中药饮片GMP实施过程中的热点问题分析

中国药事2008年第22卷第2期155

GMP专论

中药饮片GMP实施过程中的热点问题分析

王立新,丁安伟

(南京中医药大学药学院,南京　210029)

摘要:　在阐述实施中药饮片GMP意义的基础上,结合对中药饮片检查标准的认识理解以及实际工作情况,讨论2年多来中药饮片GMP实施过程中影响实施进度的主要因素,,并提出了解决途径。

关键词:　中药饮片;GMP;实施

中图分类号:R95412　　27777(2008)0220155204

TheHotspotonChineseCrudeDrugsinGMP

WangLixinandDingnwei(Schoolofpharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210029)

ABSTRACT　ThethesisreviewedtheprocessofimplementingtheGMPonpreparedslicesofChinesecrudeDrugsinourcountry,discussedthecauseswhichleadtotheplanslowlyandanalyzedtheweakstateinourcurrentimplementingtheGMPforpreparedslices.ThishassignificancetoimprovetheimplementingpreparedslicesGMP.

KEYWORDS　preparedslicesofChinesecrudeDrugs;GMP;implementing

随着药品GMP的全面实施,为规范对中药饮片生产质量的监督管理,确保公众用药安全有效,2003201230国家食品药品监督管理局(SFDA)印发了“中药饮片GMP补充规定”,2003年6月开始认证试点工作。通过认证试点,SFDA对中药饮片GMP检查评定标准进行了修订和完善,并于2004210226印发了《关于推进中药饮片等类别药品监督实施GMP工作的通知》,规定中药饮片GMP认证的最后期限,自2008201201日起,所有中药

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饮片生产企业必须在符合GMP的条件下生产。1　强制实施中药饮片GMP的意义

中药饮片生产因其突出的传统性和历史原因,导致中药饮片加工行业“散、小、乱、差”的格局,我国中药饮片的生产存在几个突出问题:一是大部分企业生产规模小,生产条件落后,厂房破旧,设施设备简陋;二是生产管理水平较低,无健全的质量管理体系,生产无工艺标准,无工艺过程的量化控制,长期依靠经验,主观性较强,生产的中药饮片质量稳定性得不到保障;三是人员素质较

作者简介:王立新,博士,副主任药师

低,质量管理和检验人员不到位;四是原药材购进

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渠道混乱,质量不能控制。

针对中药饮片生产的现状,为提升中药饮片的质量,加强对中药饮片的生产监督管理,SFDA提出了对中药饮片实行GMP强制认证。这是确保中药饮片质量稳定、安全和有效的一种科学、先进的管理手段,对我国中药饮片行业健康有序的发展起到很大的促进作用,具有非常深远的意义。2　中药饮片GMP补充规定及认证检查标准的要求

“中药饮片GMP补充规定”共36条;中药饮片GMP认证检查项目共111项,其中关键项目18项,一般项目93项,从机构与人员、厂房与设施、物料、质量管理、生产管理等方面进行要求和规范。从宏观上来说,我国目前的中药饮片GMP比较符合中药饮片生产的传统特点和工艺要求,规范的内容与中药饮片生产的特点要求基本上相匹配。中药饮片GMP的目的就是将中药饮片生产过程中的污染、混淆和差错降至最低限度。中药饮片

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GMP认证检查标准遵循了GMP的基本原则。

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3　影响认证进程的主要因素及SFDA采取的措施

中国药事2008年第22卷第2期

和实际操作技能相对较低,老药工缺乏,从业人员的经验和鉴别能力有待加强;四是每批原料、每批

成品都要全检,检验量大、检验周期长。正是由于这些原因,有些认证通过的企业因为检验成本过高,人员操作不够熟练而停产的现象普遍存在。312　SFDA采取的措施。

针对中药饮片GMP实施过程中存在的突出问题,考虑和尊重中药饮片生产传统工艺的特殊性,结合GMP的基本原则,在确保中药饮片质量的前提下,据SFDA统计,目前在全国注册的1160多家

中药饮片企业中,已通过GMP认证的只有近300家,许多企业持观望态度。调查表明,企业实施中药饮片GMP改造的难点还是在资金问题上,其中主要的投入是硬件改造、检验仪器的购置。造成GMP认证工作进展迟缓的最主要因素是企业大都

没有经济能力负担GMP改造。然而引起这一现象的直接原因是对条款认识不够,对规范的理解和执行有偏差;同时也存在着规范与传统工艺脱节、与中药饮片生产行业基础条件脱节的现象,造成中药饮片GMP实施过程中出现了一些比较突出的问题,影响了GMP实施进程。311　31111　,一味追求规模化,GMP的厂房建设,忽视饮片生产的特殊性,在普通饮片生产区加大投资,将饮片生产车间建造成“高标准”的生产厂房,采用全封闭的车间、空调净化系统,并对所有工段进行温湿度调节,造成了不必要的浪费,不符合饮片生产实际。如清洗工艺湿度高,用全封闭车间造成墙壁生霉、脱落,采用空调系统除湿,加大了投资,实际可采用局部排湿的设备就解决了。煅制(明煅、煅淬)温度高,用全封闭的车间不能有效通风、降温,用空调系统来降温,无形中又增加了生产成本。筛选环节产灰量大,空调净化系统只设送风与排风两套系统,能源消耗大,而且效果不好。

在生产设备的购置中,过于追求高标准,未考虑到生产实际,如煅制、炒制、蒸制设备全用电式的,未考虑到公用工程设施是否匹配;在设备的选型上与实际不吻合,如轧扁机用不锈钢的,没有考虑到是否符合生产要求,硬度是否能够保证;一味强调自动化、机械化的先进生产设备,没有考虑到中药饮片的特殊性。如干燥设备,有的只能晾晒的,也一味地强调用机械干燥。31112　原药材、中药饮片检验问题。主要表现在下列几方面,一是检验仪器投入大、成本高,按照2005年版《中国药典》规定,对原药材检验所需要的大型检验仪器有高效液相色谱仪、气相色谱仪、薄层扫描仪、紫外分光光度计等等,有的对检测器还有特殊要求,如黄芪、银杏叶等需要蒸发光散射检测器;二是检验所需的对照品、对照药材,品种缺乏、价格昂贵、数量大;三是人员问题,从事质量检验的人员检验理论知识不足,掌握相关质量标准

。在厂房、设备、设施上,强调应结合中药饮片生产的传统加工特点,结合生产能力、产品质量、员工安全和身心健康,同时应考虑操作空间、生产工艺流程、生产环境、设备的设计、选型等因素。如厂房与设施应按生产工艺流程合理布局,并设置与其生产规模相适应的净制、切制、炮炙等操作间。又如干燥,对于那些不能用机械干燥只能用晾晒方法的,可以用其它方法,比如用太阳房,但原则是要有防虫、防尘、防鼠等措施,同时要考虑到天气的影响。31212　直接口服的饮片生产可参照洁净区管理。作为直接入药(包括口服、用于非创面的)中药饮片的粉碎、过筛、内包装等生产厂房的门窗应能密闭,有良好的通风、除尘等设施,人员、物料进出及生产操作应参照洁净区管理。如果需要有微生物限度要求,也可应用灭菌的方法,原则只要不改变其药效、质量就可以了。31213　原药材和中药饮片必须全检。尽管中药饮片品种多、批次多、批量少、价值低,检验负担重,但对原药材、中药饮片进行全检是保证中药饮片质量的必要手段。从目前标准来看,中药饮片的检验按照炮制规范的标准还只是局限于性状、鉴别上,成品(中药饮片)检验工作量不是很大,检验方法也不是很复杂。检验所使用的大型、精密仪器如高效液相色谱仪、气相色谱仪、薄层扫描仪等,主要集中在原药材的检验上。按照《关于药品GMP认证过程中有关具体事宜的通知》规定,对原药材可以委托检验。考虑到中药饮片生产企业的实际情况和最大限度地利用社会资源,在强调全检的前提下,SFDA没有规定不可委托检验的范围,一些高校、科研机构和有检验条件的生产企业都可以承担这项工作,大批量的检验和熟练操作,

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中国药事2008年第22卷第2期很大程度上保证了检验报告的质量。

4　中药饮片GMP实施和认证中存在的主要问题

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要统一认证范围必须首先规范“中药饮片生产许可证”管理,按照SFDA的要求,根据企业实

际生产条件,明确生产范围,认证范围按照生产范围来申请,申请认证范围可小于生产范围,未申请认证的炮制方法可待条件具备后再申请;应将药典的炮制通则、各地炮制规范以及中药饮片的炮制工艺进行合理划分,按照中药饮片、毒性中药材生产的饮片、直接口服饮片进行分类,再根据生产的实际情况,。

412,,尤其;在工艺规程制定上,表现为简单,不具体,没有细化到每个品种。

《GMP规范》要求生产过程中关键工序应进行设备验证和工艺验证,工艺和操作过程所有关键的工艺控制参数必须通过验证来确定。如《中国药典》(2005年版一部)中川乌的制法:取川乌,大小分开,用水浸泡至无干心,取出,加水煮沸4～6小时(或蒸6～8小时)至取大个及实心者切开内无白心,口尝微有麻舌感时,取出,晾至六成干,切片,干燥。从整个过程看,无关键工艺步骤和关键工艺参数。正是由于国家标准关键工艺步骤、关键工艺参数不明确,企业的生产验证又很简单,致使中药饮片的质量难以做到稳定、可控,毒性中药材的饮片生产在这个问题上反映尤其突出,结果导致临床中毒事故的发生,甚至造成死亡事故。所以,要根据生产实际情况对关键工序和工艺进行验证,确定关键步骤、关键工艺参数,以制定每个品种的具体工艺规程,从而保证中药饮片质量的稳定性、可控性。

清洁验证在中药饮片生产中基本流于形式。如毒性饮片的加工,虽然是专线,但不同毒性饮片其毒性成分不同,清洗后残留液中毒性成分的限量规定无标准,残留液的毒性成分测定也没有进行。又如天南星中胆南星的制备,许可证管理上因其制备方法不同有2种情形,从南星直接制备,需要毒性中药饮片专用生产线;而从制南星来制备,则无需专用线。马钱子粉制备也是如此,与普通饮片共用生产线。但从专业的角度看,制南星、制马钱子与普通的饮片用同一条生产线对其他饮片的质量一定会产生影响。因此,清洁验证是防止污染和交叉污染、保证用药安全的必要手段。(下转第174页)

及解决途径

411　认证范围需进一步统一、规范

在《关于推进中药饮片等类别药品监督实施GMP工作的通知》中明确了企业申报中药饮片认证和核发中药饮片《药品GMP证书》时,其认证范围应注明含毒性饮片、含直接服用饮片及相应的炮制范围,如净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制等,但由于管理上与中药饮片的炮制方法理解不同,导致了认证范围表述的差异性。

41111　的矛盾。许可证只表明中药饮片制方法。饮片[净制、切制、(炒、烫、煅、制炭、蒸、煮、　、炙制)]、毒性饮片(净制、切制、炮炙)、直接口服饮片;许可证没有对认证范围进行制约。41112　各地认证范围不统一。中药饮片的认证自2005201201日起由各省组织实施,就认证范围来讲,表述的方法未能统一。有的比较宽泛,如:净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制(含毒性中药)、直接服用饮片;有的过于细化,如认证范围注明酒炙、醋炙、盐炙、姜汁炙、蜜炙,其实都在炙制的范围。众所周知,炙制是指用液体辅料来炮制,如果仅注明以上几种炙制方法,那各地炮制规范中如米泔水炙、油炙等等就意味着不能生产,一旦生产就需要重新申请认证。41113　毒性饮片炮制范围不明确。由于毒性中药材炮制方法很多,而《药品生产许可证》中仅注明“毒性饮片”,在认证范围中很多也只注明含毒性饮片,没有根据企业具体的生产条件来确定其毒性饮片的生产范围。如企业在认证中只具备大批量生产的品种如川乌、南星、半夏等品种的生产条件,而无小品种的生产如炒制、制霜等品种的炮制设备,但在认证范围中未具体注明,也就是意味着企业不具备相应的条件却给了全部毒性饮片的炮制范围。这样隐患很大,一是毒性中药材加工的专线上不具备生产条件的毒性中药材炮制,企业有可能会在普通饮片生产线上生产;二是企业本身只想生产部分毒性饮片品种,不想具备全部毒性中药材炮制的能力,但在认证时检查人员会一味要求企业增加设施设备,造成浪费。所以对于毒性饮片的生产设备应按照企业实际情况,在认证范围中标明。

174中国药事2008年第22卷第2期

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项干预措施的有效性和可行性,《指导原则》出台后,卫生部门也开始了积极的人员培训,这将对《指导原则》的进一步实施,进而促进安全、有效、经济、合理的应用抗菌药物起到积极的推动作用。

尽管对抗菌药物的合理应用进行干预是必要的和可行的,但在实际工作中还会遇到许多困难和阻力,干预的长期效果如何及其变化规律还有待我们进一步研究。

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(上接第157页)

验证是GMP的重要组成部分,也是GMP的核

心内容,中药饮片生产验证从无到有,其理论、方法、手段、实际应用应不断的完善、发展和提高。通过对工艺和工艺控制的验证,在验证的基础上制定每个产品的工艺规程,才能生产出符合标准的连续批号的产品。

综上所述,只要生产企业、药监部门以及认证检查员正确、客观地理解中药饮片GMP的真正内涵,尊重中药饮片炮制的传统性和特殊的工艺要求,不要一味地追求现代化设备,注重过程控制,一定会加快中药饮片GMP的实施进程。同时我们也要不断总结经验,完善中药饮片GMP,通过配

套的政策措施,有效地促进中药饮片GMP的全面

实施,使中药饮片的质量从根本上得到提高。

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