仿制原料药工艺研究管理规程

1、目的

制定一个仿制原料药（注册分类为3类、4类）的工艺研究具体开发过程，保证研究过程的科学性、规范性。 2、范围

适用于本公司仿制原料药的合成工艺研究。 3、职责

合成部研究人员负责按照本规程进行仿制原料药的合成工艺研究。 QA负责监督本规程的正确实施。 4、内容 1）定义

本规程中仿制原料药是指国家药品监督管理局化学药品注册分类为3类、4类所属原料药。

工艺研究是为了制定一个可行、稳定、适宜于工业化生产，能够生产出质量合格原料药的合成工艺，包括合成路线的筛选、起始原料及试剂的选择和购买、工艺数据的积累、中间体的控制、杂质分析、结构确证、中试验证等研究过程。 2）合成路线的筛选

根据目标化合物，检索化合物理化信息和国内外合成专利，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定工艺可行、成本合理、收率相对较高的合成路线。 3）起始原料及试剂的选择和购买

根据确定的合成路线，选择合适的起始原料和试剂。起始原料和试剂的质量直接关乎工艺的稳定性和终产品的质量。因此，起始原料和试剂应当来源稳定、质量可控。

标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。同时，起始原料中的杂质和残留溶剂可能影响终产品的质量，因此购买起始原料时，需向生

产厂家索取起始原料的合成路线（包括反应过程所用的试剂和溶剂）、检验标准、检验报告。 4）工艺数据的积累

原料药的工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程，需要反复的进行试验和优化。数据积累阶段包括小试工艺路线打通、工艺参数的优化、关键步骤和关键工艺参数的确定、关键中间体的确定和控制、逐步放大试验、中试验证工艺。

在打通小试路线过程中，需要通过试验来确证合成工艺是否同理论设计相符合，是否存在技术壁垒等情况并成功得到终产品。

路线打通过后，设计科学合理的实验方案研究以下内容：

? 各步骤的物料配比、温度、时间、加料顺序、溶剂的类别和用量、后处理方

式等对反应和终产品质量的影响。

? 研究不同级别（AR级、工业级）、不同厂家的试剂和溶剂对反应和终产品

质量的影响。

? 研究不同厂家及不同批次的起始原料对终产品质量的影响，尽可能寻找质量

有明显差异的的起始原料进行试验，确定起始原料中杂质对终产品质量的影响。

? 研究质量有明显差异的中间体对工艺和终产品的影响，确定关键工艺步骤，

确定关键工艺参数，确定中间体中杂质对后续反应的影响，协助质量部门制定中间体控制标准。

? 逐步放大，研究合成工艺的放大效应，重点考察加热方式、搅拌方式、加料

时间、升温时间、反应放热等较大可能存在放大效应的工序。

5）杂质分析

根据确定的合成工艺路线，研究杂质谱信息。合成过程中产生的杂质谱可能包含以下方面：

? 起始原料引入的杂质；

? 反应副产物，如异构体等； ? 副反应产生的杂质； ? 残留溶剂、试剂及中间体； ? 痕迹量的催化剂；

? 试剂与中间体、试剂与溶剂等反应产生的遗传毒性杂质； ? 无机杂质。

结合杂质谱信息和原料药降解杂质，确定需要合成和购买的杂质。部分杂质可通过自行制备或分离得到一定量的杂质样品，经结构确证（质谱、碳氢谱）证明结构后用于质量研究。

6）结构确证

结构确证是来确证所制备的原料药的结构是否正确，是后续研究工作的基础。 ? 测试样品要求

一般情况下，采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质，供试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%。 ? 测试内容

对于一般药物，需测定元素分析、紫外吸收光谱（不同介质）、红外光谱、氢核磁共振谱（存在活泼氢时需加做重水交换）、碳核磁共振谱（13C、DEPT90、DEPT135）、二维核磁共振谱（H-Hcosy、HMBC、HMQC）、质谱、DSC-TG、粉末X-衍射。对于手性化合物，一般情况下，需培养单晶，进行单晶检测。 ? 综合解析

需对结构确证信息进行综合解析，综合解析应遵循简明扼要、有机、合理、深入的原则。简明扼要即是以简洁的语言给出不同方法对药物结构确证的结果，应避免过多的基本理论解说和繁杂的推导；有机是对不同方法所得的同

一药物结构不同方面信息的综合归纳，以求获得药物较完整的结构信息；合理即是对数据进行合理的归属、解析，不牵强附会；深入即是在现有解析结果的基础上，根据相互间的关系，获得与药物结构有关的更深层次的信息，以求得对药物结构的完整认识。 7）中试验证

在小试研究结束后，需根据合成工艺，结合小试样品工艺研究基础，通过放大设备对生产工艺进行生产工艺重现性试验，进一步确认工艺参数范围，为生产规模样品的生产提供试验数据，并确定生产工艺的基本流程。确认生产工艺后，需在符合GMP车间内，按照中试规模或者生产规模，对工艺的关键工艺参数、耐用性和过程控制点进行全面的检验，通过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。工艺验证批次应当至少是连续生产三批符合质量标准的产品。

8）资料整理

按照国家药品监督管理局颁布的《化学药品新注册分类申报资料要求》进行资料整理，相关证明性文件需齐全，资料内容不得缺项。

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