐受 0.35MPa真空度，以防止罐壳 真空塌陷，并且允许150%的 水压测试； 高温储存罐应有蒸汽夹套； 拥有完整的证明文件系统。 钱应璞123贮存与分配系统的设计与管理(续)卫生设备选型-换热器 保证洁净介质受污染的可能性降到最低 保证洁净介质受污染的可能性降到最低： 保证洁净介质压力大于非洁净介质压力的机械结构; WFI换热器（包括低水温使用点）应采用双端板结 构的壳管式换热器，避免冷却水的细菌内毒素污染。产 品无菌列管式热交换器Gasketed PHE (Inspectable double-wall) 双板式Shell & tube (double tube sheet) Tube-in-Tube 双管板式 套管式124钱应璞贮存与分配系统的设计与管理(续)无菌列管式热交换器(Aseptic multi tube heat exchangers)加热-冷却介质 A B 产品 夹层 不锈钢波纹管贮存与分配系统的设计与管理(续)卫生设备选型-喷淋球固定式 旋转式产品 加热-冷却介质 产品泄漏 加热-冷却介质 泄漏Double tube sheet? A、B=双端板； SS管为无缝管双板管式结构 -- 密封双保险产品泄漏 加热-冷却介质 泄漏125钱应璞钱应璞12621

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