儿童外用糖皮质激素的选择

儿童外用糖皮质激素的选择

糖皮质激素是临床上皮肤科医生处方最多的外用药物之一，自20世纪50年代问世以来，糖皮质激素极大改善了皮肤病的治疗效果，被誉为皮肤科药物治疗学的“里程碑”。但随着新型外用糖皮质激素不断问世和广泛应用，其在治疗疾病的同时不可避免带来了更多副反应。与抗生素一样，外用糖皮质激素是目前临床上滥用最为严重的药物之一。由于儿童生理和皮肤组织结构特点，外用糖皮质激素更易发生系统性或局部副反应。因此，如何在品种繁多的外用糖皮质激素中有针对性地选择及合理应用，成为儿科医师和皮肤科专业医师极为关注的问题。

1、外用糖皮质激素的作用强度及分级

外用糖皮质激素主要通过抗炎、抗增殖、免疫抑制和收缩血管而发挥其药理作用。但不同分子结构的外用糖皮质激素具有不同作用强度，一般来说，作用强度越强，治疗效果越佳，但发生副反应的风险也越大。药效强度是选择时必须考虑的首要因素。

1. 1 四级、七级分级法

评价外用糖皮质激素强度方法包括：血管收缩试验、紫外线红斑抑制试验、致热原红斑试验和皮肤萎缩试验等。其中由McKenzie等于1962年创立的血管收缩试验是目前划分外用糖皮质激素作用强度主要依据。根据外用糖皮质激素作用强度，美国分七级（Ⅰ～Ⅶ），综合考虑了药物分子结构、浓度和剂型，但过于复杂，难以掌握。而由我国卫生部颁布的《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》采用四级分类法，简单明了，比较实用（表1）。

1. 2“治疗指数”（therapeutic index，TIX）分级法

尽管血管收缩试验是划分外用糖皮质激素作用强度的金标准，但血管收缩试验得到的强度等级与临床疗效之间并非完全平行，作用强度还受药物浓度、剂型及皮肤本身状态等影响，而且目前四级和七级分类法不能反映疗效和安全性之比。因此，近年有学者提出用“治疗指数”（TIX）来对外用糖皮质激素进行分级，以期更能符合临床实际。Hepburn根据现有临床研究文献，按TIX指数将11种外用糖皮质激素分为Ⅰ～Ⅳ级（表2）。TIX分级法优势在于能够比较不同产品临床疗效和安全性，这对于儿童患者来说更具临床应用价值，如糠酸莫米松霜（艾洛松）在血管收缩试验分级中归为强效，但其TIX指数达到865，疗效和安全性之比甚至高于超强效的丙酸卤倍他索软膏、丙酸氯倍他索软膏及氯氟舒松霜。目前TIX分级外用激素种类不多，尚需标准化的临床研究进一步验证。

治疗指数（TIX）=治疗21 d后症状改善75%～100%的例数/HPA轴受抑制例数×100% 表1外用糖皮质激素强度分级（四级分类法）

作用强度药名商品名浓度（%）儿童限制

弱效醋酸氢化可的松- 0.1 儿童可用醋酸甲泼尼松龙- 0.25 儿童可用地奈德力言卓0.05 儿童可用

中效

醋酸泼尼松龙- 0.5 儿童可用醋酸地塞米松皮炎平0.05 儿童可用丁酸氯倍他松- 0.05 >10岁曲安奈德去炎松0.025~0.1 儿童可用丙酸氟提卡松克廷肤0.05 >3月龄丁酸氢化可的松尤卓尔0.1 儿童可用醋酸氟氢可的松- 0.025 儿童慎用氟轻松醋酸酯肤轻松0.01 >6岁

强效丙酸倍氯米松- 0.025 婴儿慎用

糠酸莫米松艾洛松0.1 >2岁

氟轻松醋酸酯肤轻松0.025 >6岁

氯氟舒松- 0.025 儿童慎用

戊酸倍他米松- 0.05 安全性尚未确定

超强效丙酸氯倍他索特美肤、恩肤霜0.02~0.05 >12岁

氯氟舒松乐肤液0.1 儿童慎用

戊酸倍他米松- 0.1 安全性尚未确定卤美他松澳能、适确得0.05 >12岁

双醋二氟松索康0.05 儿童慎用

表2

分级药名治疗指数TIX Ⅰ级（TIX>1000）

强化二丙酸倍他米松霜2492

丙酸氯倍他索霜1398

Ⅱ级（TIX 500~1000）

糠酸莫米松865 阿氯米松二丙酸酯乳膏668 强化二丙酸倍他米松软膏645 阿氯米松二丙酸酯霜595

Ⅲ级（TIX 250~<500）

二丙酸倍他米松霜476

丙酸卤倍他索软膏410 Ⅳ级（TIX<250）

氯氟舒松霜224

丙酸氯倍他索软膏210

2、外用糖皮质激素的适应证及禁忌证

2. 1适应证

外用糖皮质激素在皮肤科应用非常广泛，至今仍是炎症性皮肤病和自身免疫性皮肤病的主要治疗手段。同时，还能缓解皮肤瘙痒和烧灼感。不同皮肤病对糖皮质激素敏感性不同。对外用糖皮质激素不敏感的皮肤病往往需要选择超强效或强效制剂，如斑秃、顽固特应性皮炎、盘状红斑狼疮、慢性湿疹、扁平苔藓、硬化性苔藓、慢性单纯性苔藓、钱币形湿疹、银屑病、大疱性类天疱疮、局限性白癜风和严重手部湿疹等。而对外用糖皮质激素较敏感的皮肤病，如特应性皮炎、脂溢性皮炎、外阴硬化性苔藓、肛门瘙痒症、急性放射性皮炎、严重间擦疹、疥疮（杀疥后）和瘀积性皮炎等，则可选用中效外用糖皮质激素。

弱效糖皮质激素适用于面部皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、肛周湿疹。此外，来自小样本的研究证据显示，糖皮质激素对包括黄褐斑、慢性特发性荨麻疹、婴儿肢端脓疱病和青春期前小阴唇黏连等疾病有效。

2. 2禁忌证

对糖皮质激素过敏，皮肤细菌、病毒、真菌和寄生虫感染，皮肤溃疡、妊娠期（前3个月）和哺乳期妇女（勿用于乳房部位）。

3、外用糖皮质激素常见副反应

3. 1局部副反应

局部副反应发生率远多于系统性副反应，往往因长时间使用，并与药物强度、基质选择和应用部位不当有关。最常见局部副反应有皮肤屏障功能破坏、皮肤萎缩和萎缩纹、毛细血管扩张、酒糟鼻、痤疮、口周皮炎及紫癜等。其他相对少见的副反应包括局部多毛和色素减退、伤口愈合延迟、掩盖或加重原有细菌、真菌、病毒感染等。另外，由外用糖皮质激素引起的局部过敏（接触性皮炎）是一个易被临床医生忽视的副反应，近年逐渐引起重视。据欧洲多中心研究报道，其发生率为0.2%～6.0%，而且多由儿童频繁使用弱效激素如氢化可的松、丁酸氢化可的松和地奈德等引起。当外用糖皮质激素治疗后无效

或原有皮损反而加重时，应警惕这种副反应的可能。

3. 2系统性副反应

即使少量糖皮质激素经皮吸收后也会导致严重系统性副反应。研究表明，外用超强效0.05%丙酸氯倍他索霜2 g/d，数天后即可使血清皮质醇水平降低，并引起丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。儿童外用糖皮质激素引发系统性副反应发生风险远大于成人，其原因在于儿童体表面积与体重比是成人的2.5～3.0倍，且儿童外用药物吸收后代谢机能尚未发育成熟，此外，小婴儿尿布的使用具有封包作用，使外用药物吸收量明显增加。据

FDA药物评估和研究中心发布的上市后安全性回顾分析报告，≤18岁外用糖皮质激素系统性副反应发生率依次为：库欣综合征、生长抑制、糖尿病、阴毛增多、青光眼及肾上腺危象。在24种儿童常用的外用糖皮质激素中，以含倍他米松制剂的产品引发最多（占79.4%）。4、儿童外用糖皮质激素的选择

4. 1一般原则

首先在强度选择上，儿童应避免使用超强效外用糖皮质激素。对美国每年1400万张外用糖皮质激素处方分析显示，儿童处方中56.3%为弱效激素、28.7%为中效、5%为强效。可见弱至中效外用糖皮质激素是儿童使用的主流方向。其次，在产品选择上应尽量选用疗效与副反应比高的“软性激素”。这类激素外用后在局部被酯酶迅速代谢为无活性的降解产物，吸收后副反应轻微，减少了对HPA轴的抑制和局部副反应，因而适合儿童使用。目前国际公认的“软性激素”仅有4个：0.1%泼尼卡酯霜（prednicarbate，商品名：Dermatop）、0.1%甲泼尼龙醋丙脂霜（methylprednisolone aceponate，商品名：Adrantan）、0.1%糠酸莫米松霜（mometasone furoate，商品名：艾洛松）和0.05%丙酸氟替卡松霜（fluticasone propionate，商品名：克廷肤），其中艾洛松和克廷肤已进入中国市场。大量临床研究证实，软性激素治

疗儿童湿疹、特应性皮炎及银屑病等不但疗效确切，而且副反应极少。另外，在剂型选择上应注意和皮损所处阶段相匹配。软膏剂型具有封包作用，使药物穿透能力增强，适用于慢性、干燥肥厚或苔藓样变皮损。霜剂则适合用在急性和亚急性阶段或潮湿、皱褶部位。水剂剂型可用于糜烂渗液处。最后，要与家长进行充分沟通，以消除普遍存在于家长心中的“激素恐惧”。一项欧洲的调查显示，80.7%的特应性皮炎患儿家长存在不同程度“激素恐惧”，30%因此不遵从医嘱而导致治疗失败或疗效不满意。

4. 2“四定”原则

4. 2. 1定病种

正确的诊断是选择激素外用治疗前提，在未明确诊断前不应给患儿使用外用糖皮质激素，严格掌握适应证。根据疾病对糖皮质激素的敏感性选用不同强度制剂。

4. 2. 2定部位

不同解剖部位皮肤由于其角质层厚度和脂质构成不同，对外用药物经皮吸收存在很大差异，如眼睑皮肤与足跖之间相差达300倍。因此在阴囊、腋窝、腹股沟、乳房及面部等皮肤薄嫩部位应选择浓度低、弱效的非氟化糖皮质激素，否则除引起局部萎缩等副反应外，经皮吸收后还易造成HPA轴抑制。

4. 2. 3定用量

无论弱效或强效糖皮质激素均不应全身大面积使用。儿童一次使用不应超过体表面积的25%，用量＜30 g/周。身体不同部位需要的剂量最好按“指尖单位”（fingertip unit，FTU）来计算。FTU是指从一个5 mm直径的标准药膏管内挤出一段从食指第一指间关节横线至指尖长度的药量（图1）。

1 FTU≈0.5 g，可覆盖2个手掌大面积。儿童各部位一次涂药需要的FTU数量见表3。

表3 儿童身体不同部位需要药量（FTU）

面颈上肢和手下肢和足躯干前部躯干后部和臀3~<6个月 1.0 1.0 1.5 1.0 1.5

6~<12个月 1.0 1.0 1.5 1.0 1.5

1~2岁 1.5 1.5 2.0 2.0 3.0

>2~5岁 1.5 2.0 3.0 3.0 3.5

>5~10岁 2.0 2.5 4.5 3.5 5.0

成人 2.5 4.0 8.0 7.0 7.0

4. 2. 4定疗程

强效糖皮质激素连续使用不应超过2周，弱至中效不超过4周。但在皮肤薄嫩部位，如面颈部、腋窝、腹股沟等，即使弱效也不能连续应用超过2周，并且避免封包以免引起药物吸收。外用次数以1～2次/d为宜。

对糖皮质激素敏感的儿童皮肤病如皮炎、湿疹等，中效糖皮质激素连续2周一般均能使病情得到控制或缓解，然后可每周一、周四使用2次维持，这种维持治疗可避免耐药和停药后的反跳；或递减轮换为弱效制剂，以减少对糖皮质激素的耐受。也可在连续2周糖皮质激素治疗病情缓解后，采用钙调磷酸酶抑制剂或非激素类抗炎剂序贯治疗或联合治疗。针对特应性皮炎患儿，外用激素后5～10 min再全身使用润肤剂不但可改善患儿皮肤干燥和瘙痒，而且比单用激素疗效更佳，并且可减少外用激素的总体用量。

对一些糖皮质激素不敏感的儿童皮肤病如斑秃、局限性白癜风、银屑病等，往往需要长期用药。为避免副反应可采用间歇治疗，即连续用药2周，停药1周，然后再用2周直至病情控制。除非在皮肤薄嫩部位，间歇治疗法在3个月内发生副反应风险很小。

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