乳腺癌化放疗精准治疗指南

乳腺癌化放疗精准治疗指南

中日友好医院精准医学中心

首都医科大学附属北京妇产医院精准医学中心

2016年3月8日

本指南，结合《NCCN 2015乳腺癌治疗指南》、PharmGKB及其他资料制定。

综合考虑了如何精准地增加辅助内分泌治疗、辅助化疗和辅助放疗的疗效，及如何尽量避免和干预治疗中的毒副作用。

乳腺癌精准治疗基因检测内容，分为：辅助内分泌治疗基因检测组套、辅助化疗基因检测、辅助放疗基因组套。在实际应用中，尚可从这些组套中，选测拟用药物对应的基因，以降低患者费用负担。 一、 乳腺癌辅助内分泌治疗，基因检测组套：6、8、10、33、243、244、245 药物 基因 06CYP2D6(2850C>T) 基因中文名 细胞色素氧化酶2D6 细胞色素氧化酶2D6 编码 6 8 10 乳腺癌，AA基因型的患者，代谢药物活性只有GG型的15%，药物易蓄积，代33 谢活性成分4-OH-他莫西芬的活性下降，患者总体生存率较GG型高。GA基因型也比GG型高。GG基因型者总体生存率最低。 244 245 243 绝经后乳腺癌患者，使用来曲唑和阿那曲唑时，出现疼痛（including joint pain, muscle pain, bone pain, arthritis, diminished joint function, or other musculoskeletal problems），244位点的CC和245位点的AA为风险基因型。 当244/245为(TT/AA, CT/AA, CC/GG, CC/AG and CC/AA)时，OR为3.151 ER或PR阳性的乳腺癌患者，243的T碱基者、242的T碱基者，，使用芳香化乳腺癌，PM者，抗雌激素效果最差，预后差；IM者，抗雌激素效果较差，预后也较差。EM者，抗雌激素效果好，预后好。 临床意义 他莫昔芬 08CYP2D6(100C>T) 10CYP2D6(1758G>A) 细胞色素氧化酶2D6 33SULT1A1(638G>A) 磺基转移酶1A1的638位点，代谢酶 244ESR1(454-397T > 阿那曲唑、来曲唑 C) 245ESR1(453-351A > G) 阿那曲唑 243MAP4K4 (T>C) 雌激素受体基因 雌激素受体基因 有丝分裂原激活蛋白依西美坦 激酶4 酶抑制剂阿那曲唑或依西美坦，骨质疏松和骨折风险增加。 二、 乳腺癌辅助化疗，基因检测组套:13、14、18、21、29、46、58、62、68、91、93、153、154、191、230、246 药物 基因 246FCGR3A（175A > C） 62ABCB1(3435T>C) 13ABCB1(2677T>G) 基因中文名 CD16a，靶点 多耐药基因1的3435位点，药物转运体 多耐药基因1的2677位点，药物转运体 细胞色素氧化酶1B1的*3型，代谢酶 细胞色素氧化酶3A5的*3型 细胞色素氧化酶2C8的*3型 多耐药基因1的3435位点，药物转运体 191CYP2B6 (516G>T) *9 细胞色素氧化酶2B6 谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶 编码 246 62 13 临床意义 AA、AC基因型者，使用赫赛汀，治疗应答下降，无进展生存期更短。CC基因型者，治疗应答高，无进展生存期长。 TT和CT基因型，紫杉醇类治疗，血液毒性和神经毒性发生率高，疾病控制率和总的生存率，较CC基因型低。 GG型，较TG和TT型，紫杉醇类治疗，抵抗风险增加。 用于评估紫杉醇治疗后存活期。野生型(Leu)CC型无进展生存率比CG和GG型高，曲妥珠单抗（赫赛汀） 紫杉醇、多西他赛 14CYP1B1*3(C>G) 14 突变纯和型（Val）GG型的预后较差。 （注：14号基因，2通道是野生型，CC型；1通道是突变型，GG型） GG基因型，神经毒性的风险比AA基因型低50%。 GA型的神经毒性风险，也比AA型低。 AA型神经毒性（22 %）风险比GG型（8%）高（OR 3.13）。 AA型临床完全应答率（55%）比GG型（23%）高（OR 3.16）。 58CYP3A5*3 (G>A) 91CYP2C8*3(7225G>A) 62ABCB1(3435T>C) 阿霉素/多柔比星 58 91 62 191 21 TT/TC型比CC型，代谢产物浓度升高，生存率提高 TT基因型，五年生存率约55%，TG和GG型五年生存率约90%。 21GSTP1(313A>G) 表阿霉素/表柔比星 14CYP1B1*3(C>G) 表柔比星+环磷酰胺治疗乳腺癌，AA、AG型，与GG型比，应答好，毒副作用轻 突变纯和型（Val）GG型和杂合CG型，应答比野生型(Leu)CC型好，但神经毒性的风险也较高。 细胞色素氧化酶1B1的*3型，代谢酶 14 （注：14号基因，2通道是野生型，CC型；1通道是突变型，GG型） 62ABCB1(3435T>C) 多耐药基因1的3435位点，药物转运体 谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶 超氧化物歧化酶 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 细胞色素氧化酶1B1的*3型，代谢酶 二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶 二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶 62 21 230 68 14 18 153 TT/TC型比CC型，代谢产物浓度升高，生存率提高 表柔比星+环磷酰胺治疗乳腺癌，AA、AG型，与GG型比，应答好，毒副作用轻 环磷酰胺治疗乳腺癌，TT基因型，10年生存率高达69%；CT型为60%；CC型仅为45%。 TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低。 TT、CT型的副作用风险，比CC型高7.1倍。 CC基因型与GG基因型比，应答弱，神经毒性较低。CT居中。环磷酰胺+表柔比星+5-FU治疗乳腺癌。 1、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU、卡培他滨、替加氟使用标准剂量 2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30% - 70% ，易出现氟嘧啶药物中毒，5-FU、卡培他滨、替加氟起始剂量至少减少50% 3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，21GSTP1(313A>G) 230 SOD(Val9Ala 环磷酰胺 T>C) 68MTHFR(677C>T) 14CYP1B1*3(C>G) 18DPYD*2A(476002G>A) 153DPYD*13(1679T>G) 154DPYD(2846 T>A) 二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶 154 禁用5-FU类药物，换用其他药物 （注：154基因，1通道为A，突变基因；2通道为T，正常基因） 5-FU、卡培他滨 93MTHFR(1298A>C) 亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点，代谢酶 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 93 CC基因型与AA型比，粘膜毒性、肝毒性风险更高。CA基因型毒性风险也比AA型的高。AA基因型毒性风险最低。风险高者，疗效也高。 TT基因型粘膜、肝毒性毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副 作用风险低。 TT、CT型的副作用风险，比CC型高7.1倍。风险高者，疗效也高。 综合677和1298判断5-FU的应答。 68MTHFR(677C>T) 68 21GSTP1(313A>G) rs1695 谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶 X射线修复缺陷基因1 切除修复交叉互补基因1 谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶 多耐药基因1的3435位点，药物转运体 AA基因型，治疗应答差，毒副作用大。 21 AG基因型，居中。 GG基因型，治疗应答好，毒副作用低。 29 46 CC：增加生存率和应答，增加中性粒细胞减少的风险，但神经毒性风险降低。 CT、TT：降低生存率，粒细胞减少风险低。 AA、AG：增加肾毒性，降低生存率，弱应答 GG：肾毒性低，生存率高，应答较好 GG型血液毒性风险最低、疗效最好 21 AG型其次，有一定血液毒性 AA基因型，血液毒性风险最高，铂类治疗，应答最差 TT基因型者，淋巴结转移的风险较低，生存率较高， 62 CT型较CC型转移风险低，生存率较高。 CC型，转移风险最高，生存率最低。 TT基因型，治疗应答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；（应同时使用VB12、含蛋氨酸的复方氨基酸、重组人表皮生长因子等，保护口腔粘膜。若有腹泻，对应68 处理） CT型应答和毒副作用较低； CC型，治疗应答和副作用风险均低。 CC型，MTX浓度相对较低，肝毒性、血液毒性风险较低。 初始剂量：正常。然后，根据患者反应，进一步调整 29XRCC1(1196T>C) 46ERCC1(18191871A>G) 21GSTP1(313A>G) 卡铂、顺铂 62ABCB1(3435T>C) 68MTHFR(677C>T) 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 62ABCB1(3435T>C) 多耐药基因1的3435位点，药物转运体 62 CT型，MTX浓度较高，肝毒性风险增加4.32倍，粘膜毒性风险高1.16倍。初始剂量：减少~20%。然后，根据患者反应，进一步调整 TT型，MTX浓度较高，肝毒性风险增加8.62倍，血液毒性风险增加1.88倍，粘膜毒性风险高1.3倍。初始剂量：减少~40%。然后，根据患者反应，进一步调整 甲氨蝶呤 68MTHFR(677C>T) 93MTHFR(1298A>C) 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶 68 93 TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低，可用较高剂量。 CC基因型，粘膜毒性和ADR比AC和AA型高。AC型毒性较低。AA型毒性低，患者甚至可使用较高剂量，以获得较好疗效。 需要将677与1298位点结合起来综合判断 三、 治疗 乳腺癌辅助放疗，基因检测组套：21、29、94

基因 基因中文名 临床意义 21GSTP1(>G) 乳腺癌放疗 AG、GG，纤维化的风险OR比AA型高2.75倍。 谷胱甘肽S转移酶基因1 AG、GG型，2-3级纤维化的发生率68.3%。 AA型，2-3级纤维化的发生率31.7%。 肿瘤坏死因子基因308A基因型，与AG和GG型相比，放疗后纤维化及其他损伤的OR为2.6-4.0。 位点 2036例乳腺癌患者，放疗后纤维化评分：GG –0.054、GA 0.108、AA 0.421 X射线修复缺陷基因1 乳房纤维化发生率，CC型比AA型，HR高2.03倍 94TNF-α(308G>A) 29XRCC1(1196 T>C)

四、

乳腺癌简介

乳腺癌是妇女中常见的恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女患乳腺癌。乳腺癌的生长发展与雌激素的关系早被临床所重视，ER（雌激素受体）PR（孕激素受体）是与乳腺癌密切相关的二种激素受体，了解ER、PR具有以下意义：

1、估计乳腺癌的预后。任何组织分化均包括了形态与功能两个方面，ER与PR为具有特定功能的蛋白质，分化高或差功能亦高或差，此即提示ER、PR阳性者预后较好，阴性者预后较差的理论依据。文献报告高分化乳腺癌96.9%ER阳性，即低分化的仅17.7%阳性，腋窝淋巴结无转移者ER阳性占66.7%，而腋窝淋巴结有转移者ER阳性46.6%，一般认为ER阳性者复发率低，生存率高。同时测定乳腺癌ER与PR，凡ER阳性者约2/3PR阳性，PR阳性的乳腺癌较阴性者复发率低3.6倍，临床Ⅲ期乳腺癌淋巴结转移≥4个者，其ER与PR阳性率均低于I期及II期伴淋巴结转移少于三个者（P<0.01），同时ER、PR与5年生存率有关，二者均阳性者高于阴性者。在晚期乳腺癌患者，ER、PR均阳性者化疗反应率为77%，而两者均阴性者仅11%。有人作大样本PR连续测定9个月随访发现，PR始终阳性者预后明显优于始终阴性者，比较与预后有关的诸因素中，腋窝淋巴结转移数（P<0.0001）及PR阳

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/f3xh.html