2011年凝血因子的研究报告及市场分析

凝血因子Ⅶ的研究报告及市场分析

1.简介

凝血因子(blood coagulation factor) 是一组参与凝血过程的血浆因子，多为蛋白质。人有13种，用罗马数字Ⅰ～ⅩⅢ编号。这些因子形成酶促级联反应，即前一个因子激活下一个因子，以此类推，最终导致凝血。人凝血因子依次如下：因子I（纤维蛋白原）、因子II（凝血素）、因子III（凝血酶原酶）、因子IV（钙因子）、因子V（促凝血球蛋白原，易变因子）、因子VII（转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶）、因子VIII（抗血友病球蛋白A，抗血友病因子A，血小板辅助因子I，血友病因子VIII或A）、因子IX（抗血友病球蛋白B，抗血友病因子B，血友病因子IX或B）、因子X（自体凝血酶原C）、因子XI（ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C）、因子XII（HAGEMAN因子，表面因子）、因子XIII（血纤维稳定因子）。

凝血因子Ⅶ

人凝血因子Ⅶ(human coagulation factorⅦ，hFⅦ)是一种维生素K依赖的单链糖蛋白，由肝脏合成，在凝血过程中发挥着极其重要的作用，是凝血块形成起始的关键分子之一。hFⅦ是由肝脏合成的一种单链糖蛋白，其基因含9个外显子，全长12.8 kb，定位于染色体13q34。成熟的FⅦ由406个氨基酸残基组成，分子量为45.5 KD，加上侧链的糖基，分子量达50KD。FⅦ的Arg 152-Ile 153之间的肤键断裂后变为有酶活性的双肤链形式。原1-152位的残基组成FⅦa的轻链，153-406位的残基组成重链，两者由原第135和262位残基之间的单个二硫键连接。轻链始端约38个氨基酸组成Y一梭基谷氨酸区，即Gla区，其后是两段氨基酸排列与上皮生长因子相似的区域，称“EGF”相似区。重链部分残基的排列顺序与丝氨酸蛋白酶家族有明显同源性，是FⅦ具有催化作用的功能区，因而称丝酸蛋白酶区。

FⅦ与血栓性疾病有明显的相关性而引人注目。这些疾病包括:心肌梗塞、心绞痛、暂时性缺血发作、糖尿病、尿毒症以及周围血管疾病等。有人提出，血浆FⅦ:C的升高可看作一个独立的危险因素，它预示着致命的血栓性疾病即将发生。早在1988年，人们就开始了对FⅦa治疗功效的临床研究。目前，FⅦ主要用于治疗血友病。此外，FVll对血小板减少症和血小板功能障碍、严重创伤、大面积外科手术的血具有令人满意的治疗效果。rhFVlla由于安全有效，成为治疗血友病、外科创伤出血等的替代疗法。凝血因子Ⅶ主要应用于以下疾病：肝硬化疾病、带抑制物的血友病人、凝血酶产生障碍、外科手术和严重创伤引发的大出血、先天性和获得性FⅦ缺陷（详情参见文本《凝血因子Ⅶ与凝血因子Ⅶ的用途》）。

2.凝血因子Ⅶ的研发分析

国外研发状况

1996年2月和1999年3月欧洲和美国先后批准Novo Nordisk公司为静脉

注射重组活化凝血因子VIIa，商品名NovoSeven，治疗遗传性或凝血因子(FVIII或使固定)产生抑制物的获得性血友病病人，治疗出血发作和预防手术出血。本品属于药物治疗分类：血凝血因子(B02B D08)。

NovoSeven (重组活化的因子VII， rFVIIa)可用于治疗对因子VIII (FVIII)和因子IX (使固定)产生抑制物的血友病A和B病人的自发性和手术后出血。在NovoSeven出现前对有抑制物的病人的确缺乏安全、有效的治疗手段。产生抑制物的病人中许多死于不能控制的出血。或继续发生关节出血及严重的关节损伤，手术止血也是个难题。许多病人不得不冒着感染传播病毒和血栓形成的危险接受人血浆来源的产品。临床试验明确证实给NovoSeven 90 μg/公斤能有效 (80-90%)和安全地治疗，具各种类型抑制物病人的出血，不论是血友病A和B的异体抗体，或自身抗体，如获得性血友病。使用NovoSeven治疗后有抑制物病人可进行重要手术，发生不能控制的出血和合并症的危险非常低。

国内研发状况

国内对凝血因子Ⅶ的研究相对于国外落后很多，目前只有少数几家研究所对其研究。代表为中国人民解放军军事医学科学院，章金刚教授实验室对其进行了比较深入的研究，虽然获得了有活性的重组人凝血因子Ⅶ，但是无法用于大规模的生产。

另一有代表性的研究所是上海生物制品研究所，其申请了以表达重组人凝血因子VII的毕赤酵母及其制法和应用为题的专利。专利声称其开发的酵母细胞表达系统可以用于人凝血因子VII制剂的大规模生产。

3.凝血因子Ⅶ的市场分析

血液制品市场容量

1）血液制品市场规模

血液制品属于高风险产品，该行业经过10多年的规范和发展，安全监管趋于严格，近年由于原材料的短缺，市场呈现供不应求的态势。在整体市场供应未有较大改观的背景下，随着产品价格不断攀升，市场规模逐年高速上升。2008年血液制品各主要产品继续延续供不应求状态，受制于08年7月1日开始的窗口检疫期的影响，血液制品供不应求的状态进一步加剧，包括人血白蛋白、静注人免疫球蛋白在内的产品价格进一步上涨，从而也推动整个血液制品行业的进一步增长。2008年，我国血液制品的市场规模达到270.89亿元。

表1 2002年-2008年我国血液制品市场销售趋势

年度 规模（亿元） 年增长率 2002 99.72 4.62% 2003 2004 2005 2006 2007 2008 116.77 151.14 176.34 211.25 241.37 270.89 17.61% 29.43% 16.67% 19.80% 14.26% 12.23% 3002502001501005002002年2003年2004年2005年2006年2007年99.72151.1417.616.7729.43!1.25176.3419.80.67$1.37270.8935.000.00%.00 .00.26.00.23.00%5.00%0.00%4.62 08年

图1 2002年-2008年我国血液制品市场销售趋势

2）血液制品各细分类的市场分析

在临床用药中，血液制品分为血液及相关制品、静脉输注液、冲洗液、腹膜透析液、静脉输液添加剂5个细类。在这一领域中静脉输注液近年来一直发展迅猛，市场份额从2005年的27.01%上涨到2008年涨到2008年的38.28%；冲洗液在市场中的地位逐年上升，2008年的市场份额达到29.47%，蛋白、凝血因子等主要血液制品市场份额则呈现逐年下滑的态势，由2005年的40.62%下降至2008年的28.92%,而其他辅助用药则占据余下市场。

蛋白、凝血因子等主要血液制品的市场份额呈现逐年下滑的趋势，主要原因在于血液制品原料短缺所致。据统计，2006年以前，全国平均每年的采浆量在4500吨到5000吨之间，而2006以后每年的采浆量只有近3000吨，2007年全国的采浆量是2700吨，比往年骤减35%~50%，一些生产企业因血浆量供应不足而倒闭。从2007年起，全国血浆制品原料不足的情况一直没有缓解，2008年血液制品产量处于历史最低水平，产品十分紧张，全国33家血液制品生产企业的年投浆量绝大多数不到设计产能的一半，市场规模增速有所减缓，但总体上看我国蛋白、凝血因子等主要制品的药物在经历过去几年的整顿治理，逐步踏上健康的发展之路，发展潜力巨大。

表 2 2005-2008年我国血液制品各细分类别市场份额变化表 分类 血液及相关制品 冲洗液 静脉输注液 腹膜透析液 静脉输液添加剂

3） 血液制品生产厂家市场趋势分析

2005年 2006年 2007年 2008年 40.62% 29.64% 27.01% 1.92% 0.81% 38.73% 28.01% 29.30% 1.82% 2.14% 35.84% 28.48% 32.46% 1.77% 1.45% 28.92% 29.47% 38.28% 1.79% 1.54% 从各厂家的市场份额来看，前20位厂家排名波动较大，侧面反映出该类药物市场的高风险型。排名前五的企业，2008年所占据的市场份额为37.47%；排名前十的企业，08年占据市场份额为51.11%；排名前二十的企业，08年占据的市场份额为66.48%。在这二十家企业中有8家三资企业，其余12家为国内企业。

表 3 血液制品生产厂家市场份额 排序 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 厂家 江苏华瑞制药有限公司 上海百特制药有限公司 北京费森尤斯医药有限公司 科伦医药 双鹤药业集团 德国贝林大药厂 天津中国大冢制药有限公司 广州白云山侨光制药有限公司 华兰生物工程股份有限公司 成都蓉生药业有限责任公司 纽迪西亚（无锡）有限公司 四川远大蜀阳药业有限公司 贝朗医疗有限公司 海南灵康制药有限公司 绿十字（中国）生物制品有限公司 黑龙江哈尔滨三联药业有限公司 江苏正大丰海制药有限公司 天津金耀集团天安药业股份有限公司 山东鲁抗辰欣药业有限公司 山东青岛华仁药业股份有限公司 2005 8.62% 9.61% 8.05% 2.28% 3.47% 1.57% 3.17% 4.06% 2.27% 4.76% 1.48% 2.27% 1.91% 0.00% 1.37% 0.31% 0.00% 2.07% 0.35% 0.42% 2006 2007 2008 10.22% 9.60% 7.44% 6.21% 4.00% 3.91% 3.87% 2.03% 2.01% 1.83% 1.75% 1.71% 1.71% 1.60% 1.58% 1.56% 1.52% 1.37% 1.29% 1.28% 10.57% 9.89% 9.84% 8.44% 3.64% 2.92% 2.01% 3.28% 2.98% 1.78% 3.35% 1.48% 2.90% 1.73% 0.05% 1.31% 0.72% 0.00% 1.46% 0.49% 0.79% 9.68% 7.23% 3.43% 3.40% 2.62% 3.56% 2.16% 1.32% 2.16% 1.56% 1.89% 1.61% 0.73% 1.82% 1.35% 0.26% 1.24% 0.92% 0.9% 止血药市场分析

1）市场规模

止血药的市场规模，在2005年国内大约是20亿元左右。抽样调查显示止血药近六年的平均增长率为23.35%，2002 年开始止血药的增长势头很强，到2008 年，份额最大的三个品种：血凝酶、氨甲环酸、二乙酰氨乙酸乙二胺年平均增长率都接近40%以上，卡巴克络的年平均增长率为达116.17%。原来另一个份额较大的品种抑肽酶。在2007 年底被查出有严重的不良反应，随即被停用，2008 年该品种的抽医院院购药额为负值，其原因与各地对该药品的招回有关。 表 4 2002~2008 年止血药抽样医院销售额规模及增长率

年度 规模（万元）

2002 12049

2003 14632

2004 24069

2005 30237

2006 31412

2007 41026

2008 42437

增长率

当年增长率

450004000035000300002500020000150001000050000 21.44% 64.50% 25.63% 3.88% 30.61%

410263.44%

4243723.35%

70`%销售额规模（万元）当年增长率64.500237240693141250@0.610 0491463221.44%.63%3.88 02年2003年2004年2005年2006年2007年3.44 08年0%

图 2 2002~2008 年止血药抽样医院销售额规模及增长率

与此同时除以上三个主要产品外，冻干人凝血因子Ⅷ、重组人凝血因子VIIa 和云南白药的平均增长率均超过了止血药的总体平均增长率。其他份额较大的品种中，凝血酶原复合物和凝血酶增长率为负值，抽样医院用药额呈下降趋势。

表 5 2002-2008 年止血药抽样医院销售额及增长率

单位：万元

排名 药品名称 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 平均增长率 1血凝酶 3,221 3,659 6,805 9,963 12,595 16,514 20,404 36.02% 2氨甲环酸 938 1,487 3,422 4,486 3,895 5,234 6,151 36.81% 3 二乙酰氨乙酸乙 772 2,097 2,884 2,637 4,162 3,911 38.33% 二胺

4抑肽酶 2,340 2,435 3,181 2,905 2,012 2,134 -69 - 5 凝血酶原复合物1,241 1,328 1,565 2,064 2,037 2,326 777 -7.52% 6 卡巴克络 36 246 668 812 1,553 3,241 3,679 116.17% 7 冻干人凝血因子 539 856 1,051 1,153 1,515 2,004 1,604 19.95% Ⅷ 8凝血酶 1,324 1,029 1,117 1,090 1,135 1,270 1,314 -0.13% 9 重组人凝血因子 -- 232 1,030 1,013 1,095 812 1,681 48.59% VIIa 10 云南白药 202 254 322 437 584 996 1,174 34.05% 11 人纤维蛋白原 356 532 688 912 186 80 201 -9.05% 12 酚磺乙胺 394 267 317 785 600 239 171 -12.97% 13 小蘖胺 433 333 374 396 330 417 394 -1.58% 14 氨甲苯酸 310 431 485 369 333 344 310 -0.05% 15 止血消炎贴 205 168 189 211 213 397 202 -0.18% 16 维生素K1 190 234 236 227 200 259 240 4.01% 17吸收性明胶海绵136 160 177 230 213 241 210 7.47% 其他 181 209 347 299 278 354 82 总计 12,049 14,632 24,069 30,237 31,412 41,026 42,437 23.35%

在我国的止血药市场上排名靠前的品牌均为血凝酶产品，分别是瑞士巴塞尔素高大药厂的“立芷雪”、山东蓬莱诺康药业有限公司的“巴曲亭”、辽宁锦州奥鸿药业有限责任公司的“邦亭”。从上市历史上看瑞士素高公司的“立芷雪”是应用最早的品种，在2007 年以前该品牌一直是血凝酶市场上份额最大的品种，但近年上市的两个国产品牌已构成对进口品牌的挑战，并且促使血凝酶市场规模进一步扩大，2007 年血凝酶的市场份额已经占到整体止血药的40.25％。进入 2008 年后，国产品牌超过了进口品牌，山东蓬莱诺康药业有限公司的“巴曲亭”抽样医院用药份额超过“立芷雪”以37.22%成为我国血凝酶市场上的冠军产品，另一国产品牌安徽合肥兆峰科大药业有限公司的“速乐涓”份额也上升8.67%。预测未来的血凝酶市场，国产品牌的份额将进一步加大。

凝血因子销售额近年来增长势头迅猛，其在血液制品中市场份额持续上升，目前已接近10%，未来的增长空间非常巨大。作为全球血液制品销售金额最大的品种，凝血因子类药物在国内虽然发展迅速，但仍然处于起步阶段。特别是拥有较高技术门槛、较高利润的凝血因子与凝血酶原生产领域，呈现出典型的垄断局面——重组凝血因子只有诺和诺德在国内生产销售，凝血酶原复合物也基本被上海莱士和华兰生物所垄断。 ①凝血酶原复合物

凝血酶原复合物含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及少量其它血浆蛋白，另含肝素及适量枸椽酸钠、氯化钠。其主要临床应用如下：1.主要用于预防和治疗因凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ缺乏导致的出血，如乙型血友病、严重肝病及弥散性血管内凝血(DIC)等。 2.用于逆转抗凝剂(如香豆素类、茚满二酮等)诱导的出血。3.对已产生凝血因子Ⅷ抑制性抗体的甲型血友病患者，使用本药也有预防和治疗出血的作用。4.治疗敌鼠钠盐中毒。2002年占有10.30%的市场份额，之后一直下滑，到2008年仅为1.83％，排名基本变化不大，在第四、五位之间徘徊。

表 6 2002-2008 年凝血酶原复合物的销售额及增长率

年度 销售额(万元) 当年增长率

2500销售额（万元）当年增长率7.020012411328-2000777-401.91 64203717.8265-1.31 02 1241

2003 1328 7.02%

2004 1565

2005 2064

2006 2037 -1.31%

2007 2326 14.15%

23262008 777 -66.61%

40 %0.82% 31.91%

200014.15P0-60%-66.61%-80 02年2003年2004年2005年2006年2007年2008年0

图 3 2002-2008 年凝血酶原复合物的销售额及增长率

表 7 2002-2008 年凝血酶原复合物重点生产厂家销售额及增长率 单位：万元 年度 上海新兴医药股份有限公司 上海莱士血制品有限公司 华兰生物工程股份有限公司 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 增长率 301 847 70 401 818 84 599 1202 1143 787 155 816 819 558 143 -11.60% 322 -14.89% 311 19.08% 221 630 275 612 其他企业0.05%华兰生物工程股份有限公司40.02%上海新兴医药股份有限公司18.47%上海莱士血制品有限公司41.45%

图 4 2008 年凝血酶原复合物生产厂家的销售份额

②人纤维蛋白原

人纤维蛋白原(fibrinogen，Fg)即凝血因子I，是血浆中含量最高的凝血因子，也是凝血系统中的一“中心”蛋白质。凝血的最后阶段是凝血酶形成，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。该产品在我国的主要生产企业有上海莱士血制品有限公司生产、绿十字(中国)生物制品有限公司等。

表 8 2002-2008 年人纤维蛋白原的销售额及增长率

单位：万元 年度 销售额 增长率

2002 356 2003 532 49.37% 2004 688 29.35% 2005 912 2006 186 2007 80 2008 201 32.65% -79.61% -56.83% 150.84% 100090080070060050040030020010002002年2003年2004年35653249.37).35%销售额当年增长率6889122000.8400P2.65%0680-56.83%-79.61%-100 1-50 05年2006年2007年2008年

单位：万元

图 5 2002-2008 年人纤维蛋白原的销售额及增长率

③重组人凝血因子VIII

重组人凝血因子VIII，适应症是血友病A。最早上市的为Recombinate

(Baxter和Genetics,野生型)，现有5个同类产品，最畅销的是Kogenate（Bayer，野生型）及Advate（Baxter，野生型），2005年销售分别为8亿[21]和6亿美元[22]。（其他详细见凝血因子VIII的市场分析）

凝血因子Ⅶ的市场分析

1）国外销售额

重组人凝血因子Ⅶa由丹麦诺和诺德公司生产，于1999 年首次在美国获得批准上市，在我国2002 年获得临床批件。诺其（Novoseven?），重组活化人凝血因子VII，由诺和诺德公司研制生产，用于治疗存在有因子VIII（FVIII）和因子IX（FIX）抗体（抑制物）的先天性血友病和继发性血友病患者的自发性或手术性出血。这种重组蛋白是从新生仓鼠肾细胞克隆的人因子Ⅶ基因中表达出来的，生产的整个过程或最终产品都没有用到任何人源性的材料。重组人凝血因子VII，仅上市NovoSeven(Novo Nordisk)，适应症是血友病和止血，2005年的销售额近10亿美元。

2）国内销售额

从表9以及图6可知，重组人凝血因子Ⅶa 2008年在中国销售额为1.35亿，而且显示其销售量增加的趋势。目前我们且未查到国内企业生产该产品，推测是该产品的前期投入较大与研发时间过长造成的。

160014001200100081280060040020002003年2004年2005年2006年232-1.64%8.09%-25.78 07年2008年销售额当年增长率343.56301013109513534005000%0 000f.50P%0%-50%

单位：万元

图 6 2003-2008 年中国重组人凝血因子Ⅶa 的销售额及增长率

表 9 2003-2008 年中国重组人凝血因子Ⅶa 的销售额及增长率 单位：万元 年度 销售额 当年增长率

2003 232 2004 1030 2005 1013 2006 1095 8.09% 2007 812 -25.78% 2008 1353 66.50% 343.56% -1.64%

4.凝血因子Ⅶ的国产化与发展

1）产品昂贵有利于国内化

自从1996年首次临床应用以来，rFⅦa共有超过180，000种标准剂量问世。在这些标准剂量中，发生负面效果的只有0.6%，血栓的发生率小于0.4%，而且发病者超过50%都是年逾65的老人。临床证明，rFⅦa用于全身止血几乎没有毒副作用。

基因重组的FⅦ（诺萁，novoseven）已于1999年被FDA批准上市。rFⅦa在止血方面，特别是战伤和创伤愈合方面有着良好的应用前景，但高昂的费用限制了其在发展中国家的应用。美国加州的调查数据显示，2000年美国重度血友病病人每人每年治疗费用平均大约为136，000美元，其中90%以上的费用是用来进行替代疗法，即输注凝血因子的，很明显这样的治疗费用对发展中国家的病人来说是一个沉重的负担。进一步提高疗效及开发廉价的：FⅦa产品将是拯救更多病人的前提，也是rFⅦa发展的重要方向之一。

2）巨大的潜在市场容量

凝血因子Ⅶ与其他疾病有关

1）肝硬化疾病：凝血因子Ⅶ的半衰期最短（4～6h），血浆含量较低（0.5～2mg/L），故可作为肝病患者蛋白质合成功能减退的早期诊断指标。除诊断之外，重组凝血因子Ⅶ可以有效地纠正肝病患者凝血异常，有利于有创性检查的进行。 2）凝血酶产生障碍：凝血酶大部分是在活性血小板上产生的。因此，血小板减少的病人凝血酶的产生就会受到影响。另外，血小板功能缺陷也可能造成凝血酶产生障碍，如血小板无力症。

3）外科手术和严重创伤引发的大出血：人类的急性创伤出血可引发系列止血变化。另外，严重创伤、大手术和严重出血会导致一系列凝血变化，使凝血酶产生障碍。

4）先天性和获得性FⅦ缺陷：FⅦ缺陷是一种罕见的凝血混乱，严重者自发出血，轻度的则在术后和创伤后出血不止。以rFⅦa治疗获得性FⅦ缺陷病人(主要是由于维生素K治疗或慢性肝疾病引发凝血紊乱)后发现，使用rFⅦa后病人延长的凝血酶原时间有所缩短。

特别是肝硬化疾病与术后大出血等将会极大的增加rFⅦa的应用范围。由于经临床证明，rFⅦa用于全身止血几乎没有毒副作用，因此rFⅦa将极可能在上述积累疾病或者情形下使用，从而使其市场容量大大增加。

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