08.妊娠期合理用药

临床药理学课件

妊娠期合理用药天津医科大学基础医学院 药理教研室 孟林

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妊娠期合理用药是研究妊娠期特殊生理状态下药代动力学特点，以 是研究妊娠期特殊生理状态下药代动力学特点， 及药物对孕妇、胚胎、胎儿、新生儿的影响， 及药物对孕妇、胚胎、胎儿、新生儿的影响，以便 正确选择药物和给药方案， 正确选择药物和给药方案，在治疗疾病的同时保证 母婴安全。 母婴安全。

研究内容： 研究内容： - 妊娠期的药代动力学特点 - 药物在胎盘的转运 - 胎儿的药代动力学特点 - 妊娠早期用药问题 妊娠中、 - 妊娠中、晚期用药问题

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妊娠期药代动力学——吸收 吸收 妊娠期药代动力学妊娠期胃酸分泌减少 使被胃酸破坏 药物吸收增加 胃排空时间延长、 胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力 减退，肠蠕动减慢， 减退，肠蠕动减慢，使口服药物的吸 收延缓 妊娠反应时期 呕吐频繁的孕妇影响口服药物的吸收

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妊娠期药代动力学——分布 分布 妊娠期药代动力学孕妇血容量增加， 孕妇血容量增加，体液总量增加 药物与蛋白结合↓ 药物与蛋白结合↓ 妊娠期白蛋白↓ 妊娠期白蛋白↓ ,游离药物易转运至 各房室使V 各房室使Vd↑。 妊娠期很多蛋白与激素等物质结合， 妊娠期很多蛋白与激素等物质结合， 使药物与蛋白结合↓ 使药物与蛋白结合↓ 药动学参数变化 值明显↑ 血药浓度↓ Vd值明显↑,血药浓度↓

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妊娠期药代动力学——代谢 代谢 妊娠期药代动力学肝脏血流量增多, 肝脏血流量增多,增加药物的代谢 肝微粒体酶活性受激素影响 - 孕激素水平使酶活性增加，如妊娠期苯 孕激素水平使酶活性增加， 妥英钠等药物羟化 羟化过程加快 妥英钠等药物羟化过程加快 - 胎盘分泌的催乳素增加酶活性 - 雌激素水平↑ ,使胆汁在肝脏郁积，影 雌激素水平↑ 使胆汁在肝脏郁积， 响药物代谢

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妊娠期药代动力学——排泄 排泄 妊娠期药代动力学药物从肾排出加快 - 孕妇心输出量可增加30%~50% 孕妇心输出量可增加30% 30%~ - 肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50%, 肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50% 50%, - 输尿管在孕激素的作用下明显扩张 药物从肾排出减慢 - 妊娠晚期仰卧位时肾血流量减少 - 妊娠高血压症孕妇，因其肾功能受影响，药物 妊娠高血压症孕妇，因其肾功能受影响， 排泄减慢减少， 排泄减慢减少，

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药物在胎盘的转运胎盘的组织结构和生理 胎盘的转运功能 胎盘转运药物的方式 药物通过胎盘的影响因素

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胎盘的组织结构和生理

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胎盘的生理功能 保护胎儿(屏障作用) 保护胎儿(屏障作用) 营养作用 代谢功能 内分泌功能

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胎盘转

运的方式-

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简单扩散 从高浓度区被动地扩散至低浓度区 特点:不耗能，无饱和,无竞争抑制, 特点:不耗能，无饱和,无竞争抑制, 条件:脂溶性高，分子量小(<250)不带电荷 条件:脂溶性高，分子量小(<250)不带电荷 转运物质:O 电解质和糖等 转运物质:O2 、 CO2 、 H2O 、电解质和糖等 主动转运 从低浓度区逆方向扩散至高浓度区 特点:消耗能量，需要载体,有饱和, 特点:消耗能量，需要载体,有饱和,有竞争抑制 转运物质:氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等， 转运物质:氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等， 分子量小于l00 l00的药物可以通 膜孔或细胞裂隙转运 分子量小于l00的药物可以通 过。 胞饮作用 通过合体细胞吞饮作用进人胎体 转运物质:蛋白质、 转运物质:蛋白质、病毒及抗体等

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药物通过胎盘的影响因素药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散 到胎儿血循环 药物分子量 分子量250 500的药物易通过胎 250~ 药物分子量 分子量250~500的药物易通过胎 盘 离子化程度低易通过 易通过胎盘 药物的离解程度 离子化程度低易通过胎盘 与蛋白的结合力低易通过 易通过胎盘 与蛋白的结合 与蛋白的结合力低易通过胎盘 胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运 有明显影响

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胎儿的药代动力学特点药物进入胎儿体内的途径: 药物进入胎儿体内的途径 药物经胎盘进入胎儿体内 途径:药物经脐静脉直接进入胎儿下腔静脉 途径 药物经脐静脉直接进入胎儿下腔静脉 而进入体循环 药物经羊膜进入胎儿体内 途径:药物经羊膜进入羊水 药物经羊膜进入羊水→ 途径 药物经羊膜进入羊水→胎儿吞食羊水 胃肠道吸收→ →胃肠道吸收→进入体循环

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胎儿药代动力学----吸收 吸收 胎儿药代动力学妊娠12周后，胎儿可吞咽羊水内的药物， 妊娠12周后，胎儿可吞咽羊水内的药物， 12周后 并吸收进入血循环. 并吸收进入血循环. 羊水肠道循环 药物通过胎盘屏障， 药物通过胎盘屏障，并经羊膜进人羊水 胎儿吞咽药物进人胃肠道， 中。胎儿吞咽药物进人胃肠道，并被吸 收入胎儿血循环， 收入胎儿血循环，其代谢物随尿排入羊 排出的部分代谢物， 水，排出的部分代谢物，又可被胎儿重 吸收入血循环，形成羊水肠道循环。 吸收入血循环，形成羊水肠道循环。

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胎儿药代动力学----分布 分布 胎儿药代动力学组织血流量对药物分布起决定作用 由于胎儿的肝、 由于胎儿的肝、脑等器官在身体的比例相对较 血流最多，药物主要分布在这些部位。 大，血流最多，药物主要分布在这些部位。 胎儿的组织解剖特点决定分布 脐静脉经门脉与下腔静脉进人右心 部分静脉血由静脉导管直接进

入下腔静脉达右 心房 使药物到达心脏和中枢神经系统的浓度↑ 使药物到达心脏和中枢神经系统的浓度↑ 胎儿的血浆蛋白含量较低，游离型药物较多， 胎儿的血浆蛋白含量较低，游离型药物较多， 分布 ↑

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胎儿药代动力学----代谢 代谢 胎儿药代动力学胎儿体内的药物代谢途径 胎儿体内的药物代谢途径 药物的肝脏代谢 - 代谢反应方式：氧化、还原和水解，无结合反应 代谢反应方式：氧化、还原和水解， - 胎儿肝药酶种类少，仅对几种药物有代谢能力 胎儿肝药酶种类少， - 胎儿肝药酶活性低，对药物的代谢能力弱 胎儿肝药酶活性低， 药物的胎盘代谢 仅限于几类酶所作用的物质，如甾体类、 仅限于几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化 合物。 合物。 药物的肾上腺代谢 肾上腺内代谢的药物与肝相同，但作用更弱。 肾上腺内代谢的药物与肝相同，但作用更弱。

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胎儿药代动力学----排泄 排泄 胎儿药代动力学胎盘排泄 - 药物主要回母体进行排泄 - 极性和水溶性大的物质，较难通过胎盘屏障 极性和水溶性大的物质， 扩散回母体，而在胎儿体内存积造成损害。 扩散回母体，而在胎儿体内存积造成损害。 如沙粒度胺(反应停)致畸事件 如沙粒度胺(反应停) 胎儿肾脏排泄(ll~l4周胎儿肾始有排泄功 胎儿肾脏排泄(ll~l4周胎儿肾始有排泄功 能) - 肾小球滤过率低，药物及降解物排泄延缓 肾小球滤过率低， 胎粪 - 直至出生后排出

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药物的致畸作用-

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致畸原 它是指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎或发育个体结 构或功能畸形的物质。 构或功能畸形的物质。 致畸原可以是物理性、 致畸原可以是物理性、生物性和药物 畸胎发生的影响因素 遗传因素 致畸原存在 胚胎接触致畸原的数量和时间 胚胎发育阶段(胎龄) 胚胎发育阶段(胎龄)

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药物对胎儿危害的分类标准

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妊娠早期用药的致畸问题致畸相对不敏感期 (指胚胎发育最初2周)易发生 指胚胎发育最初2 胚胎的死亡， 胚胎的死亡，而较少出现胚胎结构的畸形 致畸最 指妊娠3 12周 致畸最敏感期 (指妊娠3一12周) 此期为器官形成 胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感， 期，胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感，主要表 现为结构畸形并伴随胚胎死亡和自发性流产 有致畸作用的药物 以下药物已列为早孕期禁忌用药 乙醇、抗肿瘤药物、抗生素(青霉胺、四环素、 乙醇、抗肿瘤药物、抗生素(青霉胺、四环素、氯 霉素等) 性甾体激素(如己烯雌酚、氯米芬等) 霉素等)、性甾体激素(如己烯雌酚、氯米芬等) 其他( CO、锂制剂、汞制剂、丙戊酸钠、 其他(如CO、锂制剂、汞制剂、丙戊

酸钠、苯妥英 钠、沙利度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)。 沙利度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)

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妊娠中、 妊娠中、晚期用药问题致畸危险期(指妊娠13周一分娩) 致畸危险期(指妊娠13周一分娩) 危险期 13周一分娩 对致畸原的敏感性下降， 仍可表现为生长迟缓 表现为生长迟缓、 对致畸原的敏感性下降，但仍可表现为生长迟缓、某 些特异性生理功能缺陷等。 些特异性生理功能缺陷等。 易受影响的组织器官 生殖系统 尚未分化完全 在整个妊娠期间持续分化、发育， 神经系统 在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物 的影响一直存在。 的影响一直存在。 致畸表现特点 致畸表现特点 出现在新生儿期 出现在若干年后 如孕妇服用己烯雌酚致后代生殖道畸形或阴道腺癌， 如孕妇服用己烯雌酚致后代生殖道畸形或阴道腺癌， 至青春期才明显表现出来。 至青春期才明显表现出来。

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妊娠期用药原则单药有效的避免联合用药 有老药避免用新药 小剂量有效的避免用大剂量 早孕期间避免使用c 早孕期间避免使用c类、D类药物 若病情必需应用对胎儿有危害的药物， 若病情必需应用对胎儿有危害的药物， 则应先终止妊娠，再用药。 则应先终止妊娠，再用药。

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