儿童EB病毒感染的中西医结合诊断与治疗

临床和实验医学杂志2011年12月第10卷第24期

·1957·

儿童EB病毒感染的中西医结合诊断与治疗

侯安存（首都医科大学附属北京友谊医院儿科

【关键词】儿童

EB病毒感染

中西医结合

综述

北京100050）

治疗

诊断

EB病毒（Epstain－Barrvirus，EBV）是一种嗜淋巴细胞的双链DNA疱疹病毒，常引起儿童传染性单核细胞增多症（IM），少数可发生慢性活动性感染（CAEBV）及EBV相关噬血性淋巴组织细胞增生症（EBV－HLH）等多种疾病，严重威胁儿童的健康。1EBV感染的流行病学及发病机制

EBV在人群中感染非常普遍，许多发展中国家大部分发生在1岁以前。到成人期时，几乎所有的人都感染

［1］

过EB病毒。唾液腺是EBV的藏身之地，故EBV主要通过唾液传播，也可经粪便、血液及性传染，而飞沫传播并不重要。即使是恢复期或潜伏感染者，仍具有较高的传染性。研究发现，半数EBV携带者的漱口液中含

［2］

有该病毒，伴有扁桃体肥大者更易传播病毒。

EBV的临床感染有两种方式，即裂解感染和潜伏感

在咽部淋巴组织内增殖，染。EBV经口咽部感染人体，

而后进入血液循环。因B淋巴细胞表面有EB病毒的特异性受体CD21，故该病毒多数情况下仅感染B淋巴

NK细胞、但也可使T细胞、上皮细胞、内皮细胞等细胞，

［3］+

多种细胞感染。病毒感染后刺激CD8T细胞大量增殖活化并表达人白细胞抗原DR（HLA－DR），对病毒感染靶细胞发挥杀伤作用，原发感染自愈。不过，病毒基因组在少部分B淋巴细胞内始终潜伏，使受感染者成

［1］

为终生带毒者。机体免疫功能不全时，潜伏感染可再激活而发生CAEBV等多种疾病。EBV特异性细胞毒

IFN－γ合成不足及NK细胞功能受杀伤细胞活性缺乏，

损等均可能参与其发病机制。2儿童EBV感染的临床表现

2．1传染性单核细胞增多症（infectiousmononucleosis，IM）IM是原发性EBV感染所致。我国IM发病高峰在学龄前和学龄儿童，主要表现有：①发热，约1～2周或更久；②咽峡炎、扁桃体炎：可有灰白色渗出物，酷似化脓性扁桃体炎；上腭可现瘀点；③淋巴结肿大：颈部最

可持续数天、数周甚至数月；④肝脾肿大，谷丙转常见，

丙氨酸氨基转移酶可升高；⑤非特异性充血性皮疹；⑥其他：国外报道50%病例早期可见眼睑水肿，国内相对

［4］

。EBV也可引少见；但也有报道发生率可达48．71%

起肺、肾、心等多器官损害。发热、咽－扁桃体炎和淋巴结肿大是IM最常见的三联症。年龄不同临床表现也有一定差异。IM是一种良性自限性疾病，一般数周后症状减轻直至消失，但部分B淋巴细胞内始终有病毒潜

15伏。韩国对94例造血干细胞移植供者的检测表明，

例（16%）EBV阳性，其中病毒载量较高者使5例受者

［5］

感染。2．2慢性活动性EBV感染（chronicactiveEpstein－Barrvirusinfection，CAEBV）原发性EB病毒感染后可出现慢性或复发性IM样症状以及抗EBV抗体的异

并持续6个月以上，称为CAEBV。由于EBV－常改变，

DNA或相关抗体可以出现在健康人或其他EBV相关疾病，所以在诊断时应仔细进行鉴别。日本学者指出，CAEBV是一种全身性EBV相关的淋巴组织增生症，特点为发热，淋巴结肿大，脾肿大，但免疫功能正常。该病易与自身免疫性淋巴组织增生症相混淆，后者是一种存

［6］

在细胞凋亡缺陷的遗传性疾病。北京儿童医院报道了年龄2个月至14岁的儿童CAEBV患者53例，大多

26．2%的患者在发病7个月至3数有发热和肝脾肿大，

［7］

年内死亡；血小板和白蛋白减低是重要的危险因素。与儿童比较，成人患有CAEBV时病情进展更快，预后更［8］差。

CAEBV主要分为T细根据病变细胞膜免疫分型，

少数病例属B细胞亚型。NK胞及NK细胞二类亚型，

细胞型较T细胞型症状轻微且病情进展缓慢。T细胞

易发生型的主要表现为高热及高滴度EBV相关抗体，

肝肿大和淋巴结病。NK细胞型感染可见大颗粒淋巴细胞增多，高IgE和蚊咬后的特异反应：严重的皮肤反应，

［9］

发热和肝功能受损。CAEBV的危险因素有：发病时年龄相对较大（小于8岁的患者5年存活率明显高于8岁以上者）；血小板减少；感染T细胞。日本报道的CAEBV较多，而且几乎总是在组织的T细胞或NK细胞

NK细胞数正常或增加；反之，中发现EBV，美国则主要

显现B细胞和NK细胞数在组织的B细胞中找到EBV，［10］

逐渐减少以及低丙种球蛋白血症。

2．3EBV相关噬血性淋巴组织细胞增多症（Epstein－Barrvirus－relatedhemophagocyticlymphohistiocytosissyndrome，EBV－HLH）IM时EBV主要感染B淋巴细胞；EBV－HLH时则主要感染T细胞和/或NK细胞，使清除EBV感染之靶细胞的能力下降。本病特点为发热、肝脾肿大、中枢神经系统表现、血细胞减低、高三酰甘油及低纤维蛋白原血症，是一种严重威胁患儿生命的过度炎性反应性疾病。HLH分为遗传性和继发性两种类型，后者常见于感染、肿瘤、自身免疫性等多种疾病；EBV是常见的诱发病原。金颖康等［11］对78例儿童EBV－HLH患者的资料进行了回顾性分析，发现发病年龄高峰在1～2岁，总死亡率达56．7%。早期诊断、治疗可提高患儿的生存率。法国报道了4例儿童EBV－HLH，其中2例死亡，认为HLH是IM最为严重的并发［12］症。

·1958·2．4

JournalofClinicalandExperimentalMedicineVol．10，No．24Dec．2011

EBV相关肿瘤EB病毒能使B淋巴细胞转化并

有可能形成恶性肿瘤。Burkitt＇s淋巴瘤、鼻无限制生长，

咽癌以及霍奇金淋巴瘤等均可能与EBV相关。福建报道74例组织病理学上诊断为霍奇金淋巴瘤的患者中，≤14岁儿童组10例中有9例潜伏病毒基因产物EBER阳性（90%），而70岁以下成人阳性率仅为39．3%。可

［13］

能与儿童免疫能力相对低下易受EB病毒感染有关。

27例土耳其对36例儿童切除之扁桃体的研究发现，

EBV－DNA阳性，认为扁桃体是EBV藏植的场所，与复

［14］

发性扁桃体炎和鼻咽癌有直接或间接的关系。3EBV感染的实验室检查

目前常用的EBV检测方法有：末梢血象及细胞形

DNA印迹杂交（SouthernBlot），血清抗体，多聚酶链态，

反应（PCR），免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）技术。后两种方法有定位作用，能够确定病毒与组织和细胞的关系。

3．1末梢血象及细胞形态儿童EBV感染时末梢血白细胞总数增多（也可减少），但淋巴细胞比率增高，且异型淋巴细胞达10%以上。异型淋巴细胞大多为CD8+HLA－DR+细胞毒T淋巴细胞，少部分为B淋巴细

2～3周达高峰，5胞。异型淋巴细胞于发病第3天出现，

～7周逐渐下降恢复。国外研究显示异型淋巴细胞＞10%的病例早期可达90%，但我国报道儿童IM外周血异型淋巴细胞＞10%的病例只有40%左右，可能与

［15］

EBV感染的年龄较小有关。

3．2EBV特异性抗体检测原发性EBV感染过程中，首先产生针对病毒衣壳抗原（viralcapsidantigen，VCA）的IgM和IgG抗体；VCA－IgM于感染后数日至2周出现，持续1～3个月之久。在恢复期末，核抗原（nuclearantigen，NA）抗体产生，是既往感染的标志。VCA－IgG

［1］

和NA－IgG可持续终生。澳大利亚报道，仅有VCA－IgM检测对IM诊断的特异性不佳，假阳性率较高；同时具备EBNA－IgG阴性和VCA－IgG为低亲合力抗体

［16］

。敏感性和特异性均可达100%时，

嗜异凝集抗体在青少年原发性EBV感染中阳性率达80%～90%，但在学龄前儿童多为阴性，对儿科价值有限。

3．3EBERS原位杂交试验EBERs是EBV编码的RNA（EBV－encodedRNAs，EBERs），系经RNA多聚酶转录于EBV基因组的一些非多聚腺苷酸化RNA分子（non－polyadenylatedRNAmolecules），是最丰富的潜伏病毒基因产物。每个EBV潜伏感染的细胞含有大约106拷贝EBERs。原位杂交检测肿瘤细胞中EBERs是

［1］

诊断肿瘤是否与EBV相关的金标准。3．4EBV－DNA载量检测多数情况下，根据临床表现、血象和抗体检查即可诊断IM；况且IM为自限性疾病，因此进行EBV－DNA载量检测的急迫性不大。但在诊断不明确、病情复杂迁延或进行科学研究时，该项

检测仍具有重要意义。

EBV－DNA载量检测有多种方法，实时及荧光定量PCR有较好的敏感性和特异性。EBV健康携带者血液

但其淋巴细胞内可能存在低水平的EBV－DNA载量，

［1］

血清或血浆中基本检测不到EBV－DNA。IM患者外周血中EBV载量通常在2周内达峰值，随后很快下降，病程22天后，所有患者血清中均检测不到EBV－DNA［17］，但活动性EBV感染或EBV相关肿瘤患者无论全血还是血清或血浆中常有高水平的EBV－DNA载量。北京儿童医院报道，血浆中EBV游离DNA检测对

［18］

评价EBV相关疾病的严重程度有一定参考价值。许多实践表明，各种不同情况下EBV－DNA载量既有差

又有重叠，应结合临床全面分析。别，

国内有人用咽拭子PCR法对疑诊为IM的985例患者检测EBV－DNA，阳性344例（34．9%），而健康对照组检测50例，仅1例阳性；认为该法在早期诊断EBV

［19］

感染性疾病，尤其是非典型EBV感染很有应用价值，

［2］

但也有不同的研究结论，仍需广泛慎密的循证研究。4EB病毒感染的诊断与鉴别诊断

具备EB病毒感染相关疾病的临床表现是诊断的基本前提和必备条件。同时有如下指标中的一项可基本确定为EB病毒感染或EBV相关疾病：①外周血淋巴

且异型淋巴细胞比率≥细胞比率增多（≥50%～60%），

10%；②抗EB病毒VCA－IgM阳性或VCA－IgG4倍升高，而EBNA抗体阴性；③嗜异凝集抗体阳性；④在组织、血液，特别是血清或血浆中检测到EBV－DNA；⑤原位杂交检测到EBERs。

大约10%的IM患者可能并非由EBV感染，而是由巨细胞病毒、腺病毒、肝炎病毒、其他疱疹病毒、风疹、弓

也应与化脓性扁桃体炎、淋巴形体感染等引起。此外，［20］

结炎、急性肾炎等鉴别。

5EB病毒感染的中西医结合治疗

理论上更昔洛韦、阿昔洛韦（无环鸟苷）、阿糖腺苷

从而等可在病毒裂解期抑制病毒DNA多聚酶的合成，

儿科医学专抑制EBV的复制而治疗急性感染。然而，

家认为抗病毒治疗对改善IM症状和缩短病程无明显作［21］

用。希腊学者对1982～2009年期间45例重症IM患者应用抗病毒药物治疗的效果进行了回顾性分析，结

［22］

果并不一致，颇有争议。有人明确指出，抗病毒药物尽管在体外有效，但在体内对急性原发性EBV感染以

［23］

及EBV相关恶性肿瘤作用有限。也有一些报道认为

［24］

抗病毒药物对IM患儿疗效较好，但尚需多中心大样本规范研究及长期随访。

目前认为潜伏感染时被感染的NK或T细胞一般表达潜伏的病毒基因转录物，并不表达裂解期病毒基因转录物；B细胞内潜伏病毒的复制也不需要DNA多聚

因而抗病毒治疗对改善症状和缩短病程没有明显效酶，［25］

果。CAEBV感染是一种全身性淋巴增殖性疾病，其

临床和实验医学杂志2011年12月第10卷第24期

·1959·

持续性或反复性IM样综合征的发病机制不清，也没有

［26］

标准的治疗方案可行。当前应用较多的是以糖皮质

虽然可起到短期缓解的作激素为代表的免疫抑制剂，

但并不能治愈；然而，造血干细胞移植常常可达到治用，

［10］

愈的目的。大剂量母亲淋巴细胞输入治疗非移植性EBV相关T细胞型淋巴细胞增生有效［27］。

α－干扰素、白介素－2、免疫球蛋白等都被用于EBV感染的治疗。有人认为α－干扰素治疗儿童IM的

［28］

也有更昔洛韦疗效优于α－干扰疗效较利巴韦林好，［24］

素或中药炎琥宁的介绍，还有中西医结合治疗IM效果优于西药的报道。

［29］

北京友谊医院的研究表明，中药热毒净、炎琥宁

其作用较阿昔均可抑制Raji细胞EB病毒抗原的表达，

穿心莲内酯可抑制裂解蛋白的表洛韦强。台湾报道，

［30］

达，可能是一个有效的抗EB病毒药物。北京儿童医

41例对照组口服院以中医药辨证治疗35例IM患儿，

更昔洛韦。2周后治疗组儿童咽充血和扁桃体肿大持

［31］

续时间均短于对照组，其余无差异。她们的研究说明中医药治疗完全可以取代抗病毒治疗。天津医科大

［32］

中药痰热清对成人IM有较好疗效，特别是学报道，

对伴有肝功能损害者效果更好，退热时间、病程和肝功

均显著短于常规治疗组（P＜0．05）。武能恢复时间，

对汉市儿童医院对37例IM用中药联合更昔洛韦治疗，

照组47例用丙种球蛋白联合更昔洛韦治疗；5天后两组

［33］

平均热退时间无统计学差异。从中可以总有效率、

看出，中药治疗也可以取代价格昂贵的丙种球蛋白。

总的看来，现代医学有较好诊断EBV相关疾病的

［34］

但缺乏有效的治疗，也没有特效的疫苗防护。方法，

中医药治疗EB病毒感染具有疗效较好、安全性高、不

但仍需多中心大样本科学论证。良反应少等优势，参考文献

［1］GulleyML，TangW．LaboratoryassaysforEpstein－Barrvirus－related

disease［J］．JMolDiagn，2008，10（4）：279－292．［2］HugM，DornerM，FrhlichFZ，etal．Pediatricepstein－barrvirus

carrierswithorwithouttonsillarenlargementmaysubstantiallycontribute

J］．JInfectDis，2010，202（8）：1192－1199．tospreadingofthevirus［

［3］吴锋．CR2（CD21，EB病毒受体）［J］．国外医学：分子生物学分册，

1993，15（4）：159－163．［4］魏学琴．儿童传染性单核细胞增多症伴眼睑水肿及呼吸道梗阻症

．现代医药卫生，2010，26（11）：1616－1617．状临床分析［J］

［5］JungS，LimJ，ChoBS，etal．SignificanceofEpstein－BarrvirusDNA

quantitationindonorsofhematopoieticstemcelltransplantation［J］．

2010，30（6）：554－558．KoreanJLabMed，

［6］NomuraK，KaneganeH，OtsuboK，etal．Autoimmunelymphoprolifer-ativesyndromemimickingchronicactiveEpstein－Barrvirusinfection

［J］．IntJHematol，2011，93（6）：760－764．［7］LuG，XieZD，ZhaoSY，etal．Clinicalanalysisandfollow－upstudy

ofchronicactiveEpstein－Barrvirusinfectionin53pediatriccases．［J］．ChinMedJ（Engl），2009，122（3）：262－266．［8］AraiA，ImadomeK，WatanabeY，etal．Clinicalfeaturesofadult－on-setchronicactiveEpstein－Barrvirusinfection：aretrospectiveanalysis

［J］．IntJHematol，2011，93（5）：602－609．［9］WadaT，YokoyamaT，NakagawaH，etal．Flowcytometricanalysisof

skinblisterfluidinducedbymosquitobitesinapatientwithchronicac-

J］．IntJHematol，2009，90（5）：611tiveEpstein－Barrvirusinfection［

－615．

［10］CohenJI，JaffeES，DaleJK，etal．Characterizationandtreatmentof

chronicactiveEpstein－Barrvirusdisease：a28yearexperienceinthe

J］．Blood，2011，117（22）：5835－5849．UnitedStates［

［11］金颖康，谢正德，杜忠东，等．儿童Epstein－Barr病毒相关性噬血

．首都医科大学学细胞性淋巴组织细胞增生症的回顾性分析［J］

2010，31（2）：193－196．报，

［12］DarteyreS，LudwigC，JeziorskiE，etal．Hemophagocyticlymphohistio-cytosisandEpstein－Barrvirusinfectioninchildren［J］．MedMalIn-fect，2010，40（1）：18－26．［13］郑雄伟，林晋，林贤东，等．霍奇金淋巴瘤与EB病毒感染的相关

．中国癌症志，2010，20（8）：634－637．性研究［J］

［14］DoganB，RotaS，GurbuzlerL，etal．ThecorrelationbetweenEBVvi-ralloadinthepalatinetonsilsofpatientswithrecurrenttonsillitisand

concurrentserumtitersofVCA－IgG［J］．EurArchOtorhinolaryngol，2010，267（1）：143－148．［15］高立伟，谢正德，幺远，等．儿童EB病毒感染传染性单核细胞增

．实用儿科临床杂志，2010，25（10）：725－多症的临床特征［J］

727．［16］RobertsonP，BeynonS，WhybinR，etal．MeasurementofEBV－IgG

anti－VCAavidityaidstheearlyandreliablediagnosisofprimaryEBVinfection［J］．JMedVirol，2003，70（4）：617－623．［17］BauerCC，AberleSW，Popow－KrauppT，eta1．SerumEpstein－

．JBarrvirusDNAloadinprimaryEpstein－Barrvirusinfection［J］

MedVirol，2005，75（1）：54－58．［18］段红梅，姚瑶，谢正德，等．91例EB病毒相关疾病儿童血浆EB病

J］．中国当代儿科杂志，2009，11（11）：897－900．毒DNA的检测［

［19］李玉兰，王琳，樊启红，等．荧光定量聚合酶链反应法检测咽拭子

EBV－DNA在早期诊断EBV感染中的作用［J］．临床荟萃，2009，24（22）：1970－1972．［20］谢伦燕，石明芳．儿童传染性单核细胞增多症47例临床分析临床

J］．临床和实验医学杂志［J］．2009，8（11）：93－96．研究［

［21］胡亚美，江载芳，主编．诸福棠实用儿科学［M］．7版．北京：人民

2002：825．卫生出版社，

［22］RafailidisPI，MavrosMN，KapaskelisA，etal．Antiviraltreatmentfor

severeEBVinfectionsinapparentlyimmunocompetentpatients［J］．J

2010，49（3）：151－157．ClinVirol，

［23］GershburgE，PaganoJS．Epstein－Barrvirusinfections：prospectsfor

treatment［J］．JAntimicrobChemother，2005，56（2）：277－281．［24］黄维肖，夏焱，潘莉，等．更昔洛韦对小儿传染性单核细胞增多症

2011，42（4）：250－253．的疗效观察［J］．新医学，

［25］CohenJI．OptimaltreatmentforchronicactiveEpstein－Barrvirusdis-ease［J］．PediatrTransplant，2009，13（4）：393－396．［26］IwataS，WadaK，TobitaS，etal，QuantitativeanalysisofEpstein－

Barrvirus（EBV）－relatedgeneexpressioninpatientswithchronicac-J］．JGenVirol，2010，91（1）：42－50．tiveEBVinfection［

［27］WangQ，LiuH，ZhangX．Highdosesofmother＇slymphocyteinfusion

totreatEBV－positiveT－celllymphoproliferativedisordersinchild-2010，116（26）：5941－5947．hood［J］．Blood，

［28］常春明．α－干扰素治疗儿童传染性单核细胞增多症的疗效观察

［J］．临床肺科杂志，2011，16（1）：141－142．［29］刘晓红，叶树清，周玲，等．热毒净及阿昔洛韦对EB病毒抗原表

．天津中医药，2007，24（5）：408－410．达抑制作用的对比实验［J］

［30］LinTP，ChenSY，DuhPD，etal．Inhibitionoftheepstein－barrvirus

lyticcyclebyandrographolide［J］．BiolPharmBull，2008，31（11）：2018－2023．［31］甄小芳，幺远，潘宇琛，等．中药治疗儿童传染性单核细胞增多症

2009，28（10）：757－759．的临床研究［J］．北京中医药，

［32］余慕明，王力军，卢斌，等．痰热清治疗成人传染性单核细胞增多症疗

［J］．中国急救复苏与灾害医学杂志，2010，5（3）：246－248．效观察

［33］王蔚华．中药配合更昔洛韦治疗儿童传染性单核细胞增多症37例

［J］．新中医，2009，41（11）：84－85．［34］VillegasE，SantiagoO，SorlózanoA，etal．Newstrategiesandpatent

therapeuticsinEBV－associateddiseases［J］．MiniRevMedChem，2010，10（10）：914－927．

（收稿日期：2011－08－17）

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/f8qm.html