TIRADS、BSRTC与BRAFV600E检测在甲状腺结节良恶性病变鉴别诊断中的比较研究论文

?临床研究?DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2016.05.006基金项目:江苏省 兴卫工程 医学重点人才项目(RC2011068)

作者单位:210029南京医科大学第一附属医院内分泌科(张于芝二徐婷二崔岱二刘晓云二陈欢欢二蒋琳二段宇二杨涛二武晓泓),病理科(李霄二姚青二张智弘),超声诊断科(巩海燕二叶新华),普外科(沈美萍)

通信作者:武晓泓,Email:drxhwu@http://www.77cn.com.cn TIRADS二BSRTC 与BRAF V600E 检测在甲状腺结节良恶性病变鉴别诊断中的比较研究

张于芝 徐婷 李霄 巩海燕 崔岱 刘晓云 陈欢欢 蒋琳 叶新华 姚青 张智弘 沈美萍 段宇 杨涛 武晓泓

?摘要? 目的 比较甲状腺影像报告和数据系统(TIRADS)二Bethesda 甲状腺细胞病理报告系统(BSRTC)以及BRAF V600E 检测3种方法在甲状腺结节良恶性病变鉴别诊断中的价值,评估不同方法联合应用的意义三方法选取于南京医科大学第一附属医院行B 超引导下细针穿刺活检(FNAB)的128例甲状

腺结节患者(128例结节),予超声二细针穿刺细胞学(FNAC)检查及BRAF V600E 检测,超声及FNAC 分别根据TIRADS二BSRTC 进行诊断三构建受试者工作特征(ROC)曲线评价各方法的诊断价值三结果TIRADS 的敏感性二特异性二ROC 曲线下面积(AUC)分别为74.3%二84.5%二0.794三BSRTC 敏感性与TIRADS 相同,但

特异性(98.3%)较高三BRAF V600E 检测的敏感性二特异性(82.9%二100.0%)均高于前两种方法,诊断价值最大(AUC =0.914)三不同方法联合应用均可以提高诊断的敏感性和准确率三其中,BSRTC 联合BRAF V600E 检测具有最高的准确率(98.4%),较高的敏感性二特异性(98.6%二98.3%),其AUC(0.984)显著高于其他方法(P <0.05)三结论BRAF V600E 检测在甲状腺结节良恶性病变鉴别诊断中的价值优于TIRADS 和BSRTC三BSRTC 联合BRAF V600E 检测具有最高的诊断效率三

?关键词? 甲状腺结节;细针穿刺活检;甲状腺影像报告和数据系统;Bethesda 甲状腺细胞病理报告系统;BRAF V600E 突变

Comparison of diagnostic value of TIRADS ,BSRTC ,BRAF V600E mutation detection and their combined use in differentiating thyroid nodules Zhang Yuzhi *,Xu Ting ,Li Xiao ,Gong Haiyan ,Cui Dai ,Liu Xiaoyun ,Chen Huanhuan ,Jiang Lin ,Ye Xinhua ,Yao Qing ,Zhang Zhihong ,Shen Meiping ,Duan Yu ,Yang Tao ,Wu Xiaohong.*Department of Endocrinology ,the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University ,Nanjing 210029,China Corresponding author :Wu Xiaohong ,Email :drxhwu@http://www.77cn.com.cn ?Abstract ? Objective To compare the diagnostic efficiency of the thyroid imaging reporting and data system (TIRADS),the Bethesda system for reporting thyroid cytopathology(BSRTC)and BRAF V600E detection,and their combined use in the differentiation between benign and malignant thyroid nodules.Methods One hundred and twenty eight patients with 128thyroid nodules who were scheduled for ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy (FNAB)were recruited for the study.All of them underwent ultrasound,fine-needle aspiration cytology(FNAC)examination,and BRAF V600E detection.TIRADS and BSRTC systems were adopted to judge the ultrasound and FNAC results.The receiver operating characteristic curve was established to assess the diagnostic value of each method.Results The sensitivity,specificity,and AUC of TIRADS were 74.3%,84.5%,and 0.794,respectively.BSRTC had higher specificity(98.3%)and equal sensitivity compared to TIRADS.The sensitivity,specificity,and AUC of BRAF V600E detection were the highest ones among the three http://www.77cn.com.cnbinations of different methods could increase the diagnostic sensitivity and accuracy.The combination of FNAC and BRAF V600E detection significantly increased the diagnostic efficiency(AUC =0.984),with sensitivity 98.6%and specificity 98.3%.Conclusions The diagnostic value of BRAF V600E detection in the differentiation of benign and malignant thyroid nodules is better than both TIRADS and BSRTC,and the combination of FNAC and BRAF V600E detection reaches the best diagnostic efficiency.?Key words ? Thyroid nodules;Fine-needle aspiration;Thyroid imaging reporting and data system;Bethesda system for reporting thyroid cytopathology;BRAF V600E mutation (Chin J Endocrinol Metab ,2016,32:380-385)

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甲状腺结节是一种常见的内分泌疾病,一般人群中触诊发现率约为3%~7%,而超声筛查的发现率高达20%~76%[1]三其良恶性病变的鉴别诊断是确定个体化治疗方案的核心三超声检查已广泛应用于甲状腺结节患者的初步评估,甲状腺影像报告和数据系统(thyroid imaging reporting and data system,TIRADS)的建立进一步提升了其临床应用价值[2]三细针穿刺细胞学(fine-needle aspiration cytology,FNAC)检查是甲状腺结节术前评估的重要诊断试验[1]三Bethesda甲状腺细胞病理报告系统(Bethesda system for reporting thyroid cytopathology,BSRTC)规范了FNAC结果的解读[3]三然而无诊断价值或意义不明确病变的分类仍然为此类患者的临床管理带来困扰[3-4]三近年来随着分子诊断的进展,利用细针穿刺标本检测BRAF V600E突变可以显著提高针对此类患者的鉴别诊断能力[5-6]三然而,上述3种诊断方法在临床应用中的对比研究尚未见报道三因此,本研究旨在比较TIRADS二BSRTC以及BRAF V600E检测3种方法对甲状腺结节良恶性病变鉴别诊断的价值,评估不同方法联合应用的意义三

对象和方法

一二对象

选取2014年4至7月于我院内分泌科就诊并行B超引导下细针穿刺活检(FNAB)检查的连续病例,共128例甲状腺结节患者,128例结节三入选标准:(1) TIRADS3级或以上,或(2)具备可疑恶性超声影像特征(微小钙化二低回声二血流信号增强二边界不清晰二边缘不规则或纵横比?1)的甲状腺结节[1]三所有入选患者均经过超声二FNAC检查及BRAF V600E检测,超声及FNAC分别根据TIRADS二BSRTC进行诊断三检查前均获得患者本人知情同意并签署知情同意书,本研究经医院伦理委员会审批通过(2012-SR-058)三二二方法

1.仪器与试剂:MyLab TM60彩色超声诊断仪(意大利Esaote公司),一次性无菌注射针12/125G针头(美国BD公司),FFPE样品DNA分离试剂盒(离心柱型)(中国厦门艾德公司),BRAF V600E突变荧光PCR检测试剂盒(中国厦门艾德公司),Eppendorf5417R离心机(德国Eppendorf公司),Nanodrop®ND-2000分光光度计(美国NanoDrop公司),ABI7900实时荧光定量PCR仪(美国ABI公司)三

2.超声检查与TIRADS分级:由一位超声科医师采用MyLab TM60彩色多普勒超声诊断仪对患者甲状腺进行检查,按照Horvath等[2]提出的TIRADS分级标准将患者甲状腺病变分为TIRADS1-6级三

3.FNAB与细胞学诊断:FNAB由一位内分泌科医师和1位超声科医师共同完成,使用25G的细针,每个结节穿刺3~4针,每一针在结节内朝多个方向穿刺3~5次三将穿刺所得2~3针样本立即涂片并置于95%酒精中固定三剩余的一针样本置于盛有180μl 细胞裂解液的1.5ml EP管中冲洗,以备BRAF检测三所有涂片标本由1位经验丰富的病理科医生根据BSRTC进行诊断,结果分为Ⅰ~Ⅵ类,分别为:无诊断价值二良性二意义不明确病变二可疑滤泡性肿瘤二可疑恶性二恶性[3]三

4.DNA提取与BRAF V600E检测:(1)DNA提取:使用FFPE样品DNA分离试剂盒(离心柱型),省略样本准备及脱蜡过程,其余完全按照说明书进行操作三采用Nanodrop®ND-2000分光光度计检测DNA浓度和质量,DNA质量要求OD260/OD280在1.8~2.0之间三(2)BRAF V600E检测:完全按照人类BRAF基因V600E 突变检测试剂盒(荧光PCR法)说明书进行操作三使用ABI7900实时荧光定量PCR仪进行扩增,条件为: 95?5min预变性;95?25s,64?20s,72?20s,15个循环退火;93?25s,60?35s,72?20s,31个循环延伸三结束后在60?收集信号三样本C T值小于28时为阳性(突变型),否则为阴性(野生型)三

三二统计学处理

采用SPSS13.0统计软件处理分析数据三连续变量用x-?s描述,分类变量用率或比描述三两样本均数采用t检验,两组间率的比较采用χ2或Fisher精确概率法检验三采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线Youden指数最大的点作为TIRADS最佳诊断点三以手术病理与随访结果为参照,计算各种诊断方法的敏感性二特异性二阳性预测价值二阴性预测价值及准确率三采用Med Calc11.4.2.0统计软件构建ROC曲线评价各诊断方法的价值,并分析任意2条ROC曲线之间曲线下面积(area under curve,AUC)的差异三以P<0.05为差异有统计学意义三

结果

一二临床特点

本研究共入选128名患者,其中男性21人,女性107人,平均年龄(44.4?13.7)岁三所有患者均经过超声TIRADS分级二细胞学BSRTC分类及BRAF V600E检测三对于FNAC阳性二BRAF V600E突变二存在压迫症状或随访过程中结节增大二超声性状改变的患者,均予手术治疗并证实其病变类型;否则予以随访,其中BSRTCII类患者于FNAB检查6个月后接受超声检

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表1 研究人群及结节的临床特征

Tab 1 Clinical features of the study population and basic characters of the nodules

组别Group 例数(男/女)n (Male /Female)年龄

(岁)Age (year)直径Diameter (cm)FT 3

(pmol /L)FT 4

(pmol /L)TSH (mIU /L)良性Benign 58(9/49) 48.5?13.7 1.66?0.87 4.57?0.5616.30?3.28 2.35?2.17恶性Malignant

70(12/58)

41.0?12.8b

1.07?0.57a

4.64?1.10

16.54?4.28

3.95?13.43

注:与良性比较vs Benign,a P <0.05,b P <0.01

查,而BSRTC Ⅰ/Ⅲ类患者于3个月后复查FNAC三复查FNAC 结果亦为阴性二超声检查未见结节增大或性质改变者,均视为良性三最终90例患者接受手术,其中70例为恶性[乳头状甲状腺癌(PTC)68例,滤泡型甲状腺癌(FTC)2例],另外38例患者经过随访诊断,为良性三研究人群及结节的一般临床特征见表1,其中恶性患者的年龄显著低于良性患者(P <0.01)三

二二TIRADS 分级结果

128例结节TIRADS 分级结果如表2示:TIRADS3级共有33例,其中4例(12.1%)证实为恶性;4A 级共

34例,其中恶性占41.2%;4B 级有53例,其中44例(83.0%)为恶性;5级的8例结节全部为恶性三

表2 TIRADS 分级与病理结果对照

Tab 2

The comparison between TIRADS classifications and histopathology results

TIRADS 例数n 良性Benign (%)

恶性Malignant (%)

333 29(87.9) 4(12.1)4A 34 20(58.8) 14(41.2)4B 53 9(17.0) 44(83.0)58

0(0.0) 8(100.0)合计Total

128

58(45.3)

70(54.7)

三二BSRTC 分类结果

本研究的128例结节中,BSRTC Ⅰ二Ⅲ类分别占

20.3%二17.2%,而其中各有26.9%二40.9%的结节经术后病理证实为PTC三在BSRTC Ⅱ类结节中,92.6%经术后病理或随访证实为良性,另有2例为PTC三2例可疑滤泡性肿瘤经术后证实均为FTC三96.9%的BSRTC V 类及所有18例VI 类结节经术后病理证实均为PTC,另外1例BSRTC V 类结节为结节性甲状腺肿(表3)三四二BRAF V600E 检测结果及其与BSRTC 分类结果

的比较

在58例结节中检测出BRAF V600E 突变,所有病例均经术后病理证实为PTC三BRAF 野生型的70例结节中,术后病理诊断为PTC 者10例,FTC 2例,良性20例,另有38例经过重复FNAB 及超声随访诊断为良性三在BSRTC Ⅰ~Ⅵ类FNA 标本中,BRAF 基因的突变率分别为26.9%二7.4%二36.4%二0.0%二78.8%及

83.3%(表3)三

五二TIRADS二BSRTC二BRAF V600E 检测诊断价值比较及其联合应用价值

TIRADS 分级的最佳诊断点为TIRADS4B,其敏感性二特异性二阳性预测价值二阴性预测价值二准确率二

表3 BSRTC 分类结果与BRAF V600E 突变及病理结果的关系

Tab 3 Correlation of BSRTC categories with BRAF V600E mutation and histopathology results

细胞学诊断Cytological diagnosis 例数n 构成比Proportion (%)BRAF V600E 突变例数

Cases with BRAF V600E mutation

(%)

恶性Malignant (%)无诊断价值Nondiagnostic 2620.37(26.9)7(26.9)良性Benign 2721.12(7.4)2(7.4)AUS /FLUS 2217.28(36.4)9(40.9)FN /SFN 2 1.60(0.0)

2(100.0)

可疑恶性

Suspicious for malignancy 3325.826(78.8)32(97.0)

恶性

Malignancy 1814.115(83.3)18(100.0)总计Total

128

100.0

58(45.3)

70(54.7)

注:AUS /FLUS:意义不明确的非典型病变或意义不明确的滤泡性病变Atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance;FN /SFN:滤泡型肿瘤或可疑滤泡性肿瘤Follicular neoplasm or suspicious for a follicular neoplasm

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表4 TIRADS二BSRTC二BRAF V600E检测三种方法诊断价值的比较

Tab4 Comparison of the diagnostic value of TIRADS,BSRTC,and BRAF V600E analysis

方法

Method敏感性

Sensitivity特异性

Specificity阳性预测值

Positive predictive value阴性预测值

Negative predictive value准确性

Accuracy曲线下面积

Area under curve TIRADS74.384.585.273.178.90.794 BSRTC74.398.398.176.085.20.863 BRAF V600E82.9100.0100.082.990.60.914a TIRADS+BSRTC94.382.886.892.389.10.885a BSRTC+BRAF V600E98.698.398.698.398.40.984ab TIRADS+BSRTC+BRAF V600E100.082.887.5100.092.20.914a 注:vs TIRADS,a P<0.05;与其他方法相比Compared with any other method,b P<0.05

AUC分别为74.3%二84.5%二85.2%二73.1%二78.9%二0.794,均为3种方法中最低三BSRTC具有较高的特异性与阳性预测价值(98.3%二98.1%),而敏感性与超声相同三BRAF V600E检测的敏感性二特异性二准确率二AUC(82.9%二100.0%二90.6%二0.914)均为3种方法中最高,诊断价值最大三

TIRADS联合BSRTC提高了诊断的敏感性和准确率(94.3%二89.1%),但特异性略有下降(82.8%)三BSRTC联合BRAF V600E检测具有最高的准确率(98.4%)及较高的敏感性二特异性(98.6%二98.3%)三3种方法联合可以达到最高的敏感性(100%),但其特异性及准确率(82.8%二92.2%)均低于BSRTC联合BRAF V600E检测方法三BSRTC联合BRAF V600E检测的AUC达到0.984,显著高于其他任何一种方法(P< 0.05),具有最佳诊断效率(表4)三

讨论TIRADS二BSRTC和BRAF V600E检测是目前甲状腺结节良恶性病变鉴别诊断中的3种常用诊断方法三本研究发现,BRAF V600E检测的敏感性二特异性二准确率均为最高三不同方法联合应用均可以提高诊断的敏感性和准确率三其中BSRTC与BRAF V600E检测联合具有最佳诊断效率三

超声检查是目前评估甲状腺结节的一线方法[1]三实性结构二微钙化二低回声二不规则边缘二纵横比>1及结节内部血流等超声特点与结节的恶性风险有关[7-8]三然而这些指标的敏感性二特异性在不同研究中差异很大三权衡多个超声指标的评分系统比任何单一指标更能准确预测结节良恶性三2009年,Horvath等[2]基于10种甲状腺结节超声图像制定了TIRADS,为临床医生鉴别结节良恶性提供了更多信息三最近的一项meta分析纳入5项相关研究,包含7753例甲状腺结节,显示TIRADS总的敏感性二特异性分别为75%二69%,总的AUC达到0.92[9]三本研究中TIRADS诊断的敏感性与meta分析结果相近(74.3%),而特异性较高(84.5%)三这种差异可能与超声医师经验二评价标准与超声设备的不同有关[9]三然而值得注意的是,在TIRADS3二4A级患者中,恶性比例(12.1%二41.2%)均显著高于Horvath等推荐的理想范围(<5%二5%~ 10%)三这种结果可能会导致临床医生漏判三如何规范地提高TIRADS的敏感性二降低其假阴性率是超声医生面临的一大挑战三

FNAC是目前甲状腺结节最好的术前评估试验[10-11]三2009年,美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)颁布了BSRTC,规范了甲状腺结节的FNAC诊断[3]三近期的一项meta分析显示,目前BSRTC6类结果中恶性比例分别占16.8%二3.7%二15.9%二26.1%二75.2%二98.6%三以术后病理为参照,在Ⅱ二Ⅳ二V二Ⅵ类结节中,BSRTC诊断的灵敏度二特异度二准确率分别为97%二50.7%二68.8%[4]三本研究中无诊断价值标本比例达到20.3%,显著高于文献报道的12.9%[4],提示细针穿刺的取材水平仍有待进一步提高,以满足BSRTC对标本的要求[12]三意义不明确病变的比例达17.2%,超过推荐的上限(7%),但与既往报道接近[4,13]三这与病理医师的经验二有无受过细胞病理学培训均有关系[14]三另外,本研究BSRTC Ⅰ~Ⅵ类的患者中,术后证实为恶性的比例均高于推荐范围[3],尤以第Ⅰ二Ⅲ类明显(26.9%对1%~4%, 40.9%对5%~15%),提示本中心病理医师的诊断水平仍需进一步提高三本研究在Ⅱ二Ⅳ二V二Ⅵ类结节中, BSRTC诊断的灵敏度(96.3%)与meta分析结果接近,而特异性二准确率分别高达96.2%二96.3%三把所有6类结果纳入分析时,其特异性二准确率分别为98.3%二85.2%,而灵敏度下降(74.3%),与TIRADS 相同三

BRAF V600E突变检测是近年来甲状腺癌分子诊断的突破性进展[15-16]三BRAF是丝裂原活化蛋白激酶通路(MAPK)的重要组成部分,BRAF基因T1799A位点突变可以引起MAPK通路激活,从而促进细胞增殖二癌变,与甲状腺癌的发生二发展有密切关系[17]三文献报道BRAF V600E突变仅在PTC二低分化癌及未分化癌中发现,其中主要发生在PTC中,突变率29%~83%三而

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在良性病变二FTC和髓样癌中均为野生型[18-21]三本研究中BRAF V600E突变仅在PTC中发现,突变率为85.3%,与韩国人群接近[22-23],但高于文献报道的平均水平(45%)[24]三地域二种族的差异可能是导致这种现象的主要因素[23]三另外,不同的基因突变检测方法也会对结果造成影响[25]三本研究采用的ARMS法具有高敏感二高特异性的特点,优于传统的测序方法[26-27]三BRAF V600E检测整体的敏感性二特异性分别为82.9%二100.0%,在3种方法中其诊断效率最高三

在此基础上,我们进一步评估了3种诊断方法联合应用的价值三在本研究病理证实为恶性的患者中, TIRADS和BSRTC均诊断为恶性的仅38人,另有14人仅TIRADS阳性(?4B级),14人仅BSRTC阳性(Ⅳ~Ⅵ类)三二者联合可以提高诊断的敏感性及准确率(94.3%二89.1%)三此外,BRAF V600E突变在FNAC 不能明确诊断的病例中也有较高的阳性率,联合BRAF V600E检测可以显著提高FNAB的诊断灵敏度[5-6,28]三本研究中,在22.7%的BSRTCⅠ-Ⅲ类病例中检测出BRAF V600E突变,术后病理证实均为恶性三BRAF V600E检测克服了BSRTC诊断过程中标本不充足二病理医师经验差异等问题,大大降低了漏诊率三两者结合将BSRTC的敏感性二准确性提升至98.6%二98.4%,在所有诊断方法中效率最高三而联合TIRADS二BSRTC及BRAF V600E检测3种诊断方法,虽可进一步提高敏感性(100%),但随之降低的特异性(82.8%)限制了其临床应用价值三本研究结果提示, TIRADS可以作为甲状腺结节患者的初步评估方法,而术前诊断则需依赖BSRTC联合BRAF V600E检测三BSRTC具有极高的特异性(98.3%)及阳性预测价值(98.1%),因此BSRTCⅣ~Ⅵ类患者均需行手术治疗[3]三而对于BSRTCⅠ~Ⅲ类漏诊的恶性病例中,有94.4%(17/18)检测出BRAF V600E突变三并且,在BSRTCⅠ~Ⅲ类病例中,TIRADS阳性者BRAF V600E突变率(56.5%,13/23)明显高于TIRADS阴性(?4A 级)中的比例(7.7%,4/52)三因此,在BSRTCⅠ~Ⅲ类而TIRADS为阳性时,联合BRAF V600E检测尤为重要三

综上所述,在TIRADS二BSRTC二BRAF V600E检测3种方法中,BRAF V600E检测具有最高的诊断价值三不同诊断方法联合应用均可以提高敏感性和准确率,其中BSRTC联合BRAF V600E检测具有最高的诊断效率三由于本研究为单中心研究,样本量较小,入选人群中甲状腺结节恶性比例较大,且有少数患者未经手术证实其病理类型三这些因素可能会对结果造成一定的偏倚三因此,以上3种方法在甲状腺结节良恶性病变鉴别诊断中的运用价值仍需在较大样本的临床实践中进一步验证三

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(收稿日期:2015-01-13)

(本文编辑:朱鋐达)

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