贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌有效性和安全性的系统评价

２３２

肿瘤２０１０年３月第３０卷第３期ＴｕｍｏｒＶ０１．３０，Ｎｏ．３，Ｍａｒｃｈ，２０１０

ＤＯＩ：１０．３７８１／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－７４３１．２０１０．０３．０１２Ｃｌｉｎｉｃａｌ

Ｒｅｓｅａｒｃｈ 临床研究

贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌有效性和安全性的系统评价

倪田根，关泉林，王娜，高晨，周欣，杨含腾

（兰州大学第一医院肿瘤外科，兰州７３００００）【摘要】

目的：系统评价贝伐单抗（ｂｅｖａｅｉｚｕｍａｂ，ＢＥＶ）联合化疗一线治疗转移性结直肠癌的有效性和安全性。方法：利用

计算机检索ＰｕｂＭｅｄ、Ｅｍｂａｓｅ、Ｃｏｃｈｒａｎｅ图书馆、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库和中文科技期刊全文数据库中的ＢＥＶ联合化疗一线治疗转移性结直肠癌的随机对照试验，对纳入研究的方法学质量进行评价，并进行荟萃分析。结果：共纳入６篇文献，包括２６４６名患者。荟萃分析结果显示，ＢＥＶ联合化疗组的有效率（完全缓解＋部分缓解）较高（相对危险度为１．２７，９５％的可信区间为１．００一１．６１，Ｐ＝０．０５），且中位生存时间和无进展生存（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）时间延长。治疗组与对照组总的３／４级不良反应、３／４级高血压、不良反应所致研究中止以及胃肠穿孔发生率的差异均有统计学意义，其相对危险度（９５％的可信区间）分别为１．１２（１．０７—１．６１）、４．５１（２．８１—７．２３）、１．３７（１．１６—１．６３）和４．３２（１．２４～１５．０５）；而

３／４级出血、６０ｄ全因死亡率、３／４级蛋白尿、３／４级腹泻、３／４级白细胞减少和肺栓塞的发生率差异则无统计学意义，其相对危

险度（９５％的可信区间）分别为１．５０（０．８７～２．５７）、０．７１（０．４５—１．１１）、２．２６（０．６９—７．３３）、１．１８（０．９９～１．４１）、１．１７（０．９７一

１．４２）和０．８４（０．４６～１．５３）。结论：ＢＥＶ联合化疗一线治疗转移性结直肠癌可提高有效率，延长ＰＦＳ和中位生存时间，但总

的３／４级不良反应、３／４级高血压和胃肠穿孔的发生率较高。【关键词】

结直肠肿瘤；肿瘤转移；贝伐单抗；系统评价

Ｒ７３５．３５；Ｒ７３５．３７

【中图分类号］［文献标志码］

ａｓ

Ａ

［文章编号］１０００－７４３１（２０１０）０３－０２３２－０７

Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ

ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅ

ｅｆｆｉｃａｃｙ

ＮＩ

ａｎｄｓａｆｅｔｙ

Ｈａｎ－ｔｅｎｇ

Ｔｉａ＂一ｇｅｎ，ＧＵＡＮＱｕａ．一ｌｉｎ，ＷＡＮＧＮａ，ＧＡＯＣｈｅｎ，ＺＨＯＵＸｉｎ，ＹＡＮＧ

ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｔｉｙ．Ｌａｎｚｈｏｕ７３００００。Ｃｈｉｎａ）

ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙ

ａｓｓｅｓｓ

（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｔｏｌｏｇｉｃａｌＳｕｒｇｅｒｙ，

Ｆｉｒｓｔ

［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（ＢＥＶ）ｐｌｕｓ

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓ

ｓｔ８

ｆｉｒｓｔ．１ｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｉｏｒｅｅｔａｌｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓＡｕｇｕｓｔ

ａｓ

ｃａｎｃｅｒ（ｍＣＲＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｗｅｒｅｔｒｉｅｖｅｄｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｌｉｎｉｅａｌｔｒｉａｌｓ（ＲＣＴｓ）ｏｆＢＥＶ

ＰｕｂＭｅｄ（１９６６

ｔｏ

ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍＣＲＣｆｒｏｍｔｈｅｄａｔａｂａｓｅｓｏｆ

ＦｕｌｌＴｅｘｔ

Ａｕｇｕｓｔ

ｔｏ

２００９），Ｅｍｂａｓｅ（１９７４

ｔｏ

２００９），ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ（Ｉｓｓｕｅ３，２００９），ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌ

Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ

ｗｅ

Ｄａｔａｂａｓｅ（ＣＪＦＤ，１９９４

Ａｕｇｕｓｔ２００９），Ｃｈｉｎｅｓｅ

ｔｏ

Ｂｉｏ－

ｍｅｄｉｃａｌ

Ｄａｔａｂａｓｅ（ＣＢＭ，１９７８

ｔｏ

Ａｕｇｕｓｔ２００９）ａｎｄＣｈｉｎｅｓｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＪｏｕｒｎａｌｓＦｕＵＴｅｘｔＤａｔａｂａｓｅ（ＣＳＪＤ，１９８９

Ａｕｇｕｓｔ

２００９）．Ｔｈｅｎｅｖａｌｕａｔｅｄｔｈｅｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌｑｕａｌｉｔｙｏｆｉｎｃｌｕｄｅｄｓｔｕｄｉｅｓ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ

ｗｅｒｅ

ｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｕｓｉｎｇＲｅｖＭａｎ５．０ｓｏｆｔｗａｒｅ

ｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙｔｈｅＣｏｃｈｒａｎｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｏｎｌｙ６ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ

ｓｅｌｅｃｔｅｄａｎｄ２６４６

ｅｌｉｇｉｂｌｅ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｅｒｅ

ｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｈｅ

ｓｈｏｗｅｄ

ｔｈａｔＢＥＶｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｗａｓ

ｒａｔｅ（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ＋ｐａｒｔｉａｌ

ｒｅｓｐｏｎｓｅ）ｃｏｍｐａｒｅｄ

ｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅ．ｒｎＩｅｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ

１．２７（９５％Ｃ／：１．ｏＤ－１．６１，Ｐ＝Ｏ．０５），ａｎｄｔｈｅｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌ

ｗａｇ

ａ

ｔｉｍｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ

ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦｓ）ｗｅｒｅｌｏｎｇｅｒ．Ｉｎｔｅｒｍｓｏｆｓａｆｅｔｙ，ｔｈｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆｇｒａｄｅ３／

ｔｗｏ

４ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ，ｇｒａｄｅ３／４ｇｒｏｕｐｓ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ

ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ—ｉｎｄｕｃｅｄｓｔｕｄｙｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎａｎｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅ

ｗａｓ

１．１２（９５％Ｃ／：１．０７－１．６１），４．５ｌ（９５％Ｃ／：２．８１－７．２３），１．３７（９５％Ｃ／：１．１６．１．６３）ａｎｄ４．３２（９５％

ｎｏ

Ｃ／：１．２４－１５．０５），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｗａｓ

ｄａｙ

ｗａｓ

ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ

ｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓｉｎｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｇｒａｄｅ３／４ｂｌｅｅｄｉｎｇ，６０－

ａｌｌ－ｃａｕｓｅｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｇｒａｄｅ３／４ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ，ｇｒａｄｅ３／４ｄｉａｒｒｈｅａ，ｇｒａｄｅ３／４ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａａｎｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ．，１１Ｉｅｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ

１．５０（９５％Ｃ／：０．８７－２．５７），０．７１（９５％口：０．４５－１．１１），２．２６（９５％Ｃ／：０．６９－７．３３），１．１８（９５％Ｃ／：０．９９ １．４１），１．１７

ａｎｄｐｒｏｌｏｎｇｓ

（９５％ＣＩ：０．９７－１．４２）ａｎｄ０．８４（９５％Ｃ／：０．４６ １．５３），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＢＥＶｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓａｓｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｈｅ－

ｒａｐｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅ

ｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｒａｔｅ

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ｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆｍＣＲＣｐａｔｉｅｎｔｓ．ｂｕｔｒｅｓｕｌｔｓｉｎ

ａ

ｈｉｓｈｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆ

ａｎｙ

ｇｒａｄｅ３／４ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔ．ｇｒａｄｅ３／４ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ．

［ＫＥＹｗｏＩｕＤＳ］Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｎｅｏｐｌａｓｍｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ；Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ

［Ｔｕｍｏｒ，２０１０，３０（３）：２３２－２３８］

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，尤其是转的第２位。在中国，结直肠癌位居肿瘤相关死亡率的第５位，且近年来发病率明显上升‘１｜；城市的结直肠癌发病率高于农村，例女ｎ＿ｔｚ海的结直肠发病率已

移性结直肠癌位居西方发达国家恶性肿瘤谱发病率

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔｏ：ＧＵＡＮ

Ｑｕ蛐．１ｉｎ（关泉林）

位居男性恶性肿瘤发病率的第４位，而在女性中则仅次于乳腺癌位居第２位…。近ｌＯ年以来，美国的

Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｕａｎｑｕａｎｌｉｎ＠１２６．ｏｏｍ

第３期．倪田根，等．贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌有效性和安全性的系统评价

结直肠癌发病率和死亡率已逐渐下降，５年生存率约为６５％，但约１９％的患者在诊断时已发生转移，

其５年生存率较低（约１０％）口］。为了改善结直肠

癌患者的治疗效果和生活质量，除基础化疗药物氟尿嘧啶以外，亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔

单抗和贝伐单抗等药物被相继用于结直肠癌的化疗

方案中。其中，贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ＢＥＶ）属于分子靶向药物，是一种直接作用于血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）的人源

化单克隆抗体［４］。Ｈｕｒｗｉｔｚ等＂３比较了伊立替康／氟

尿嘧Ｉ影亚叶酸钙联合或不联合ＢＥＶ方案的疗效，

结果显示联合ＢＥＶ方案可以明显提高有效率（分别为４４．８％和３４．８％），并延长无进展生存（ｐｒｏｇｒｅｓ—

ｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ

ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）时间（分别为１０．６和６．２个

月）和中位生存时间（分别为２０．３和１５．６个月）。基于此研究的结果，美国食品药品管理局于２００４年批准将ＢＥＶ作为治疗晚期结直肠癌的一线药物。然而，Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ等【６ｏ和Ｓａｈｚ等¨１的研究结果却与Ｈｕｒｗｉｔｚ等怕１的结果并不一致。因此，本研究对ＢＥＶ联合化疗一线治疗转移性结直肠癌的随机对照试验进行系统评价，以评估其疗效和安全性。１材料与方法

１．１文献纳入和排除标准

１．１．１

文献类型选择随机对照试验（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ

ｔｒｉａｌ，ＲＣＴ），不论是否采用盲法。

１．Ｉ．２研究对象纳入标准：（Ｉ）经病理组织学或细胞学证实为转移性结直肠癌患者，不限种族、国籍、年龄和性别；（２）对照组和治疗组除联合或不联

合ＢＥＶ以外，其他治疗方案均完全相同；（３）ＢＥＶ

联合化疗必须是一线治疗方案。排除标准：（１）ＢＥＶ联合化疗为二线治疗方案；（２）合并其他肿瘤、感染或严重的内科疾病；（３）因患有严重的重要脏器疾病而不宜化疗；（４）可进行根治性放疗；（５）失访率＞２０％。

１．１．３

干预措施治疗组患者接受ＢＥＶ联合化

疗，对照组患者接受单纯化疗，两组的化疗方案完全相同。

１．１．４

测量指标主要测量指标为有效率

（ｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＲＲ）、中位生存时间、ＰＦＳ时间、生活质量和生存率，其中ＲＲ为完全缓解＋部分缓解。次要测量指标为不良反应。

Ｉ．２检索策略利用计算机检索ＰｕｂＭｅｄ数据库（１９６６年１月—２００９年８月）、Ｅｍｂａｓｅ数据库（１９７４

年１月－－２００９年８月）、Ｃｏｃｈｒａｎｅ图书馆（２００９第３

期）、中国期刊全文数据库（ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌＦｕｌｌＴｅｘｔ

Ｄａｔａｂａｓｅ，ＣＪＦＤ）（１９９４年１月－－２００９年８月）、中

国生物医学文献数据库（Ｃｈｉｎｅｓｅ

ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＬｉｔｅｒａ－

ｔｕｒｅ

Ｄａｔａｂａｓｅ，ＣＢＭ）（１９７８年１月－－２００９年８月）

和中文科技期刊全文数据库（Ｃｈｉｎｅｓｅ

ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＪｏｕｒ－

ｎａｌｓＦｕｌｌＴｅｘｔ

Ｄａｔａｂａｓｅ，ＣＳＪＤ）（１９８９年１月＿２００９

年８月）。为尽量减少偏倚，未限定发表语言的种类，检索文献类型为ＲＣＴ；同时，通过参考文献查找相关文献。中文检索词包括“直结肠肿瘤”和“贝伐单抗”；英文检索词包括“ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ”和“ｂｅｖａｃｉ—ｚｕｍａｂ”。遵循Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价手册５．０版ＲＣＴ检索策略对ＲＣＴ进行检索。检索外文数据库和ＣＢＭ时，采用主题词与自由词相结合的方式。所有检索策略均经过多次预检索后予以确定。

１．３文献筛选与数据提取由２名评价人员利用

预先设计的表格提取数据。如遇意见不一致，则双

方通过讨论解决问题，或由第３者进行判断，若缺乏相关资料则尽量与作者联系以补充数据。利用文献管理软件剔除各数据库的重复文献，然后逐篇阅读文献题名和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献以及一稿多投的文献。查找初筛符合纳入标准的全文文献，并逐篇阅读原文，根据纳入和排除标准确定最后纳入的文献。

１．４

文献质量评价遵照Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价手册

５．０版文献质量评价方法，对最后纳入的全文文献进行评价。对随机分组方法、分配方案隐藏、盲法（研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者）、结果数据的完整性（失访和退出）以及选择性研究结果进行方法学质量评价。若纳入研究的失访率＞２０％，则要进一步分析造成失访的可能原因，并进行意向性处理（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ．ｔｏ—ｔｒｅａｔ，１１Ｔｒ）。

１．５统计学分析与数据合成采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ协作网提供的ＲｅｖＭａｎ５．０软件进行荟萃分析。对计数资料采用相对危险度（ｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ，ＲＲ）作为疗效分析的统计量，对计量资料则采用加权均数差（ｗｅｉｇｈ—

ｔｅｄｍｅａｎ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ，ＷＭＤ）或标准化均数差（ｓｔａｒｔ－

ｄａｒｄｉｚｅｄｍｅａｎ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ，ＳＭＤ），各效应量均以９５％

的可信区间（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ，ｃｔ）予以表示。根

据可能出现的异质性因素进行亚组分析，并采用ｒ

值检验各研究之间的异质性。若亚组内各研究之间存在统计学同质性（Ｐ＞０．１，尸＜５０％），则采用固定效应模型对各研究进行荟萃分析；若亚组内各研究之间存在统计学异质性（Ｐ＜ｏ．１，，＞５０％），则采用

２３４

肿瘤２０１０年３月，第３０卷

随机效应模型进行分析。若各亚组之间存在统计学２

６４６名患者（表１）。

同质性（Ｐ＞０．０５，，＜５０％），则采用固定效应模型

２．２

纳入研究的方法学质量６项研究均提及了

计算总结果；若各亚组之间存在统计学异质性（Ｐ＜

随机分组，其中３项研究［５训详细描述了随机分组的

０．０５，，２＞５０％），则采用随机效应模型计算总结果。方法，４项研究怕剖描述了分配隐藏，２项研究描述采当出现不能合并的测量指标时，则进行描述性统计

用了双盲（Ｈｕｒｗｉｔｚ等＂ｏ分别对研究对象和统计分析

学分析。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

人员设盲，Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ等∞１分别对研究对象和结果２结果

测量者设盲），２项研究采用了单盲（Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ等¨３对结果测量者设盲，Ｓａｈｚ等ｏ¨对研究对象设

２．１纳入研究概况初次筛检出相关研究文献盲）。４项研究【５引报道了失访或退出病例数，且均

１

１５５篇，然后通过阅读题名和摘要，从中检出１４

提及采用了ｒ丌。５项研究∞。７’９’１０１的基线平衡良好篇。查找这１４篇文献的原文，排除其中未达到纳入（表２）。

标准的８篇文献，最终纳人６篇文献【５－１０】，共包括

表１纳入研究的基本情况

Ｔａｂｌｅ１

Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｓｔｕｄｉｅｓｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｈｉｓ

ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ

Ｔ：ＴｒｅａｔｍｅｎｔａｌＴｌｌ；Ｃ：Ｃｏｎｔｒｏｌａｒｍ；ＦＵｉＦｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ；ＬＶ：Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ；ＢＥＶ：Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ；ＩＦＬ：Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ＋ＦＵ＋ＬＶ；ＦＯＬＦＯＸ４：ＦＵ＋ｆｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ＋ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ；ＸＥＬＯＸ：Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ＋ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ；ＦＯＬＦＩＲＩ：Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ＋ＦＵ＋ＬＶ．ＥＣＯＧＰＳ：ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓ

表２纳入研究的质量评价

Ｔａｂｌｅ２

Ｑｕａｌｉｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｓｔｕｄｉｅｓｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎ

ｔｈｉｓ

ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ

ｎＴ：Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ．ｔｏ．ｔｒｅａｔ

２．３结果分析

的ＲＲ较高，差异有统计学意义（ＲＲ＝１．２７．９５％２．３．１

ＲＲ的荟萃分析所有纳入研究均报道了

ＣＩ：１．００—１．６１，Ｐ＝０．０５，见图１）。根据基础化疗

ＲＲ。纳入研究之间存在异质性（Ｐ＝０．０１０，，＝药物的不同进行亚组分析，未发现存在异质性，因此６４％）。采用随机效应模型分析，结果显示治疗组

采用固定效应模型进行分析。以伊立替康为基础化

第３期．倪田根，等．贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌有效性和安全性的系统评价 ２３５

疗药物的亚组分析结果显示，与对照组相比，治疗组的ＲＲ更高，差异有统计学意义（ＲＲ＝１．３３，９５％Ｃ／：１．１１～１．５３，Ｐ＝０．００１，见图２）。同样，以氟尿

嘧啶为基础化疗药物的亚组分析结果显示，治疗组

的ＲＲ更高，差异有统计学意义（咫＝１．７８，９５％

ｃ，：１．１３—２．８２。Ｐ＝０．０１，见图３）。

Ｌ

Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｏｆＳ

Ｓａｌｔｚ２００６ＬＩ２００７Ｈｕｒｗｉｔｚ２００４Ｚｈｅｎｇ２０∞ＫａｂｂｉｎａｖａｒＫａｂｂｉｎａｖａｒ

Ｅｖｅｎｔｓ

３２８９

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ＣｏｎｔｒｏＩ峙ｍｓ３４４１４１４３

Ｔ７０１４０４１１３０

３２．８％９．９％２９Ｂ％８４％１２．１％７Ｄ％

ＲｂｋＲ．ａｇｏ．Ｒａｎｄｏｍ．９Ｓ％０．９６１．２９

ＲｉｓｋＲ叠ＩｏＲａｎｄｏｍ．９

６∞∞４０ｃ２∞１０４船

１０８６．１．０７１１０．６日．２．４５Ｉ

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１．７０

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ｐ５％Ｃ１）ｔ３２３

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ＴｏｔａＩｅｖｅｎｔｓ５３１

０，５

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１．５

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Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ：Ｔａｕｔ＝０．０４；ＣｈＰ＝１５．１７．ｄｒ＝５（Ｐ：０．０１０）；ｆｚ＝６７％

Ｔｅｓｔｆｏｒｏｖｅｒａｌｌｅｆｔ＇ａｃｔ

Ｚ：１．９５妒＝０．０５）

ＦａｖｏｕｒｓｃｏｎｔｒｅＩＦａｖｏｕｒｓｌｒｅａｔｍｅｎｔ

图１

Ｆｉｇ．１

ＢＥＶ联合化疗一线治疗转移性结直肠癌试验有效率的荟萃分析

ｒａｔｅ

Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆＢＥＶｐｌｕｓ

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ

ａＳ

ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ

ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏ］ｏｒｅｃｔａｌ

ｃａｎｃｅｒ

ＴｒｅａｔｍｅｎｔＣｅｎｔｒｅＩＲｂｋＲａｆｔｏＲｂｋＲ拍Ｏ

图２以伊立替康为基础的化疗方案联合ＢＥＶ一线治疗转移性结直肠癌试验有效率的亚组分析

Ｆｉｇ．２

ＳｕｂｇｒｏｕｐａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｏｆＢＥＶｐｌｕｓｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ－ｂａｓｅｄ

ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ

ｃａｎＯｅｒ

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ

ａｓ

ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ＴｒｅａｔｍｅｎｔＣｅｎｔｒｅＩＲｂｋＲａｇｏ

ＲｂｋＲａｇｅ

Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ２∞３Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ２∞５

２２２７

睛１０４１７２

６１６

弱３３．０％１０５１４１

６／．０％

１００．０％

１．９４１０．８７．４３５１１．７０ＩＯ．咀．２．９７ｌ１．７８１１Ａ３，２－８２ｌ

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．．

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４９

２２

图３

Ｆｉｇ．３

以氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合ＢＥＶ一线治疗转移性结直肠癌试验有效率的亚组分析

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ撼ｆＬｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ

ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ

ｃａｌｌｃｅｒ

ＳｕｂｇｒｏｕｐａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｏｆＢＥＶｐｌｕｓｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－ｂａｓｅｄ

２３６

肿瘤２０１０年３月，第３０卷

２．３．２中位生存时间和ＰＦＳ由于未获得个体患

反应所致的研究中止，３项研究【５引报道了胃肠穿孔、６０ｄ全因死亡率和３／４级蛋白尿，３项研究∞＇６’引报道了３／４级腹泻、３／４级白细胞减少和肺栓塞。

由于异质性检验未发现存在明显的异质性，因

者的资料，且中位生存时间与ＰＦＳ均属于偏态分布

资料而无法进行荟萃分析，因此进行了描述性统计

学分析。在６项ＲＣＴ中，有４项¨剖报道了中位生存时间和ＰＦＳ（表３）。

２．３．３不良反应的荟萃分析ＢＥＶ引起的３／４级不良反应主要为高血压、蛋白尿、动静脉血栓和出血等。这６项ＲＣＴ中，有４项研究”剖报道了总的３／４级不良反应、３／４级高血压和３／４级出血以及不良

此采用固定效应模型进行荟萃分析。治疗组与对照

组总的３／４级不良反应、３／４级高血压、不良反应所

致研究中止和胃肠穿孔发生率的差异均有统计学意

义（Ｐ＜Ｏ．０５，表４）。

表３中位生存时间和ＰＦＳ分析结果

Ｔａｂｌｅ３

Ａｎａｌｙｔｉｃｒｅｓｕｌｔｓｏｆ

ｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅａｎｄＰＦＳ

ＰＰＳ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ．。Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ａｎｎ

ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｌｏｗ—ｄｏｓｅａｎｄｈｉｇｈ—ｄｏｓｅ

ｗａｓ

ｒｅｇｉｌｎｅｎ８．ｎｏｔｐｒｏｖｉｄｉｎｇｐｏｏｌｅｄｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌ；ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃｏｎｔｒｏｌ

ｒｅｇｉｍｅｎｗａｓ１６．１

ａｒｎｌ，ｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌ

ｔｉｍｅ

ｆｏｒｌｏｗ－ｄｏｓｅｒｅｇｉｍｅｎ

２１．５

ｍｏｎｔｈｓ（Ｐ＝０．１３７），ａｎｄｆｏｒｈｉｇｈ—ｄｏｓｅｍｏｎｔｈｓ（Ｐ＝０．５８２）

表４不良反应的荟萃分析结果

Ｔａｂｌｅ４

Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ

ＲＣＴ：Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ

ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ；ＲＲ：Ｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ；ｃ，：Ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ

３讨论

有所延长。Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ掣刮的研究显示，当疾病进

展时，对照组和治疗组分别有４６％和３９％的患者接

受了其他方案的化疗；而另一项研究【１¨则表明，在一线治疗转移性结直肠癌时，不同化疗方案对预后有显著的影响，因此在发生疾病进展后更换治疗方案可能会对中位生存时间造成～定的影响。相似的是，Ｓａｌｔｚ等¨ｏ的研究允许采用初始方案治疗直至疾病进展，但治疗组和对照组仅有２９％和４７％的转移性结直肠癌患者治疗至疾病进展，因此可能减少了治疗组中位生存时间的延长。Ｇｒｏｔｈｅｙ等¨引的一项大规模观察性队列研究结果表明，与疾病进展后采

本荟萃分析结果显示，与未使用ＢＥＶ的对照组

相比，使用ＢＥＶ的治疗组ＲＲ较高，约提高１．２７

倍。根据不同的基础化疗药物进行的亚组分析结果

同样显示，治疗组的ＲＲ高于对照组。同时，在以伊立替康为基础化疗药物的亚组分析中，剔除低质量的２项小样本量研究旧，１０１后进行敏感性分析，其结果与未剔除时一致。在中位生存时间方面，尽管只有１项研究【５１报道治疗组和对照组的差异有统计学意义，但所有的研究均显示治疗组的中位生存时间

第３期．倪田根，等．贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌有效性和安全性的系统评价

２３７

用单纯化疗相比，疾病进展后联合ＢＥＶ化疗组的中位生存时间延长了１１．９个月（分别为１９．９和３１．８个月，风险比为０．４８，Ｐ＜０．００１）。因此，为了获得更大的临床效应，采用ＢＥＶ联合化疗直至疾病进展甚至是疾病进展之后，显得非常重要。在ＰＦＳ方面，Ｓａｌｔｚ等‘７３的亚组分析结果显示，ＸＥＬＯＸ（卡培他滨＋奥沙利铂）亚组中治疗组与对照组的差异有统计学意义（Ｐ＝０．０２６），而ＦＯＬＦＯＸ４（亚叶酸钙＋奥

沙利铂）亚组中治疗组与对照组的差异却无统计学

意义（Ｐ＝０．１８７）。然而，一项历史性队列研究¨ｕ的结果却显示，ＣａｐＯｘ（卡培他滨＋奥沙利铂）和ＦＯＬＦＯＸ４方案分别联合ＢＥＶ治疗的ＰＦＳ无差异。最近的大样本量荟萃分析¨３，１４０比较了ＦＯＬＦＯＸ４和ＸＥＬＯＸ方案的疗效，结果显示无明显差异。然而，ＸＥＬＯＸ方案联合ＢＥＶ却显示出较ＦＯＬＦＯＸ４方案联合ＢＥＶ更好的疗效。

本次荟萃分析结果显示，细胞毒类化疗药物引起的腹泻和白细胞减少并不会因为联合使用ＢＥＶ而表现出明显的变化。治疗组总的３／４级不良反应发生率较对照组提高约８％，主要与治疗组的治疗时间更长以及发生３／４级高血压、３／４级腹泻、３／４级中性粒细胞减少和３／４级血栓事件有关垆’６．８。。尽管治疗组与对照组的３／４级高血压发生率差异有统计学意义，但这些高血压大多是可以通过药物控制的［８＇１５］。虽然荟萃分析显示，治疗组与对照组不良反应所致的研究中止差异有统计学意义，然而由于其中只有１篇文献【７ｏ的结果显示为差异有统计学意义，且其权重高达７７．２％，因此去除该项研究后再次进行敏感性分析，结果显示治疗组与对照组的差异无统计学意义（Ｐ＝０．３９）。因此，在不良反应所致研究中止方面，不能仅仅根据纳入的研究而得出治疗组的发生率要高于对照组的结论。有研究指出，胃肠穿孔的高发生率与ＢＥＶ密切相关，而本研究中３项ＲＣＴ【５刁１的胃肠穿孔发生率差异均无统计

学意义，但荟萃分析的结果却表明差异有统计学意

义（Ｐ＝０．０２），这一结果可能与合并研究后样本量的增加以及检验效度的提高有关。对纳人的３篇文献进行分析，其中Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ等¨３的研究确认治疗组的２例胃肠穿孔与结肠憩室有关；Ｈｕｒｗｉｔｚ等【５ｏ的研究中，治疗组有６例患者发生胃肠穿孔，其中２例患者曾在２个月前接受过结肠手术，ｌ例患有消化性溃疡；Ｓａｌｔｚ等ｒ¨的研究则显示对照组也发生了因胃肠穿孔导致２名患者死亡的事件。值得注意的是，尽管胃肠穿孔发生率较低，但却直接威胁患者的

生命，其中有３篇文献旧引报道了治疗组中各有ｌ例

患者直接死于该并发症。因此，笔者认为临床医师

在进行治疗时应谨慎对待胃肠穿孔，并结合患者具体情况以预防此并发症。由于只有２项研究＂’８１报道了３／４级血栓事件，因此为避免偏倚而未进行综

合分析。然而，以往的研究表明，血栓事件可能与恶

性肿瘤、手术导致的促凝血作用、细胞毒类药物化疗、长期卧床、年龄≥６５岁以及动脉血栓病史等原因有关‘１６－１９１。

尽管ＢＥＶ治疗已显示出良好的临床疗效，但其昂贵的费用也引起了人们的关注。在抗癌治疗方面，分子靶向药物的应用使医疗费用急剧增加，给医

疗制度带来了挑战‘～Ｊ。然而，真正的挑战也许是

应当如何正确选择分子靶向药物以进行个体化治疗。有研究旧１显示，在转移性结直肠患者中，野生型Ｋ－ｒａｓ基因型者接受ＢＥＶ的成本－效益比较低，由此提示给予野生型Ｋ－ｒａｓ基因型者西妥昔单抗治疗，可以避免医疗卫生资源的浪费。因此，筛选有效的ＢＥＶ预测指标将为个体化治疗提供合理依据，并为节约卫生资源作出贡献。

本荟萃分析纳入的６项研究的质量差异较大，

存在一定的方法学缺陷。在所有纳入的研究中，只

有３项研究详细描述了随机分组的方法，其余研究虽然提及了“随机”，但未说明具体的随机分组方法，因此可能存在选择性偏倚。有２项研究一’１０１未对盲法进行描述，由此可能导致实施偏倚和测量偏倚。此外，在纳人的研究中，由于分别只有１篇文献报道了１年生存率和患者的生活质量，因此为了避免偏倚而未进行评价。此外，由于本研究缺乏生存率的客观指标，因此也可能对评价结果带来一定的影响。今后的研究需严格采用随机分组以及随机分配隐藏方法，对研究对象、实施干预者和结果测量者进行设盲，以确保组间具有更佳的可比性，从而减少偏倚，同时加强对随访相关结局指标如生存率和生活质量的评估。

本荟萃分析结果显示，ＢＥＶ联合化疗可以提高转移性结直肠癌患者的ＲＲ，并明显延长ＰＦＳ和中位生存时间。ＢＥＶ治疗的相关不良反应大多是可

控的，且与化疗药物联合使用并未增加后者的不良

反应。

［参考文献】

［１］董志伟，乔友林，李连弟，等．中国癌症高发现场报告［Ｊ］

中国肿瘤，２００９，１８（１）：４－９．

２３８‘

肿瘤２０１０年３月，第３０卷

［２］刘恩菊，项永兵，金凡，等．上海市恶性肿瘤发病趋势分析

（１９７２－－１９９９）［Ｊ］．肿瘤，２００４，２４（１）：１１．１５．

［３］ＧｏＬ兀ＮＯＰｏｕＬ０ｓＶ，ＳＡＬＡＮＴＩＧ，ＰＡＶＬＩＤＩＳＮ。ｄ０２．Ｓｕｒｖｉｖａｌ

ａｎｄ

［１３］ＺＨＡＯＧ，ＧＡＯＰ，ＹＡＮＧＫ，ｅｔ耐．Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ／ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ鼬

ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ｅｏｌｏｒｅｃｔａｌ

ｄｉｓｅａｓｅ—ｐ哪ｉｏｎ

［Ｊ／ＯＬ］．Ｃｏｌｏｒ冽Ｄｉｓ。２００９，４［２００９－１０—１６］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．

ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１９４８６０８６．ｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ

ｔｉｅｎｔｓ

ｃａｎｃｅｒ：ａｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ

ｂｅｎｅｆｉｔｓｗｉｔｈｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｒ８９ｉｍｅｎ￥ｆｏｒａｄ．

ｖａｎｃｅｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ

ｃａｎｃｅｒ：ａ

Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｄ，

［１４］ＡＲＫＥＮＡＵＨＴ，ＡＲＮＯＬＤＤ，ＣＡＳＳＩＤＹＪ，ｅｔ０１．Ｆ＿Ｉ皿ｅｍｙｏｆｏｘａｌｉ

ｏｒ

２００ｒ７，８（１０）：８９８－９１１．

ｉｎｆｕｓｉｏｎａｌｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ／ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ

ｉｎｐａ－

ｒａｎ—

［４］ＳＡＬＧＡＬＬＥＲＭＬ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ：ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ。Ｇｅｎｅｎ．

Ｏｐｉｎ

ｗｉｔｌｌｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ｅｏｉｏｒｅｃｔａｌ

ｃａｎｃｅｒ：ａｐｏｏｌｅｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆ

ｔｅｃｈ／Ｒｏｅｈｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ

Ｍｏｌ

Ｔｈｅｒ，２００３，５（６）：６５７－６６７．ｄｏｍｉｚｅｄ

ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（３６）：５９１０－５９１７．

ｐａｔｉｅｎｔｓ

［５］ＨＵＲＷＩＴＺＨ，ＦＥＨＲＥＮＢＡＣＨＥＲＬ，ＮＯＶＯＴＮＹＷ。ｄ０２．Ｂｅｖｅｃｉ．

ａｎｍａｂｐｌｕｓｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ，ｆｌｕｏｍｕｒａｃｉｌ。ａｎｄｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎｆｏｒＭＣＲＣ

［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００４，３５０（２３）：２３３５－２３４２．

［６］ＫＡＢＢＩＮＡＶＡＲＦＦ，ＳＣＨＵＬＺＪ，ＭＣＣＬＥＯＤＭ，ｅｔ０２．Ａｄｄｉｔｉｏｎ

ｏｆｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｔｏｂｏｌｕｓｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌａｎｄｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎｉｎｆｉｒｓｔ．１ｉｎｅ

ＭＣＲＣ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆ

ａ

［１５］ＧＯＲＤＯＮＭＳ，ＣＵＮＮＩＮＧＨＡＭＤ．Ｍａｎａｇｉｎｇ

ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ３）：２５－３３．

ｕ＇ｅａｔｅｄｗｉｔｈ

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏ／ｏｇｙ。２００５，６９（Ｓｕｐｐｉ

Ｒ．Ｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ

［１６］ＦＥＲＮＡＮＤＥＺ

ｉｎ

Ｐ

Ｍ．ＲＩＣＫＬＥＳ

Ｏｐｉｎ

Ｆ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｒｔｔｔｅｍａｔｏｌ，２００２，９（５）：４０１－４０６．

ｉｎ

ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，

［１７］ＦＡＬＡＮＧＡＡ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｈｙｐｅｒｃｏａｇｎｌａｔｉｏｎ

ｄｕｒｉｎｇ６０．

ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ

ａｎｄ

２００５，２３（１６）：３６９７．３７０５．

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，１９９８，２８（Ｓｕｐｐｌ３）：５０．

０２．Ｔｈｅｈｅ．

［７］ＳＡＬＴＺ

Ｌ

Ｂ，ＣＬＡＲＫＥＳ，ＤＩＡＺ—ＲＵＢＩＯＥ，ｅｔ耐．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ

ａｓ

ｉｎ

ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ

ｐｙｉｎ

ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ｆｉｍｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａ－

ｓｔｕｄｙ

［１８］ＷＯＪＴｕＫＩＥＷＩＣＺ

ｒａｅｓｔａｔｉｃ

ｓｙｓｔｅｍ

Ｍ

ｚ，ＳＩＥＲＫＯＥ，ＫＬＥＭＥＮＴＰ，ｅｔ

ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ

ｃａｎｃｅｒ．，ａ

ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＵｌ

ａｎｄ

ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ

ｉｎ

ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，

［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（１２）：２０１３－２０１９．［８］

ＫＡＢＢＩＮＡＶＡＲＦ，ＨＵＲＷＩＴＺＨＩ，ＦＥＨＲＥＮＢＡｃＨＥＲＬ，ｅｔ一．ＰｈａｓｅＨ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｐｌｕｓｆｌｕｏｒｏｕｒａ

２００１．３（５）：３７１．３８４．

［１９］ＳＣＡＰＰＡＴＩＣＣＩＦＡ，ＳＫＩＬＬＩＮＧＳＪＲ，ＨＯＬＤＥＮＳＮ，ｅｔａ／．Ａｒｔｅ．

ｒｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｅｌｉｅｅｖｅｎｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ

ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄ

ｃｉＩ（ＦＵ）／ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（Ｌｖ）ｗｉｔｈＦＵ／ＬＶａｌｏｎｅ

ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ

ｂｅｖ∞ｉｚｕｍａｂ［Ｊ］．１ＮａｔｌＣａｎｃｅｒ

ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ

ｅａｒｌｃｏｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００３，２１（１）：６０－

ｌｎｓｔ，２００７，９９（１６）：１２３２．１２３９．

６５．

［２０］ＳＨＩＲＯＩＷＡＴ，ＦＵＫＵＤＡＴ，ＴＳＵＴＡＮＩＫ．Ｃｅｓｔ－ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓａｎａｌｙ－

８ｉ８

［９］郑航，陈锦章，廖旺军，等．贝伐单抗联合伊屯替康治疗转

移性结直肠癌的近期疗效观察［Ｊ］．南方医科大学学报，２００６，２６（５）：６８９－６９１．

［１０］李红梅，陆海军，冯锐，等．贝伐单抗治疗转移性结直肠癌

２０例近期疗效观察［Ｊ］．山东医药，２００７，４７（１４）：５４－５５．［１１］ＧＯＬＤＢＥＲＧＲＭ，ＳＡＲＧＥＮＴＤＪ，ＭＯＲＴＯＮＲＦ，ｅｔ０２．Ａ瑚．

ｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ砸ａｌｏｆｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｐｌｕｓ

ｏｆｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ

ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ｃｏｍｂｉｎｅｄ

ｃａｎｃｅｒ

ｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅ

ｉｎ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｏｆ

ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ

Ｊａｐａｎ［Ｊ］．Ｃ／／ｎ／＇ｈｅｒ，２００７，２９

ｂｕｒｄｅｎｏｆＣａｎａｄａ

（１０）：２２５６－２２６７．

［２１］ＤＲＵＣＫＥＲＡ，ＳＫＥＤＧＥＬＣ，ＶＩＲＩＫ

ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ

Ｋ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｃｏｓｔ

ａｎｄｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｓｏｌｉｄ

ｔｕｍｏｒｓｉｎ

［Ｊ］．ＣｕｒｔＯｎｃｏｌ，２００８。１５（３）：１３６—１４２．

［２２］ＭＩＴｒＭＡＮＮＮ，Ａｕ

ｈｅＳＳ

ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ．ｉｆｉｎｏｔｅｅａｎ．

Ｈ

Ｊ。ＴＵＤ，ｅｔ耐．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｓｔ－ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ－

ｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ａｎｄ

ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ

ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ

Ｍ

ｉｎ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｕｎｔｒｅａｔｅｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｅｅｔｕｘｉｍａｂｏｆＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒ

ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ：ｅｖａｌｕａ－

ｍＣＲＣ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃ０１．２００４，２２（１）：２３－３０．［１２］ＧＲＯＴＨＥＹＡ，ＳＵＧＲＵＥ

ｂｅｙｏｎｄ

ｃｏｈｏｒｔ

５３３４．

ｆｉｒｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｓ

ｌｉｏｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆ

ＣａｎａｄａＣｌｉｎｉｃａｌ７ＩＨａｌ８Ｇｒｏｕｐ

Ｍ，ＰＵＲＤＩＥＤＭ，ｅｔ越．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ

ＣＯ．１７１１９２．

Ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＮａａＣａｎｃｅｒ／ｎｓｔ，２００９，１０１（１７）：１１８２．

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ埘ｔｌｌｐｒｏｌｏｎｇｅｄ

ａ

ｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌ

ｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ｅｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍ

Ｃ／／ｎ

ｈｒｇｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ

［收稿日期】２００９—１０－２３【本文编辑］黄文华

［修回日期】２００９—１１－２３

ｓｔｕｄｙ（ＢｒｕＴＥ）［Ｊ］．ＪＯｎｃｏ／，２００８，２６（３３）：５３２６

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/fcri.html