中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南2013年版

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标准与讨论

中国弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（２０１３年版）

中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会

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２０００２５，Ｃｈｉｎａ．Ｅｍａｉｌ：ｌｉｊｕｎｍｉｎ＠ｍｅｄ－

ｍａｉｌ．ｃｏｒｎ．ｃｎ

弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。其发病率占非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）的３ｌ％～３４％，在亚洲国家一般大于４０％’１’２１。我国２０１１年一项由２４个中心联合进行、共收集１０００２例病例样本的分析报告指出，在中国ＤＬＢＣＬ占所有ＮＨＬ的４５．８％，占所有淋巴瘤的４０．１％。“。

作为一种侵袭性ＮＨＬ，ＤＬＢＣＬ的自然病程相对较短，但一定比例的患者可以在接受恰当治疗后得到治愈。４。。既往，ＤＬＢＣＬ的治疗以化疗为主，患者在接受包含蒽环类药物的联合化疗后，约１／３患者生存期在５年以上”：。利妥昔单抗联合化学治疗方案的出现进一步将ＤＬＢＣＬ患者的长期生存率明显提高＿。９一。而ＰＥＴ－ＣＴ引入疾病评估体系后，能更精确地指导临床的治疗和判断疾病的预后。

现参照（ＥＳＭＯ弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤诊断、治疗和随访的临床推荐》。１０＝以及（ＮＣＣＮ肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤分册》１１１，并结合中国的实际情况，我们制订了本指南。

一、定义

ＤＬＢＣＬ是肿瘤性大Ｂ淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核大小相近或大于组织细胞的核，通常大于正常淋巴细胞的２倍。

在ＷＨＯ的２００８年分类中，根据组织形态学改变将ＤＬＢＣＬ分为中心母细胞型、免疫母细胞型以及间变型，特殊的少见亚型如纵隔大Ｂ细胞淋巴瘤、血管内大Ｂ细胞淋巴瘤和富于Ｔ细胞／组织细胞型等。

二、诊断、分期及预后

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—２７２７．２０１３．０９．０１９

通信作者：李军民，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科２０００２５，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｊｕｎｍｉｎ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ＣＦＩ

万方数据

１．诊断：ＤＬＢＣＬ依靠活检组织病理学和免疫组化分析明确诊断。需要针对ＣＤ２０、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤｌ０、ＢＣＬ一２、ＢＣＬ．６、ＧＣＥＴｌ、ＦＯＸＰｌ、ＩＲＦ４／ＭＵＭｌ、Ｋｉ一６７及ＣＤ２ｌ进行检测。某些病例可选做ｃｙｃｌｉｎ

Ｄｌ、“九、ＣＤｌ３８、ＥＢＶ、ＡＬＫ、ＨＴＬＶｌ

等。

疑有病变的淋巴结应尽量完整切除行病理检查，细针穿刺或粗针穿刺活检一般不适用于初发淋巴瘤的诊断。在特定情况下，无法对可疑淋巴结进行切除活检时，细针或粗针穿刺活检联合其他辅助技术［免疫组化，流式细胞术，ＰＣＲ技

术扩增克隆性免疫球蛋白轻、重链基因（ＩｇＬ、ＩｇＨ）和Ｔ细胞受体（ＴＣＲ）基因重排，针对ｔ（１４；１８）、ｔ（８：１４）、ｔ（３；ｖ）ＦＩＳＨ检

测等］可以对淋巴瘤进行诊断（参照２０１２版ＮＣＣＮ指南的建

议）。如果所取的组织其检查结果无法帮助临床医师对疾病作出诊断，应该再次进行活检。

ＤＬＢＣＬ是一种多基因作用所致的肿瘤，显示基因学的异质性。随着ＤＮＡ微阵列（ＤＮＡｍｉｃｒｏａｒｒａｙ）技术的出现，依据基因表达模式的不同，将ＤＬＢＣＬ分为生发中心Ｂ细胞样淋巴瘤（ｇｅｒｍｉｎａｌ

ｃｅｎｔｅｒ

Ｂ—ｃｅｌｌ—ｌｉｋｅ

ｌｙｍｐｈｏｍａ）、活化Ｂ细

胞样淋巴瘤（ａｃｔｉｖａｔｅｄＢ—ｃｅｌｌ．１ｉｋｅ

ｌｙｍｐｈｏｍａ）”２。１４１和第三型

ＤＬＢＣＬ（Ｔｙｐｅ

３

ＤＬＢＣＬ）ｍ。

通过检测生发中心Ｂ细胞标志（ＣＤＩＯ、ＢＣＬ一６、ＧＣＥＴｌ）和非生发中心的Ｂ细胞标志（ＦＯＸＰｌ、ＭＵＭｌ）可将ＤＬＢＣＬ分为ＧＣＢ亚型和ｎｏｎＧＣＢ亚型，尽管这种应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议，但仍建议保留此病理分型以进一步积累数据“““。

２．分期及预后：目前分期采用ＡｎｎＡｒｂｏｒ／Ｃｏｔｓｗｏｒｄｓ分期系统对ＤＬＢＣＬ患者进行分期。通过全面的分期检查，可以准确地了解肿瘤的病变侵犯范围及患者的机体状况。但是其对患者预后判断的临床价值不及国际预后指数（ＩＰＩ），因此在制定最佳治疗方案时并不建议作为主要参考因素。

ＩＰＩ是目前公认的ＤＬＢＣＬ预后判断指标，预后不良因素包括：年龄＞６０岁、病变为Ⅲ／Ⅳ期、ＬＤＨ＞正常值上限、ＥＣＯＧ体能状态评分≥２及结外侵犯部位≥２处。低危组（０～１

分）、低中危组（２分）、高中危组（３分）、高危组（扣５分）患者５

年总体生存率分别为７０％～８０％、５０％～６０％、４０％－５０％和２０％～３０％。年龄调整的ＩＰＩ（ａａｌＰＩ）以病变为Ⅲ／Ⅳ期、ＬＤＨ＞

正常值上限、体能状态ＥＣＯＧ评分／＞２作为评分标准，适用于

年龄＜６０岁的患者。

三、治疗

１．治疗前评估：治疗前必须进行以下检查项目（１）病史

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包括Ｂ症状。（２）体格检查：包括一般状况、全身皮肤、浅表淋巴结（特别是韦氏环）、肝睥和腹部肿块。（３）体能状态。（４）实验室检查：血、尿、便常规，肝、。肾功能，心电图（ＥＫＧ），ＬＤＨ，Ｂ：一微球蛋白（３２－ＭＧ）。（５）除常规检查外，ＤＬＢＣＬ患者治疗前都应该接受骨髓穿刺和活检，以明确是否存在骨髓受侵犯。骨髓活检样本至少应在１．５ｃｍ以上。（６）检测ＨＢＶ表面

抗原航体和核心抗原航体、ＨＢＶ

ＤＮＡ拷贝数以及ＨＩＶ，对

丙型肝炎指标的检测只要求在高危个体中进行。（７）影像学检查：①所有患者应行颈部、胸部、腹部、盆腔ＣＴ检查；②ＰＥＴ－ＣＴ已经在国际上广泛地应用于淋巴瘤患者的精确诊断和疗效评价，建议进行；③心脏超声影像；④胃肠道受侵时行

胃肠内镜检查；⑤中枢神经系统（ＣＮＳ）受侵时行腰椎穿刺以

及磁共振成像（ＭＲＪ）检查。

２．一线治疗方案选择：在利妥昔单抗问世之前，传统的以蒽环类为基础的ＣＨＯＰ（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案是ＤＬＢＣＬ的一线治疗，随着利妥昔单抗的应用，ＤＬＢＣＬ患者的长期存活率得到明显改善，这使得ＤＬＢＣＬ成为有可能实现长期无病生存的一种恶性肿瘤。目前推荐的一线治疗选择：

（１）年轻（年龄≤６０岁）低危（ａａｌＰｌ０－１分）患者：标准治疗为６～８个疗程的Ｒ—ＣＨＯＰ２ｌ。ＭＩｎＴ研究亚组分析结果提示，ａａｌＰＩ为１分的患者对标准治疗的应答水平总体上低于ａａｌＰＩ为０分的患者，因此有必要进一步进行治疗分层。ａａｌＰＩ为０分的患者可考虑６个疗程Ｒ—ＣＨＯＰ２１方案；而ａａＩＰｌ为１分的患者则考虑８个疗程Ｒ—ＣＨＯＰ２１方案，若患者同时伴有巨大肿块（≥７．５ｃｍ）可在８个疗程Ｒ—ＣＨＯＰ２１方案的基础上加入受累野放疗（ＲＴ），或直接采用高强度Ｒ—ＡＣＶＢＰ方案。

（２）年轻高危（ａａｌＰＩ，＞２分）患者：目前尚无标准方案，推荐在Ｒ．ＣＨＯＰ的基础上增加药物或给药密度以提高疗效。对于经治疗后达到完全缓解（ＣＲ）的高危患者，也推荐进行自体造血干细胞移植（ＡＨＳＣＴ）作为巩固治疗：

（３）老年（年龄＞６０岁）患者：考虑８Ｒ．６ＣＨＯＰ２ｌ治疗。对于其中的超高龄（年龄＞８０岁）患者，若无心功能不全，则推荐６个疗程的Ｒ—ｍｉｎｉＣＨＯＰ２１方案；若存在心功能不全，则应慎用阿霉素。如为睾丸ＤＬＢＣＬ，在接受化疗之后建议行对侧睾丸放疗。

３．ＣＮＳ预防治疗：中高危和高危患者，特别是对于１个以上部位结外累及或ＬＤＨ升高的患者，有ＣＮＳ复发的风险。ＣＮＳ预防治疗对于这些患者是必需的：睾丸和乳腺淋巴瘤患者应接受ＣＮＳ预防治疗。

４．复发、难治患者的治疗选择：可选择其他与ＣＨＯＰ无交叉耐药的药物即二线方案化疗－４－利妥昔单抗或个体化方案。如患者具备移植条件且达ＣＲ或部分缓解（ＰＲ）则于化疗后行造血干细胞移植（ＨＳＣＴ）ｉ局部ＲＴ（３０一４０Ｇｙ），或进入临床试验；如患者不具备移植条件或治疗之后疾病状态仍为稳定或进展则进入临床试验或行最佳支持治疗。

５．并发症治疗：

万方数据

（１）ＣＮＳ侵犯的防治：存在鼻旁窦、睾丸和骨髓受累，或是ＬＤＨ升高且有两个或以上结外位点受累的患者可能存在较高的淋巴瘤ＣＮＳ侵犯风险，可考虑４～８次鞘内注射甲氨蝶呤（ＭＴＸ）＋阿糖胞苷（Ａｒａ—Ｃ）或３．０～３．５ｇ／ｍ２ＭＴＸ静脉滴注

作为预防；若患者同时存在ＣＮＳ实质受累则应考虑将全身

性ＭＴＸ加入治疗方案；若患者同时存在软脑膜受累则考虑４～８次鞘内注射ＭＴＸ士Ａｒａ—Ｃ土３．０～３．５ｇ／ｍ－＇ＭＴＸ静脉滴注。

（２）心脏不良反应的防治：主要是控制蒽环类药物累积总量，对于老年患者尤为重要。阿霉素在４５０～５５０ｍｇ／ｍ２，表柔比星低于９００ｍｇ／ｍ２，吡柔比星低于９００ｍｇ／ｍ２，米托蒽醌低于１４０ｍｇ／ｍ２。

（３）ＨＢＶ再激活：我国ＤＬＢＣＬ患者的ＨＢＶ携带率较高，使用化疗药物或利妥昔单抗均可能引起ＨＢＶ的再激活，导致暴发性肝炎等严重后果。根据美国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）、欧洲肝脏研究学会（ＥＡＳＬ）以及亚太肝脏研究学会（ＡＰＡＳＬ）关于ＨＢＶ再激活的管理建议，所有计划接受化疗或利妥昔单抗治疗的患者应先检查乙型肝炎病毒表面抗原（ＨＢｓＡｇ），若为阳性则必须在肿瘤开始治疗之前检测病毒载量并启动合适的抗病毒治疗。如果ＨＢＶ

ＤＮＡ≤２０００ＩＵ

或化疗疗程１年以下者可选用拉米夫定或替比夫定进行抗病毒治疗。反之，则首选恩替卡韦或替诺福韦进行抗病毒治疗。在化疗和（或）利妥昔单抗治疗期间，应密切监测ＨＢＶ各项指标的变化。在完成肿瘤治疗后的至少半年内仍有必要保持抗病毒治疗，有条件的患者应持续抗病毒治疗至达到肝病治疗终点［乙型肝炎病毒ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）阳性患者出现ＨＢｅＡｇ血清转换，ＨＢＶＤＮＡ持续处于不可检测水平，以及ＨＢｅＡｇ阴性患者的ＨＢｓＡｇ消失］１８。

四、随访

１．时间：完成治疗后第１年每３个月１次；第２年每６个月１次，３年以上每年１次。

２．内容：血常规、肝肾功能、ＬＤＨ、１３２－ＭＧ、ＥＫＧ、腹部（肝脏、胰脏、腹膜后）Ｂ超、ｘ线胸片（正侧位）或ＣＴ，以及其他必要检查。

五、疗效标准

疗效评估建议在治疗完成后８周进行，具体标准见表１、２。国际临床研究提示基于ＰＥＴ／ＣＴ的中期疗效评估存在一

定的预后价值，可考虑在完成２￣４个疗程的治疗后进行。评

估结果为ＣＲ的患者应继续完成既定治疗方案，评估结果为ＰＲ而肿瘤体积缩小程度较高的患者也可考虑继续完成既定治疗方案或加入针对局灶肿块的ＲＴ，评估结果为ＰＲ但肿瘤体积缩小程度不理想的患者可考虑直接转入二线治疗，而评估结果为疾病稳定或进展的患者则应立即转入二线治疗。

附录：治疗方案汇总

１．一线治疗方案：Ｒ．ＣＨＯＰ２１：利妥昔单抗＋环磷酰胺＋

阿霉素＋长春新碱＋泼尼松【ｌ类】；Ｒ一剂量调整ＥＰＯＣＨ：利妥

昔单抗＋依托泊苷＋泼尼松＋长春新碱＋环磷酰胺＋阿霉素［２Ｂ

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主堡查邃堂塞盍垫１３生皇旦筮丝鲞筮竺翅些ｉ！』旦曼盟堑ＱＬ墅ｐ鲤里ｂ盟垫１３，ｙ！！：３垒：盟！．里表１弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤疗效标准（ｔｂＰＥＴ－ＣＴ）

注：ＣＲ：完全缓解；ＣＲｕ：不确定的完全缓解；ＰＲ：部分缓解；ＣＴ为评价淋巴结病变的主要手段。不论治疗前病变范围如何，治疗后均需进行胸、腹及盆腔ＣＴ检查；在治疗前骨髓侵犯阳性患者需评价ＣＲ疗效或治疗随访中有血常规异常等临床指征时需要进行骨髓穿刺及活检

表２弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤修正疗效标准（含ＰＥＴ－ＣＴ）

注：ＣＲ：完全缓解；ＰＲ：部分缓解；ｓＤ：疾病稳定；ＰＤ：疾病进展；ＦＤＧ：［”Ｆ］脱氧葡萄糖；ＰＥＴ：正电子发射断层成像；ＳＰＤ：最大垂直径乘积之和

类】；Ｒ－ｍｉｎｉＣＨＯＰ２１：利妥昔单抗＋减剂量的ＣＨＯＰ２１（剂量降为标准剂量的二分之一至三分之一）。

２．对左心功能不全患者的一线治疗方案：Ｒ—ＣＥＯＰ：利妥昔单抗＋环磷酰胺＋依托泊苷＋长春新碱＋泼尼松；Ｒ．ＣＤＯＰ：利妥昔单抗＋环磷酰胺＋脂质体阿霉素＋长春新碱＋泼尼松。

３．一线巩固治疗：治疗后达到ＣＲ的高危患者可以考虑进行大剂量化疗＋自体造血干细胞移植。

４．二线治疗方案（考虑大剂量化疗＋自体造血干细胞移植）：ＤＨＡＰ（地塞米松＋顺铂＋阿糖胞苷）土利妥昔单抗；ＥＳＨＡＰ（依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷）士利妥昔单抗：ＧＤＰ（吉西他滨＋地塞米松＋顺铂）土利妥昔单抗；ＧｅｍＯＸ

（吉西他滨＋奥沙利铂）士利妥昔单抗；ＩＣＥ（异环磷酰胺＋卡铂＋依托？自苷）土利妥昔单抗；ＭＩＮＥ（美司钠／异环磷酰胺、米托蒽醌和依托？自苷）土利妥昔单抗；剂量调整ＥＰＯＣＨ（依托泊苷＋泼尼松＋长春新碱＋环磷酰胺＋阿霉素）士利妥昔单抗。

５．二线治疗方案（不考虑大剂量化疗＋自体造血干细胞移植）：临床试验；ＣＥＰＰ＋币Ｉ］妥昔单抗；ＥＰＯＣＨ（依托泊苷＋泼尼松＋长春新碱＋环磷酰胺＋阿霉素）＋利妥昔单抗。

（执笔：李军民）

（主审专家：管忠震、沈悌、沈志祥、姜文奇）

参加指南讨论的专家（以姓氏笔划排序）：于力（解放军总医院）；马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）；王华庆（天津医科大学附属

万方数据

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肿瘤医院）；王建祥（中国医学科学院血液学研究所、血液病医院）；王健民（第二军医大学长海医院）；石远凯（中国医学科学院肿瘤医院）；冯继锋（南京医科大学附属肿瘤医院）；朱军（北京大学肿瘤医院）；刘霆（四川大学华西临床医学院）；江倩（北京大学人民医院、北京大学血液病研究所）；李小秋（复旦大学附属肿瘤医院）；何小慧（中国医学科学院肿瘤医院）；宋玉琴（北京大学肿瘤医院）；李军民（上海交通大学附属瑞金医院）；李建勇（南京医科大学附属南京第一医院）；李娟（中山大学附属第一医院）；吴德沛（苏州大学附属第一医院）；邱录贵（中国医学科学院血液学研究所、血液病医院）；沈志祥（上海交通大学附属瑞金医院）；沈悌（中国医学科学院北京协和医院）；范云（浙江省肿瘤医院）；金洁（浙江大学附属第一医院）；周道斌（中国医学科学院北京协和医院）；赵永强（中国医学科学院北京协和医院）；胡建达（福建医科大学附属协和医院）；姜文奇（中山大学附属肿瘤医院）；洪小南（复旦大学附属肿瘤医院）；徐卫（南京医科大学附属南京第一医院）；徐兵（南方医科大学南方医院）；夏忠军（中山大学附属肿瘤医院）；郭哗（复旦大学附属肿瘤医院）；黄晓军（北京大学人民医院、北京大学血液病研究所）；黄慧强（中山大学附属肿瘤医院）；管忠震（中山大学附属肿瘤医院）

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ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ．Ｂｌｏｏｄ，２００４，

１０３：２７５—２８２．

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７５：３５９—３６２．

（收稿日期：２０１３—０７—０１）

（本文编辑：王叶青）

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/fmyi.html