阿加曲班-临床应用进展

阿加曲班－临床应用进展

北京大学人民医院心内科 许俊堂

凝血酶的产生

凝血酶（thrombin）是一种糖基化的胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶，对赖氨酸或精氨酸具有亲和特异性。组织损伤（如动脉粥样硬化斑块破裂）释放的组织因子(tissue factor，TF)，与因子VIIa结合形成复合物，激活因子X（Xa）。因子Xa与因子V结合，在血小板表面和Ca2+的参与下(Xa-V-Ca2+)，作用于凝血酶原(prothrombin)释放出片段F1+2形成凝血酶（IIa），F1+2是凝血酶产生的标志物。

凝血酶的结构可划分为三个功能区，即催化活性部位、底物识别部位（亦称为anion-binding exosite 1）和纤维蛋白结合部位。催化活性部位是凝血酶活性部位，底物识别部位与特定的阴离子序列有高的亲和性，是与纤维蛋白原，血栓调节蛋白（thrombomodulin）和凝血酶受体等结合的部位[1]。体内的抗凝血酶（antithrombin，AT）通过与凝血酶丝氨酸活化中心结合形成凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT），使凝血酶灭活，TAT也是凝血酶产生的标志物。

凝血酶的作用

凝血酶的作用可按其机制的不同大致分为受体依赖性和非受体依赖性。通过凝血瀑布反应形成的凝血酶裂解纤维蛋白原（fibrinogen）释放出纤维蛋白肽A和B，形成纤维蛋白单体。纤溶酶作用于纤维蛋白原不产生纤维蛋白肽A，因此纤维蛋白肽A是凝血酶活性或者纤维蛋白单体形成的特异标志物。纤维蛋白单体自动聚合变成纤维蛋白多聚体，这种多聚体仍是可溶性的。活化的因子XIII使纤维蛋白多聚体发生交联（cross-link），变成交联的纤维蛋白多聚体，形成稳定的纤维蛋白(fibrin)血栓。凝血酶形成后还激活因子V和VIII，对凝血瀑布反应起加速和正反馈作用(自放大作用)，因子XIII也是由凝血酶活化的。以上各种作用不依赖于凝血酶受体[1]。凝血酶还是血管活性物质，参与血管的收缩反应。

在血栓形成的同时，凝血酶通过其纤维蛋白结合位点被网罗在纤维蛋白血栓中。被纤维蛋白结合的凝血酶仍具生理活性，在血栓溶解过程中会有大量的凝血酶被释放出来，是溶栓后高凝状态（hypercoagulable state）、血栓再形成（rethrombosis）及发生再闭塞（reocclusion）的机制之一，也是溶栓后抗凝的依据之一。

凝血酶在体内具有多种生理活性。凝血酶诱导白细胞的趋化，促进炎症粘附分子E-选择素（E-selectin）、P-选择素（P-selectin）

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和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达，从而参与炎症过程。凝血酶是重要的平滑肌细胞增殖剂，还可通过释放血小板源生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF） 和原癌基因c-fos等的表达，进一步引起血管平滑肌细胞的增殖，参与动脉粥样硬化过程和血管成形术后的再狭窄。凝血酶还是病理情况下主要的血小板激动剂，通过与血小板表面的凝血酶受体作用，使血小板活化。以上反应都是由凝血酶受体介导的。

间接凝血酶抑制剂：

抗凝（血酶）药物（anticoagulant）通过抑制凝血酶的产生和（或）活性，抑制新的纤维蛋白血栓形成，同时减弱凝血酶活化的正反馈作用。抗凝药物按照作用机制分为间接凝血酶抑制剂，代表药物肝素、低分子肝素，和直接凝血酶抑制剂，代表药物水蛭素及其衍生物和合成的低分子凝血酶活性部位抑制物阿加曲班（argatrobin）等。大于24个糖单位的肝素还可通过与肝素辅因子II结合，激活肝素辅因子II，直接发挥抗凝作用。另外，肝素还可通过中和内皮细胞表面电荷，促进血管释放TFPI、tPA起抗凝作用；肝素促进TFPI释放似不依赖于抗凝血酶。除抗凝外，肝素还有抗炎、抑制白细胞趋化等作用，抑制培养的平滑肌细胞增殖。

体内天然存在的肝素是一种糖蛋白，以共价键形式与核心蛋白的丝氨酸残基结合，属多糖类家族，分子量差异较大，由于去乙酰化、硫酸化和葡萄糖醛酸多聚化的不同，具有明显的结构异质性。

普通肝素的分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合和通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性。普通肝素的生物利用度差（10~90％，与剂量相关），低剂量皮下注射无效。肝素的半衰期短（30~150min），常规治疗剂量下半衰期随剂量的增加而增加。肝素的抗凝效果无法预测，同一剂量的普通肝素在不同的个体或者同一个体的不同时刻在体内达到的抗栓水平都不一样，必须严密监测（活化的部分凝血活酶时间，APTT），以保证抗凝的效果和安全性。由于分子量大，普通肝素干扰血小板功能，导致出血的风险增加。体内存在肝素的天然灭活剂血小板第4因子（PF4），针对肝素和PF4的抗体是导致免疫性血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的主要机制。长期使用肝素可以导致骨质疏松。单独肝素短期应用，停药后容易出现缺血事件的增加。另外，有研究显示，临床常规监测肝素的指标APTT与肝素的实际抗栓效果相关性并不好。对于血栓栓塞性疾病的治疗，肝素的应用要求三个有效，即有效用法，静脉应用；有效剂量，维持APTT于正常的1.5~2.0倍（50~75s）和有效的疗程。

低分子肝素是普通肝素的降解产物，分子量减少而且更加均匀。低分子肝素不易被细胞外基质和血浆蛋白结合，皮下注射生物利用度在90％以上，半衰期延长（3~4h）。低分子肝素抗凝活性具有可预测性，一定剂量按照体重调节的低分子肝素就会在体内产生相应的抗凝活性，一般在推荐剂量下皮下应用既安全又有效，无需监测。对血小板的影响减小，不易导致HIT。由于无需监测，使用低分子肝素的费用反而降低。

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肝素类药物作用的总体特点是：

1．同时抑制凝血酶的产生（IXa、Xa、XIa、XIIa）和活性（IIa）

2．抗凝血酶依赖性（是间接凝血酶抑制剂），效果受抗凝血酶的影响

3．不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶，只能灭活游离液相的凝血酶。

4．干扰血小板功能

5．存在天然灭活剂PF4，导致肝素诱发的血小板减少症

6．由于肝素药物从肾脏排除，肾功能不全时需要减量

直接凝血酶抑制剂：

直接凝血酶抑制剂的作用不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶结合和灭活，分为的二价抑制剂（bivalent）和一价抑制剂（univalent）。二价直接凝血酶抑制剂包括水蛭素（hirudin）和hirulog（bivalirudin），同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别部位。一价抑制剂为合成的低分子制剂，以阿加曲班（argatroban）为代表药物，其商品名为诺保思泰（Novstanò），这类药物只作用于凝血酶的活性部位。

直接凝血酶抑制剂的总体特点：

1．直接灭活凝血酶（因子IIa）的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶

2．不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶

3．阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生

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4．治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症

5．具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测

6．与APTT（小剂量）或者ACT（大剂量）相关性良好

阿加曲班的药效学和药代动力学

阿加曲班是化学合成药物，是精氨酸的衍生物，属于低分子抑制物，分子量527道尔顿。阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点（包括丝氨酸-组氨酸-精氨酸结构）结合，灭活凝血酶。阿加曲班与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时阿加曲班对凝血酶具有高度亲和性，阿加曲班对人凝血酶抑制常数为3.9′10-8M，在血液中大约有54％与血浆蛋白结合。由于阿加曲班分子量小，它能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。此外，阿加曲班还调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子。

阿加曲班的半衰期只有数分钟，停药后短期APTT或者ACT即可恢复，这点有点象降压药物硝普钠，起效快，停药后很快恢复，容易控制或者滴定药物抗凝的水平，虽然如此，阿加曲班抑制凝血酶产生和活性的作用却能持续较长的时间。

静脉应用，低剂量使用APTT监测，大剂量使用ACT监测，具有较好的量效关系，剂量与抗栓水平呈线性关系。不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长。阿加曲班具有良好的剂量耐受性，在相当宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应，无明显的副作用。

阿加曲班停药后APTT在2~4小时内恢复到正常，清除半衰期39~51分钟，而且不受年龄、性别和肾功能的影响。阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量。在中等肝功能损害的病人，阿加曲班的清除降低大约4倍，清除半衰期增加3倍（达到152分钟），剂量应相应调低4倍。

阿加曲班无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应。阿加曲班不产生任何中和或者非中和抗体，效价恒定，除非有要求，在用药过程中无需任何剂量调整。阿加曲班与常用药物（包括阿司匹林）之间不存在相互作用和干扰，合并用药不需要调整剂量。与华法林同时应用可使国际标准化比值（INR）明显延长，此时阿加曲班的剂量应限制在2mg/kg/min以下，INR超过4需要停用阿加曲班。

阿加曲班与肝素或水蛭素比较，在相同的抗凝水平 (ACT) ，抗栓的作用更强，尤其是与纤维蛋白结合的血栓。其他直接凝

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血酶抑制剂（如水蛭素）有抗原性，可以产生抗体；主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量；安全性及安全有效范围不及阿加曲班更宽；停药后短期APTT恢复的特点使得阿加曲班即便过量也很快自然恢复凝血功能，迄今所有直接凝血酶抑制剂还没有中和的药物。

阿加班与肝素比较

1．在健康志愿者中静脉注射阿加曲班（n＝18）或肝素（n＝18），评估其对APTT峰值的影响。阿加曲班对APTT的影响随剂量缓慢增加，而且呈线形关系，剂量增加8倍（30到240mg/kg）时APTT峰值仅增加2倍（39秒到75秒），而肝素明显而快速影响APTT，剂量增加两倍（15 U/kg到30 U/kg）就可使APTT峰值加倍（64秒到141秒），剂量大于或者等于30U/kg时，APTT常常超过400秒。特定剂量的阿加曲班及肝素对ACT峰值的影响关系与APTT相似。

2．有学者探讨了阿加曲班（250mg/kg静脉注射后，10mg/kg/min持续输注4小时）及肝素（125U/kg静脉注射后，0.3U/kg/min持续输注4小时）对白陶土激活的（HemoTec）ACT的暂时性影响。两种药物均快速引起ACT的延长，阿加曲班在4小时内使ACT值维持在一个稳定的水平；而肝素输注过程中ACT下降，可能是肝素激活血小板释放血小板第4因子（PF4），后者干扰肝素与抗凝血酶的结合。停用阿加曲班后，ACT值迅速恢复用药前水平，药物半衰期为36分钟。

表1 阿加曲班与肝素、低分子肝素比较

阿加曲班 肝素 低分子肝素

分子量 527 约12000 约5000

AT依赖 非依赖 依赖 依赖

作用部位 IIa IIa、Xa Xa

作用方式 可逆 不可逆 不可逆

作用强度 强 非常强 强

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剂量反应曲线 缓慢 急剧 缓慢

半衰期 15~30分钟 受剂量影响 110分钟

抗原性 — + +

阿加曲班在外科手术的应用

将60名接受阿加曲班抗凝治疗的患者分入以下4组：1组，心外科手术后进行抗凝治疗的20名患者；2组，8名为控制术前和术后急性肾衰竭进行体外连续血液滤过的患者，阿加曲班单独应用或与萘莫司他联合应用；3组，1名行降主动脉置换术的患者和15名接受经皮穿刺心肺支持患者；4组，16名进行包括腹主动脉在内血管手术的患者。每组个体化地设定目标ACT水平，发现和统计每组的出血并发症。结果：1组，0.4~0.8μg/kg/min剂量的阿加曲班就获得了150~180秒的目标ACT。2组，0.05~1.6μg/kg/min剂量的阿加曲班（联用）或者0.02~2.5μg/kg/min剂量的阿加曲班（单用）就获得了150~180秒的ACT。3组；0.05~3.86μg/kg/min的剂量获得180~200秒的ACT。4组；开始静脉注射0.1mg/kg阿加曲班，再给予2.0μg/kg/min的剂量，获得了150秒左右的ACT。

阿加曲班并不增加术后出血，也不对凝血-纤维蛋白溶解和血小板活性产生不良影响。在心血管手术中做为肝素的替代，阿加曲班是一种安全、有效和易用的抗凝剂，不引起任何术后出血并发症，也不影响纤维蛋白溶解活性及其血小板功能。

阿加曲班在内科疾病的应用

1．对下肢动脉血栓栓塞性疾病性的治疗

由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性，因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成，对于慢性病变仍然有相当的作用。实验显示，无论体内还是体外，与灭活液相凝血酶比较，只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶；要达到同样程度的凝血酶灭活，水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍。

由于阿加曲班对凝血酶（IIa）的直接抑制，大大降低了血浆中TAT（凝酶-抗凝血酶复合物血）、F1+2的水平，有效改善患者的高凝状态，在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果。另外它对改善ASO、DF病人的间歇性跛行的改善、溃疡的

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愈合也有很好的效果，能显著提高病人的ABI值，降低截肢的危险性。

2．脑血栓形成的治疗

急性缺血性脑卒中病人在阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是低分子肝素，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残，也不能防止再发生脑卒中，但有防止脑卒中病人发生深静脉血栓形成的作用。实验证明，阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成，改善局部侧支脑血流，保护缺血半暗带，是通过降低局部凝血酶活性来实现的。

在日本进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验入选急性缺血性脑卒中病人119例，发病5日内治疗组接受阿加曲班60mg/d连续48h，接着20mg/d，连续5日，主要终点是随访28天病人整体神经缺损改善情况。结果：随访28天，48小时以内应用阿加曲班治疗的病人，与对照组比较整体改善具有统计学意义（48h 阿加曲班组改善率66.7％，对照组总体改善率只有23.7％，P<0.01），超过48小时尽管有效，但整体改善与对照组比较没有显著性差别。阿加曲班组和对照组脑出血发生率分别为1/60和2/59，都是轻微临床没有症状的脑出血，此试验导致阿加曲班在日本被批准用于缺血性脑卒中的治疗。

LaMonte复习了1005例发生HIT病人使用阿加曲班对神经系统并发症的影响，与对照组比较，阿加曲班明显减少HIT病人新发生的脑卒中，阿加曲班不增加脑出血的风险。

在美国和加拿大进行的ARGIS-1试验进一步评价阿加曲班治疗脑卒中的安全性，176例病人初步结果显示，脑卒中后12小时以内应用阿加曲班颅内出血与安慰剂比较没有明显增加。

3．急性心肌梗死溶栓

Theroux等人公布Argatroban用于心肌梗塞的试验(Argatroban in myocardial infarction, AMI)的初步结果。AMI是二期随机双盲安慰剂对照实验，将链激酶溶栓病人随机分为低、中两个剂量Argatroban组和安慰剂组。随访30日复合终点事件3组无差别，但胸痛3小时内溶栓亚组病人，较高剂量Argatroban组有显著的危险性降低。Argatroban的安全谱较好，在链激酶溶栓基础上用Argatroban不增加出血[15]。

2、阿加曲班与肝素作为t-PA溶栓治疗急性心肌梗死（AMI）的多中心、随机对比研究［10］

MINT研究是一项随机化、单盲试验，比较两种不同剂量的阿加曲班与UFH在125名患者中做为组织型纤溶酶原激活物（tPA）的辅助用药时的作用。符合入选标准的男性或非妊娠妇女均年满21岁，有起源于心脏的持续至少30分钟的胸前区疼痛，伴

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有至少2个临近导联的ST段升高0.2mV或更大，或2个或更多肢体导联ST段升高至少0.1mV。患者随后被随机分入3组中的1组。1组接受低剂量的阿加曲班（100ug/kg的负荷剂量超过1分钟，随后以1ug/kg/min的剂量输注6小时），2组接受高剂量的阿加曲班（100ug/kg的负荷剂量超过1分钟，随后以3ug/kg/min的剂量输注6小时），3组接受UFH（70U/kg负荷剂量超过1分钟，随后给予15U/kg/hr的剂量，不超过1500U/hr）。UFH的输注时间也是6小时。在研究药物开始使用5分钟内，给予所有患者组织型纤溶酶原激活物。先静脉注射15mg组织型纤溶酶原激活物，随后以0.75mg/kg（不超过50mg）的剂量输注30分钟，然后换成0.5mg/kg（不超过35mg）再输注60分钟。此外，在使用tPA之前1小时内给予160~325mg的阿司匹林。6小时后，调整所有药物剂量，以维持目标APTT在50~70秒之间。主要终点为90分钟时心肌梗死溶栓（TIMI）后获得3级血流的每组患者的百分数。临床终点为30天内综合死亡、非致死性心肌梗死（MI）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉搭桥术（CABG）、心源性休克/充血性心力衰竭（CHF）、血运重建和缺血复发。UFH组42.1％的患者达到了主要终点（90分钟时TIMI后3级血流），低剂量阿加曲班组为56.8％（与UFH组相比，p=0.2），高剂量阿加曲班组为25.5％（与UFH组相比，p=0.13）。低剂量阿加曲班组有31.6％的患者出现临床终点，高剂量阿加曲班组有25％的患者出现，肝素组有37.5％的患者出现（p=0.23）。仅使用3小时后的患者的一个亚组对研究药物进行比较，显示高剂量阿加曲班组有显著优势。在这些患者中，高剂量阿加曲班组有57.1％的患者在90分钟时获得了TIMI 3级血流，而UFH组仅有20.0％的患者达到此标准（p=0.03）。

4．PCI后预防再闭塞

使用UFH进行抗凝时（未使用GP IIb/IIIa抑制剂或支架），PCI后再闭塞的危险为4.5~8.3％。因此，在过去PCI后抗凝治疗就是医学治疗的一个部分。Sakamoto及其同事们进行了一项研究以评价PCI后使用阿加曲班替代UFH时凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）的水平。凝血酶-抗凝血酶复合物是凝血酶产生的体内标志物。TAT水平高表示凝血酶水平增高，后者间接增加了PCI后再闭塞的危险。在42名参加试验的患者中，10名组成对照组的患者仅进行了冠状动脉血管造影术。另外32名患者被随机分入两个试验组，在PCI后持续输注UFH或者阿加曲班4天。开始时，两组都先静脉注射5000U剂量的UFH。PCI刚一结束，UFH组就立即输注400~600U/小时的UFH，阿加曲班组立即输注0.6~1.0mg/kg/小时的阿加曲班，以维持APTT 1.5~2倍于基础值。与未进行PCI的对照组相比，两组的TAT水平在PCI后初期都有增高。然而，研究药物输注开始4小时后，阿加曲班组的TAT水平降低，而UFH组的TAT水平在24小时后开始下降之前较正常值增高3倍（p<0.05）。此项研究的数据提示，PCI后应用阿加曲班能潜在的预防再闭塞。

5．HIT病人进行经皮冠状动脉介入干预

美国FDA批准阿加曲班用于发生HIT或者存在HIT危险的病人进行经皮冠状动脉介入干预。三项这样的试验结果显示：98％使用阿加曲班（350mg/kg静推，然后25mg/kg/min静点，维持ACT于300~450s）的病人达到了足够的抗凝水平，手术即刻

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成功率为98％，而对照组为94％，没有病人发生死亡或者心肌梗死，出血发生率倾向于阿加曲班更少。总之，在PCI病人，与历史性对照普通肝素比较，阿加曲班的效果与安全性至少是相当的。

阿加曲班与HIT

HIT/HITTS是使用肝素后一个很严重的副作用，由于近年来临床上肝素、低分子肝素的大量应用，HIT/HITTS也逐渐被认识。目前在美国，把肝素引起的血小板减少症（HIT）分为两型：I型：主要是使用肝素后早期（4天以内）的血小板轻度下降（rarely<100×109/L）,一般无须停药，血小板数量可在3天内恢复。目前认为I型是一种非免疫反应，是由于肝素对血小板的直接作用造成的，主要出现在大剂量肝素静脉点滴时。II型：应用肝素后4~14天血小板明显的下降（＞50％），通常血小板记数在50~80×109/L之间。II型是由免疫反应引起的，患者体内可产生抗体（主要是IgG），它的发生不受肝素剂量及给药途径的影响，一般在注射部位有皮损，尽管血小板数量严重下降，此类病人的危险性在在于形成肝素诱发的血小板减少症及血栓症（HITTS），相反却没有出血的危险。II型的发生与以下因素有关：肝素剂量改变、肝素分子量（普通肝素＞低分子肝素）不同来源肝素（牛源性＞猪源性）肝素应用时间（手术＞保守治疗患者）［4］

肝素诱导的血小板减少及血栓症（HITTS）是严重的免疫反应所致，目前认为，肝素进入体内后，诱导部分人群产生特异性抗体（主要是IgG）和血小板因子4释放。对这些致敏的人来说，体内肝素分子与血小板因子4（PF4）结合形成肝素/PF4复合物，体内的IgG抗体可识别肝素/PF4复合物并与其结合形成肝素/PF4/IgG复合物。这一复合物通过IgG的Fc段与血小板表面的Fc受体结合激活血小板，激活的血小板释放大量的PF4又参与到这一循环中。同时，被释放出的PF4可以与内皮表面的氨基葡萄糖分子结合，在IgG抗体介导下破坏血管内皮，造成内皮的广泛损伤。体内凝血系统启动引发血栓形成。HITTS常见血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓。动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等。［5］

HIT/HITTS的潜在危险可以比作是一座冰山：底部代表所有接受肝素治疗的患者，中部为出现HIT抗体可能发生血小板减少的患者，顶部是血小板减少及血栓形成的患者。依次类比，接受肝素治疗的患者可能出现HIT抗体，血清学阳性的患者可能发生血小板减少，血小板减少的患者可能发生血栓性并发症。临床上不同的情况以及肝素和低分子肝素之间HIT/HITTS发生率是不同的。［6］每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。［4］

以往，我们在临床看到的大多是HITTS，这只是冰山的顶点，大量具有潜在危险性的患者被我们忽视了，所以给临床造成一种错觉。这也许是目前临床上抗凝治疗过程中不明原因血栓越来越多的一个原因吧。

ARG-911 和 ARG-915试验显示，在已经发生了HIT的病人，568人接受阿加曲班（初始剂量2mg/kg/min，维持APTT于

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正常的1.5~3倍）治疗，193人为对照，结果死亡、截肢或者新的血栓形成在两组分别为34％和43％，不良事件降低21％，阿加曲班治疗的病人血小板恢复明显增快。在HIT II型病人，阿加曲班抗凝与历史性对照（阿司匹林、华法林、低分子右旋糖酐）比较，在明显改善临床预后的同时，不增加出血的风险，不管病人是否存在血栓形成（HIT或者HITTS），而且重复使用阿加曲班仍然保持良好的效果和安全性。

2000年阿加曲班在美国被批准治疗HIT/HITTS。对于HIT/HITTS的抗凝治疗，现采用的治疗原则为：1.停用肝素，改用直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）2.不能单独使用华法令抗凝（因为有加重血栓的危险），3.阿加曲班充分抗凝后（血小板数量恢复）再使用华法令比较安全［3］。阿加曲班的推荐剂量为：6mg/h/50kg。体重每增加10kg，阿加曲班每小时剂量增加１mg。

综上所述，阿加曲班在临床中的应用给动脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗提供了新的选择，它以分子量小、无抗原性、剂效关系明确、临床使用安全等特点比肝素、低分子肝素有显著的临床优势，相信随着各种临床试验的开展，阿加曲班的应用前景会更广泛。

阿加曲班小结

迄今所有研究都显示阿加曲班一致的安全性

阿加曲班的主要特性是起效快，停药后抗凝效果可以快速逆转

同时抑制液相和与纤维蛋白结合的凝血酶

易于使用APTT和ACT监测

肾功能损害的病人无需调整剂量

不但适用于HIT病人，对于非HIT病人一样的有效，而且效果具有可预测性

阿加曲班的临床应用

阿加曲班因此被美国FDA批准用于HIT病人血栓形成的预防和治疗

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阿加曲班已经被用于PCI病人，不管是否存在HIT

用于HIT病人进行大和小的外周血管手术

作为溶栓治疗心肌梗死的辅助用药

阿加曲班在日本的应用

阿加曲班在日本已被用于下列三个适应症：

1．外周动脉血栓性疾病（1990年）：增加皮肤温度、减小皮肤溃疡，减少TAT水平。

2．急性脑血栓形成（1996年）：与安慰剂比较，神经症状明显改善；APTT延长大约1.5倍，纤维蛋白肽A明显下降。

3．抗凝血酶缺乏或者减低病人进行血液透析（1996年）：在透析器常产生血凝块的病人，换用阿加曲班。

阿加曲班的展望

所有肝素或者低分子肝素抗凝的替代品

既往有使用肝素的历史，需要再次抗凝的病人

已经发生HIT/HITTS的治疗（首选药物）

发生HIT/HITTS后的继续抗凝（首选药物）

各种原因导致的外周动脉闭塞性疾病

血管外科手术术中、术后抗凝 体外循环

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血液透析

缺血性脑卒中

心肌梗死溶栓后

介入治疗术中

主要参考文献：

1.许俊堂, 胡大一. 直接凝血酶抑制剂. 中国心血管杂志, 1998, 3: 383-388.

2.许俊堂, 胡大一, 唐朝枢, 庞永政. 内皮素-内皮素受体在凝血酶促进血管平滑肌细胞增殖中的作用. 微循环杂志, 2002, 12: 38-39.

3.许俊堂, 唐朝枢, 张波, 等. 不同损伤时期血管内膜的增殖和凝血酶的影响. 中国循环杂志, 1999, 14: 289-291.

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文章来源：北京大学人民医院

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