《指南》解读(杭州)

<<慢性乙型肝炎防治指南>>解读

北京大学医学部

微生物学系

Peking University

Health Science Center

庄辉

《慢性乙型肝炎防治指南》编写原则

循证医学的原则

体现先进性，尽量与国际接轨

密切联系我国实际

博采众议，充分体现“共识”的精神

文字力求规范、简洁、通俗易懂

《指南》所依据的证据级别级别定义

I

II-1 II-2 II-3 III 随机对照试验

非随机对照试验

队列或病例对照分析研究

多时点病例系列分析，结果明显的非对照试验权威的观点及描述流行病学研究

Strader DB, et al. Hepatology, 2004, 39: 1147-1171

本《指南》只是帮助医生对慢性乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。

一、病原学

电镜下HBV颗粒形态

HBV病毒结构示意图

HBV replication

N Engl J Med 2004, 350:1118

Host

Enzymes

Host RNA

Polymerase II

HBV Reverse

Transcriptase

HBV DNA Polymerase

Key Step 1: Conversion of RC DNA into cccDNA HBV RC Genomic DNA (RC = relaxed circular

(typically RC DNA is capsid associated DNA)Covalently Closed

Circular(ccc) DNA

(+)

Host Enzymes

(-)HBV DNA Polymerase Host RNA

Polymerase II

HBV Reverse

Transcriptase

(-)HBV Minus (-) DNA Pregenomic HBV (pg) RNA

AAAA

Key Step 2: Reverse Transcription

HBsAg 转阴与未转阴组肝内HBV DNA 比较肝内HBV

DNA (%)

肝内HBVDNA (copies/ng)HBsAg 转阴组

HBeAg +组

抗-HBe +组37.5(6/16)100(5/5)17613.262229.0

12.02cccDNA (%)100 (71.28~100)5.82 (2.56~57.96)100(8/8)组别HBsAg 未转阴组

Yuen MF, et al. Hepatology, 2004, 39:1694~1701

两组发生HCC危险性比较

HCC例数%

例数

组别

HBsAg转阴组

HBsAg未转阴组

5.4

925*

9288.7 5例HBsAg阴转的HCC平均年龄高于未发生HCC者(63.16:47.94) Yuen MF, et al. Hepatology, 2004, 39:1694~1701 P=0.39

Structure of HBV Genome

C区与前C区的变异

X 前C区G1896→A变异，TAG 为终止密码子，不能编码HBeAg；C区启动子

A1762 →T和G1764 →A 的双变异，前C区mRNA 的产生减少

意大利资料

58%HBeAg(+)89%HBeAg(-) 11%HBeAg(+)

42%HBeAg(-)

1997年718例

Ital J Gastroenterol, 1991, 23:111~115J Hepatol, 2003, 39:1036~1041 1975~1985年538例

我国资料

81.3%HBeAg(+)53.7%HBeAg(-) 46.3%HBeAg(+)

18.7%HBeAg(-)

1979~1980年1080例2004年119例中华微生物学和免疫学杂志,1986, 增刊

P区的变异

X HBV多聚酶YMDD基序中，M (蛋) 522 →V (纈)，或M (蛋) 522 →I (异亮)变异；前者常伴有L (亮) 528 →M (蛋) 变异

Terminal Protein Spacer POL/RT RNaseH 183349

692(rt344)(rt1)

F V LLAQYMDD

1845a.a.I(G)II(F)A B C D E

LMV Resistance

ADV Resistance

ETV Resistance

L80V/I V173L L180M A181T

T184A/G/I/S LdT Resistance M204V/I/S N236T S202I M250V M204I

与LMV 、ADV 、ETV 相关的主要抗病毒耐药变异位点

010

20

30

40

50

60

70

80

2411耐药发生率(%)18HBV 耐药突变的累计发生率(阿德福韦或拉米夫定单药治疗)阿德福韦耐药突变(N236T/A181V) a

LAM 耐药突变(M204V/I)b

67534230

1234年Hadzyannis, et al J Hepatol, 2005, 42(suppl 2):178; Lai et al. CID, 2003

YMDD 突变耐药患者用阿德福韦治疗有效，ADV 突变耐药患者用拉米夫定治疗有效LAM (YMDD)LAM

血清H B V D N A (L o g 10 c /m L )5ADV

87N236T

64Patient A Patient B 30163248648096112128144周血清HBV DNA 采用罗氏的Amplicor PCR 检测(LLQ :1000 c/mL)

Entecavir vs Lamivudine in Lamivudine-Refractory, HBeAg(+) CHB

Patients

ETV-026：International, double-blind, phase 3 trial

286 lamivudine-refractory HBeAg(+) patients

Randomized to entecavir (1 mg/day) or lamivudine (100 mg/day)0.0638HBeAg Seroconversion, %

0.028310Loss of HBeAg, %

< 0.00012375ALT normaliz a tion, %

< 0.0001-0.48-5.14Mean change in HBV DNA, log

copies/mL

< 0.0001121HBV DNA < 400 copies/mL, %

0.00191634Improved fibrosis, %

<0.00012855Histologic improvement, %

P Value Lamivudine (n = 145)Entecavir (n = 141)48-wk Results

Sherman M, et al. AASLD 2004. Abstract 1152.

恩替卡韦在拉米夫定耐药病人中，发现对恩替卡

韦耐药突变病毒

恩替卡韦(entecavir, ETV) II、III 期临床研究中，432例未用过核苷类似物病人。用ETV0.5mg/d,疗程48周，无1例发生耐药变异

172例拉米夫定耐药突变病人，经1.0mg/d治疗，疗程48周，有10例(5.8%) 发生ETV突变耐药，其表现型为rtT184、rtS202和rtM250

Colonno R J,et al. 55th AASLD, 2004:﹟1146

S区、前S区的变异

X S基因“a”决定簇126、141、144、145变异，与抗-HBs的亲和力降低

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/fstl.html