青霉素药物GMP管理

青霉素无菌药品生产质量管理

摘要：无菌药品生产质量管理不仅关系到患者的生命，也关系到药品生产企业的生命，要严格按照GMP规范操作，其工艺验证和方案也尤为重要。

关键词：无菌；管理体系；工艺验证；参数放行；单元操作

中图分类号：无 文献标志码：B

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，制剂包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。下面我们来讨论青霉素注射剂。它是典型的无菌药品注射剂。青霉素不耐高温，粉针是在无菌车间生产的。所以它是非最终灭菌产品。

非最终灭菌生产工艺，要求对工艺全过程进行验证，即对非最终灭菌药品生产过程中每一个步骤、每一个工艺措施逐一进行验证，并达到满意的预期验证结果。同时，在单个工艺过程验证试验结果合格的基础上，进行综合性生产的模拟试验，以此证明非最终灭菌生产工艺过程的可靠性。

洁净度级别 C级背景下的局部A级 最终灭菌产品生产操作示例 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） 1.产品灌装（或灌封）； C级 2.高污染风险(2)产品的配制和过滤； 3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）； 4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。 1.轧盖； D级 2.灌装前物料的准备； 3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤； 4.直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。 （1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况； （2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。 洁净度级别 非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等； B级背景下的A2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 级 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。 1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运； B级 2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。 C级 D级 1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2.产品的过滤。 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。 青霉素车间的生产布置图主要如下：

无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品

检验（包括无菌检查）。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净

度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

无菌药品特别是输液、注射剂属于高风险产品，如洁净区内人员活动区域的控制，环境、微生物的控制，物料的进出处理程序，清场消毒的控制。基本原则是要防止污染，特别是人员或物料可能存在的交叉污染。建立各岗位制度，建立风险评估(CAPA)系统。详细准则按GMP规定来做，可以借鉴欧盟EU，美国GMP对无菌产品的指导原则。现在2010版药典GMP逐渐的在向美欧看齐，这也是制药行业的大势所趋。

20世纪60年代，美国FDA把对药品质量合格与否的判断放在最终产品检验的结果上，如果只要企业生产的药品符合《药典》的标准和要求，则这批产品是合格的，反之，不合格。然而，这种抽检方式并不能完全反应出产品的质量，为此，各个国家开始探索出另一种质量控制的方法——参数放行。

它是一种替代对无菌产品作无菌检查的无菌放行系统，是保证产品符合法定质量标准并放行的一种系统，它取决于从生产过程中收集的数据以及与参数放行有关的GMP具体要求。可以看出，参数放行的重点是过程控制、监测，对监测所得数据（即参数）进行分析，确保产品质量。参数放行是生产工艺过程验证的自然结果，并不依靠成品的检查结果。实施参数放行弥补了无菌检验的缺陷，且参数放行对药品质量的控制更具有全面性。GMP的精神实质正是全面质量管理基础上的药品生产质量管理的规范控制，强调药品质量是生产出来的而不是检验出来的，要求对药品生产的每个环节和方面进行全方位管理。参数放行体现了药品质量控制从以前的“事后控制”转为“事前控制”和“事中控制”。实施参数放行不进行无菌检查并不是简单的取消，而是强化生产过程的微生物控制，并利用对生产过程所涉及的其他因素如设施、设备、仪器运转等所形成的关键参数进行控制来确保产品无菌。质量授权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），

具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

质量授权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。

（二）主要职责：

1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；

2.承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；

3.在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。

无菌药品的生产过程验证内容：为保证药品的微生物检测检验的质量，必须对所有的检测方法进行验证，只有检测方法验证确认后才能确保验证结果的准确、可靠。我国的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）第五十八条规定：“产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条：应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条：验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等”。验证时，按“供试品的无菌检查”的规定及下列要求进行操作。供试品对每一试验菌的抑菌程度应逐一进行验证”；“当供试品为新的产品或供试品的检验条件发生改变时，应进行方法验证试验，以确认供试品的抑菌活性及测定方法的可靠性。 方法验证内容如下。 一、准确度

准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。准确度应在规定的范围内测试。 1．含量测定方法的准确度

原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。

制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。

如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。 2．杂质定量测定的准确度

可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的响应因子或对原料药的相对响应因子情况下，可用原料药的响应因子。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）。 3．数据要求

在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。应报告已知加入量的回收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。 二、精密度

精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。 含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的精密度。 1．重复性

在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试溶液，进行测定。或100%的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。 2．中间精密度

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