文献综述 - 图文

HEMA基水凝胶高分子材料在生物医学的应用

摘要：HEMA基水凝胶高分子材料由于高的吸水溶胀性，优秀的生物相容性等特点，已经

广泛的应用在生物医学方面，并且成为了最有前景的生物材料之一。本文对几种不同类别的HEMA基聚合物材料以及在生物医学方面的应用（如细胞的粘附，蛋白解吸附，药物的控释等）进行了综述。

关键词：HEMA基水凝胶 生物材料 应用

1.引文

水凝胶具有三维网络结构，在水中能够吸收大量的水分溶胀，并在溶胀后继续保持其原有结构而不被溶解。水凝胶类似于生命组织材料，表面粘附蛋白质及细胞能力很弱，在与血液、体液及人体组织相接触时，表现出良好的生物相容性，它既不影响生命体的代谢过程，代谢产物又可以通过水凝胶排出。水凝胶比其它任何合成生物材料都接近活体组织，它在性质上类似于细胞外基质部分，吸水后可减少对周围组织的摩擦和机械作用，显着改善材料的生物学性能。因此，水凝胶在生物医药、组织工程等方面得到了广泛应用，如可作为组织填充剂、药物缓释剂、酶的包埋、蛋白质电泳、接触眼镜、人工血浆、人造皮肤、组织工程支架材料等。而且随着性能优异水凝胶的不断开发，生物医学技术水平也得到很大的提高。

甲基丙烯酸2-羟基乙酯（HEMA）是DU PONT公司研究人员于1936年合成出的一种功能性单体。作为一种传统的生物基础材料，HEMA单体及其聚合物具有高的吸水性，无毒无害，良好的生物相容性；被广泛地应用于补齿、药物缓释、烧伤涂覆、器官移植、接触镜制造、细胞培养及生物分子与酶固定化等方面。国内外与HEMA 单体及聚合物有关的研究众多，本文对几种简单的不同类别的HEMA基水凝胶高分子材料以及在生物医学应用，如药物释放，蛋白吸附，细胞铺展，以及生物相容性方面的相关研究进行综述。

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2．几种简单HEMA聚合物材料

2.1. HEMA/PEG聚合物

pHEMA虽然有着优秀的生物相容性，无毒无害等优点，但是其聚合物由于较差的机械强度，渗透性不足以及吸水能力较弱等劣势，使其的使用受到了一定的限制。于是对PHEMA的改性也得到了越来越多研究者的兴趣。聚乙二醇(PEG，polyethylene glycol)，是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。聚乙二醇具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，并且没有免疫原性。作为一种两亲性聚合物，PEG是一种可溶于水和绝大多数有机溶剂的两亲性聚合物，且具有生物相容性好、无毒、免疫原性低、体内零积累等特点，是组织工程最常用的物质之一，在生物医学领域有很好的应用前景，如药物控释、骨修复、生长因子载体和生物传感器等。它已被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于临床应用，已广泛应用于生物医学领域.

PEG的引入不但提高了HEMA的亲水性,同时还赋予材料新的特性和功能。它可以增加水凝胶的吸水性，减少生物体内蛋白质在材料表面的吸附和细胞的黏附，在体内不易被免疫系统识，它可以保护被改性的HEMA不受免疫系统的破坏,这一点在反血栓的形成上有很大的应用前景。由于形成的两亲性共聚物具有可修饰性，也可引入端基活性基团，PEG改性HEMA共聚物可有效地调控载体的亲疏水性、药物释放速率和载药率，延长药物在血液中的循环时间、加强药物靶向给药能力。

A. K. Bajpai等人通过氧化还原聚合反应来制备出该互穿聚合物网络材料。在培养皿中加入一定HEMA，PEG，乙二醇（助溶剂），EGDMA，过硫酸钾，硫酸钾和水，进行混合。然后通入氮气30min，60度保温72h，以保证充分聚合，然后去离子水清洗，干燥，得到产品。利用红外对产品进行了表征（图1），并且进行了溶胀平衡的测试（图2），结果发现不含PEG时候吸水性最差，在PEG负载量为0.33g的时候吸水性达到最大。

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L. Q. Xu等人实验利用Cu（I）催化叠氮化合物和炔烃环加成的点击化学反应以及ATRP法第一次制备出了全互穿和半互穿网络PEG/PHEMA水凝胶（如图）。通过N3-PEG-N3 (Mn =4000

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g/mol), TPOM, EBB, CuBr, PMDETA, HEMA, 混合于 DMF溶液中，制备出半互穿水凝胶，另加入PEGDA（Mn = 575)便可得到全互穿水凝胶。实验发现两种凝胶都有很快的凝胶速率和高的凝胶产量，另外，研究发现其有很高的溶胀率，很好的机械性能，以及无污染等特点。图为不同方法制备出的水凝胶的电镜图，可以发现使用点击化学和ATRP结合制备出水凝胶具有多孔性，这与其高的吸水能力相一致。这些水凝胶材料作为生物材料，在隐形眼镜，生物医学材料，人工器官，以及药物运载系统等方面有着很大应用价值。

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Wei Chen等人实验利用原位法第一次合成了还原性敏感的PEG-P（HEMA-co-AC）嵌段共聚物的可降解纳米凝胶材料，并且研究了蛋白的有效负载和胞内蛋白释放。该实验没有使用任何的催化剂，没有副产物生成，并且在温和条件下能够有效的负载蛋白质，同时在细胞内可以快速的进行蛋白的解吸附。如图为此纳米凝胶和合成以及蛋白负载和释放说明图。实验通过可逆-链转移聚合反应得到PEG-P（HEMA-co-AC）二嵌段共聚物，使用PEG-CPADN（Mn=5.0kg/mol）作为链转移剂，AIBN引发剂。氮气保护下，将HEMA，AC，PEG-CPADN，AIBN以及DMF混入烧瓶，然后密封，65摄氏度油浴，磁力搅拌24h，然后加入乙醚得到沉淀共聚物，过滤，室温真空干燥。其合成路线如图。

2.2. HEMA-磁性高分子

无机粒子包封在高分子微粒中比起单纯的无机粒子表现出了很多优良的特性，可以提高分散性，化学稳定性，减少毒性，阻止无机粒子的聚集性等，所以聚合物包覆的无机粒子在制备油漆，油墨，医药以及化妆品方面有很大的使用价值。目前，磁性纳米聚合物材料在生物医学方面的应用收到了原来越多人的关注，这包括细胞分离，免疫分析，核酸提纯，DNA分离

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，酶固定

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，分子诊断

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，热诊疗等等，这主要是因为磁性聚合物材料在外部磁场

作用下可以表现出较高的磁化率，另外可以较容易的功能化以及被各种各样生物活性分子进行表面修饰等。磁性聚合物材料可以通过涂层或者包封磁性纳米粒子于聚合物材料上。 PHEMA材料在药物运输，齿材料，隐形眼镜，支架材料，以及神经组织工程方面有很大的应用，通过制备出PHEMA磁性材料应经用来酶的固定以及DNA的分离。最近，越来越多的PHEMA基的纳米复合材料被报道出来。Xiao Liu等

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表面引发自由基聚合反应和环氧氯丙烷的活化

作用制备出了具有超顺磁纳米粒子的Fe3O4/p(HEMA-DMDAAC)高分子材料，结果发现通过静电吸附和共价结合作用，对脂肪酶的固定可以达到68.3±0.5 mgCRL/g,固定效率达60.4%。 Van Hoa Nguyen等人

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利用超临界状态下的CO2进行分散聚合，首先使用硅烷对Fe3O4

纳米粒子进行修饰，已提供C=C与HEMA进行聚合反应，然后制备出核壳结构的纳米粒子。如图为其合成路线图和Fe3O4复合前后的电镜图。可以看出，Fe3O4均匀地分散在了PHEMA中。这种环境友好型的绿色合成路线对分离，去除溶剂等提供了很大的有利条件。

Lianyan等人

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通过双乳液方法原位来合成这种磁性聚合物材料，聚合物PS（苯乙烯）

-HEMA微球体溶解到乙酸乙酯EA中作为O相，FeCl2和FeCl3水溶液则作为里层的W1相，并且分散到聚合物乳液中形成W1/O。然后微乳液进一步分散到外部的水相W2，形成W1/O/W2微乳液，最后向体系中加入氨水，氨水不断的扩散到内部的W1相，与铁离子进行反应，于是就得到了Fe3O4磁性聚合物粒子。比起传统的方法，这种微球体有着很高的包封率（26.1%）和较高的磁性（12.2emu/g）,作为一种磁性聚合物材料在癌症的热诊疗方面有着很大的前景。如图为实验流程图，所制备出的磁性聚合物材料的扫描图，有图可以看出，磁性纳米粒子在

微球体中分散的很均匀，没有聚集体。

2.3. HEMA/离子聚合物

离子聚合物（ionic polymers）是一类在酸性或碱性介质中可产生解离，形成带正电荷或负电荷的高分子材料，又称“聚电解质”（polyelectrolyte）。离子聚合物与无机电解质有一定的区别，离子聚合物不仅具有一般电解质的电性特点，还有聚合物大分子的特点。当两种带相反电荷的聚电解质遇到一起，两种大分子可通过静电吸引力相互作用形成大分子复合体，称为聚电解质复合物（polyelectrolyte complex）。天然离子聚合物有海藻酸钠、壳聚糖、肝素、透明质酸、明胶等，而人工合成离子聚合物有 聚丙烯酸、聚环乙亚胺、聚赖氨酸、聚乙烯胺、聚膦腈等。近几年，将阳离子聚合物、阴离子聚合物、两性大分子组合起来的聚电解质复合物，在缓控释药物剂型、免疫隔离细胞移植方面，在多肽蛋白给药系统及基因治疗方面可得到很好的应用。

聚电解质复合物有几个特征：（一）对细胞亲和力强，在体内易被清除。除了共价键交联的离子交换树脂外，大部分的聚电解质是水溶性的。这种带电荷的可溶性的聚电解质易于粘附于细胞表面，被细胞吞噬的几率很大。（二）制备条件温和，为研制多肽、蛋白质类药物新剂型创造条件。制备聚电解质复合物，一般是在水溶液中通过“盐桥”作用形成的。不需加入那些对细胞有毒的有机溶剂与各种引发剂、催化剂，反应一般不需加热、加压、紫外照射等。（三）能模拟类似于病毒的结构，作为基因载体。目前，基因治疗大多以病毒为载体，但这可能导致内源性病重组、致癌、免疫反应等副反应，限制了其在人类疾病基因治疗方面的应用。聚阳离子和基因可形成聚电解质复合物，具有一些类似病毒的功能。（四）聚阴离子作为药物载体具有抗病毒的潜力。 Annalisa La Gatta 等人

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利用HEMA和METAC单体分散在不同浓度的海藻酸钠溶液中，AIBN

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