ICHQ7A

人用药物注册技术要求国际协调会议( I C H )

原料药的优良制造规范（GMP）指南

ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。在规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。

ICH三方协调指南

原料药的优良制造规范（GMP）指南i

ICH三方协调指南

ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步

建议ICH的三个药政部门采用本指南

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目录

1. 引言……………………………………………………………………… 1

1.1 目的……………………………………………………………… 1 1.2 法规的适用性…………………………………………………… 1 1.3 范围……………………………………………………………… 1

2. 质量管理………………………………………………………………… 2

2.1 原则……………………………………………………………… 2 2.2 质量部门的职责………………………………………………… 3 2.3 生产作业的职责………………………………………………… 5 2.4 内部审计（自检）……………………………………………… 5 2.5 产品质量审核…………………………………………………… 5

3. 人员……………………………………………………………………… 6

3.1 员工的资质……………………………………………………… 6 3.2 员工的卫生……………………………………………………… 6 3.3 顾问……………………………………………………………… 6

4. 建筑和设施……………………………………………………………… 6

4.1 设计和结构……………………………………………………… 6 4.2 公用设施………………………………………………………… 7 4.3 水………………………………………………………………… 8 4.4 限制……………………………………………………………… 8 4.5 照明……………………………………………………………… 8 4.6 排污和垃圾……………………………………………………… 9 4.7 清洁和保养……………………………………………………… 9

5. 工艺设备………………………………………………………………… 9

5.1 设计和结构……………………………………………………… 9 5.2 设备保养和清洁………………………………………………… 10 5.3 校验……………………………………………………………… 10 5.4 计算机控制系统………………………………………………… 11

6. 文件和记录……………………………………………………………… 11

6.1 文件系统和规格………………………………………………… 11

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6.2 设备的清洁和使用记录………………………………………….. 12 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录…………….. 12 6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录) …………………………….. 13 6.5 批生产记录(批生产和控制记录) ……………………………….. 13 6.6 实验室控制记录………………………………………………….. 14 6.7 批生产记录审核………………………………………………….. 15

7. 物料管理………………………………………………………………….. 15

7.1 控制通则………………………………………………………….. 15 7.2 接收和待验……………………………………………………….. 15 7.3 进厂物料的取样和测试………………………………………….. 16 7.4 储存……………………………………………………………….. 17 7.5 重新评估………………………………………………………….. 17

8. 生产和中间控制………………………………………………………….. 17

8.1 生产操作………………………………………………………….. 17 8.2 时间限制………………………………………………………….. 18 8.3 工序间的取样和控制…………………………………………….. 18 8.4 中间体或原料药的混合………………………………………….. 19 8.5 污染的控制……………………………………………………….. 19

9. 原料药和中间体的包装和贴签………………………………………….. 20

9.1 总则……………………………………………………………….. 20 9.2 包装材料………………………………………………………….. 20 9.3 标签的发放和控制……………………………………………….. 20 9.4 包装和贴签操作………………………………………………….. 21

10. 储存和分发……………………………………………………………….. 21

10.1 入库程序………………………………………………………….. 21 10.2 分发程序………………………………………………………….. 22

11. 实验室控制……………………………………………………………….. 22

11.1 控制通则………………………………………………………….. 22 11.2 中间体和原料药的测试………………………………………….. 23 11.3 分析程序的验证………………………………………………….. 23 11.4 分析报告单……………………………………………………….. 24 11.5 原料药的稳定性监测…………………………………………….. 24

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11.6 有效期和复验期………………………………………………….. 25 11.7 留样……………………………………………………………….. 25

12. 验证……………………………………………………………………….. 25

12.1 验证方针………………………………………………………….. 25 12.2 验证文件………………………………………………………….. 26 12.3 确认………………………………………………………………… 26 12.4 工艺验证的方法…………………………………………………… 26 12.5 工艺验证的程序…………………………………………………… 27 12.6 已验证系统的定期审核…………………………………………… 27 12.7 清洗验证…………………………………………………………… 28 12.8 分析方法的验证…………………………………………………… 29

13. 变更的控制………………………………………………………………… 29 14. 物料的拒收和再用………………………………………………………… 30

14.1 拒收………………………………………………………………… 30 14.2 返工………………………………………………………………… 30 14.3 重新加工…………………………………………………………… 30 14.4 物料和溶剂的回收………………………………………………… 30 14.5 退货………………………………………………………………… 31

15. 投诉和召回………………………………………………………………… 31 16. 协议制造商(包括实验室) ………………………………………………… 32 17. 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者……… 32

17.1 适用性……………………………………………………………… 32 17.2 已分发原料药的可追溯性………………………………………… 33 17.3 质量管理…………………………………………………………… 33 17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检………………… 33 17.5 稳定性……………………………………………………………… 33 17.6 信息的传达………………………………………………………… 33 17.7 投诉和召回的处理………………………………………………… 34 17.8 退货的处理………………………………………………………… 34 18. 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南……………………… 34 18.1 总则………………………………………………………………… 34 18.2 细胞库的维护和记录的保存……………………………………… 35 18.3 细胞繁殖/发酵…………………………………………………….. 36

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18.4 收取、分离和精制………………………………………………… 37 18.5 病毒的去除/灭活步骤…………………………………………….. 37

19. 用于临床研究的原料药…………………………………………………… 37

19.1 总则………………………………………………………………… 37 19.2 质量………………………………………………………………… 38 19.3 设备和设施………………………………………………………… 38 19.4 原料的控制………………………………………………………… 38 19.5 生产………………………………………………………………… 38 19.6 验证………………………………………………………………… 39 19.7 变更………………………………………………………………… 39 19.8 实验室控制………………………………………………………… 39 iv 19.9 文件………………………………………………………………… 39

20. 术语表……………………………………………………………………… 40

1 引言1 1.1 目的

本文件(指南)旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分(原料药以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。它也着眼于帮助确保原料药符合其旨在达到或表明拥有的质量与纯度要求。

本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有操作。在本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。本指南中的“现行优良生产管理规范(cGMP)”和“优良生产管理规范(GMP)”是等同的。 本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，也是国家法律规定的。

本指南没打算规定注册/归挡的要求、或修改药典的要求。本指南不影响负责药政审理部门在原料药上市/制造授权或药品申请方面建立特定注册/归挡要求的能力。注册/归挡的所有承诺必须做到。

1.2 法规的适用性

在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。当某种物料在其制造或用于药品的地区或国

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- 不合格物料处理(如退货，返工或销毁)前的贮存； - 已放行物料的贮存； - 生产操作；

- 包装及贴标签操作； -实验室操作。

4.15 应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水(视情况而定)、肥皂

或洗涤剂，干手机和一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但要便于达到。应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。

4.16 实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区域，特别是用于中间控制的，可以

位于生产区内，只要生产工艺操作对实验室测量的准确性没有负面影响，而且，实验室及其操作对生产过程，或中间体，或原料药也没有负面影响。 4.2 公用设施

4.20 对产品质量会有影响的所有公用设施(如蒸汽，气体，压缩空气和加热，通风及空调) 都应

当确认合格，并进行适当监控，在超出限度时应当采取相应措施。应当有这些公用设施的系统图。

4.21 应当根据情况，提供足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统应当根据相应的生产阶

段，设计和建造成将污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制气压、微生物(如果适用)、灰尘、湿度和温度的设备。

4.22 如果空气再循环到生产区域，应当采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。 4.23 永久性安装的管道应当有适宜的标识。这可以通过标识每根管道、提供证明文件、计算机

控制系统，或其它替代方法来达到。管道的安装处应当防止污染中间体或原料药。 4.24 排水沟应当有足够的尺寸，而且应当根据情况装有空断器或适当的装置，防止倒虹吸。

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4.3 水

4.30 原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途。

4.31 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合国际卫生组织(WHO)的饮用水质量指南。 4.32 如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，

应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的规格标准。 4.33 在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的处

置限度来监测。

4.34 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品(医疗用

品)时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。 4.4 限制

4.40 在高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产中，应当使用专用的生产区，包括设施、

空气处理设备和/或工艺设备。

4.41 当涉及具有感染性、高药理活性或毒性的物料时，也应当考虑专用的生产区，除非已建立

并维持一套经验证的灭活和/或清洗程序。

4.42 应当建立并实施相应的措施，防止由于在各专用区域间流动的人员和物料而造成的交叉污

染。

4.43 剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动(包括称重、研磨或包装)都不应当

使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。

4.5 照明 4.50 所有区域都应当提供充足的照明，以便于清洗、保养或其他操作。 4.6 排污和垃圾

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4.60 进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其他废物(如生产中的固态、液态或气态的副产

物)，应当安全、及时、卫生地处理。废物的容器和/或管道应当显著地标明。 4.7 清洁和保养

4.70 生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁。

4.71 应当制订书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方

法、设备和材料。

4.72 必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书

面程序，以避免对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药的污染。 5 工艺设备 5.1 设计和结构

5.10 中间体和原料药生产中使用的设备应当有合理的设计和足够的尺寸，并且放置在适宜于其

使用、清洁、消毒(根据情况而定)和保养的地方。9

5.11 设备的构造中与原料、中间体或原料药接触表面不会改变中间体和原料药的质量而使其不

符合法定的或其它已规定的规格标准。 5.12 生产设备应当只在确认的操作范围内运行。

5.13 中间体或原料药生产过程中使用的主要设备(如反应釜、贮存容器)和永久性安装的工艺管

道，应当作适当的识别标志。

5.14 设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，不应当与中间体或原料药接触，

以免影响其质量，导致无法达到法定的或其它已规定的标准。任何违背该规定的情况都应当进行评估，以确保对该物质效果的适用性没有有害的影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类。

5.15 应当尽量使用关闭的或封闭的设备。若使用开放设备或设备被打开时，应当采取适当的预

防措施，将污染的风险降至最小。

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5.16 应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸(如测试设备和公用系统)。 5.2 设备保养和清洁

5.20 应当制订设备预防性保养的计划和程序(包括职责的分配)。

5.21 应当制订设备清洗及允许用于中间体和原料药生产的书面程序。清洁程序应当尽量详细，

使操作者能对各类设备进行可重新的、有效的清洗。这些程序应当包括： －设备清洗职责分配；

－清洗计划，必要时包括消毒计划；

－方法和材料的详尽描述，包括用于清洗设备的清洗剂的稀释方法； －为确保正确地清洗，根据具体情况还应当包括包装设备拆卸和安装的方法； －拿走或抹掉上一批的标识； －使用前防止已清洁的设备被污染； －如果可行，使用前对设备进行检查；

－根据情况，规定生产结束和清洗之间允许的最大时间间隔。

5.22 设备和用具应当清洁、存放，必要时还应进行消毒或灭菌，以防止污染或遗留物质影响中

间体或原料药的质量导致其不符合法定的或其它已规定的规格标准。

原料药的优良制造规范(GMP) 指南

5.23 若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的集中生产，应当在适宜的

时间间隔对设备进行清洗，以防污染物（如降解物或达到有害程度的微生物)的积累和夹带。10

5.24 非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染。 5.25 对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择应当规定并说明理由。 5.26 设备内容物及其清洁状况应当用合适的方法标明。 5.3 校验

5.30 用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和

规定的计划周期进行校验。

5.31 如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验。

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5.32 校验记录应当加以保存。

5.33 应当知道并可证实关键设备的当前校验状态。 5.34 不应当使用不符合校验标准的仪器。

5.35 应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，

用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。 5.4 计算机控制系统

5.40 与GMP相关的计算机化系统应当验证。验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复

杂性和关键性。

5.41 适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。 5.42 经证明合格的商用软件不需要进行相同水平的检验。如果现行系统在安装时没有进行验证，

有合适的文件证明时可进行回顾性验证。

5.43 计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据。应当有防止数据丢失

(如系统关闭而数据未捕获)的控制。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。

5.44 应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。

5.45 手工输入关键性数据时，应当另外检查输入的准确性。这可由第二位操作人员或系统本身

来进行。

5.46 应当加以记录可能影响中间体或原料药质量、或者记录或测试结果可靠性的偶发事件，并

作调查。

5.47 对计算机化系统所做的变更应当按照变更程序进行，并应当经过正式批准、记录成文并作

测试。所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。

5.48 如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应当提供备份系统。所有计算机化的系

统都应当有数据保护措施。

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5.49 除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录。 6 文件和记录 6.1 文件系统和规格

6.10 与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面程序进行拟定、审核、批准和分发。

这些文件可以是纸张或电子形式。

6.11 所有文件的发放、修订、替换和收回应当通过保存修订历史来控制。

6.12 应当制订一个保存所有适用文件(如开发历程报告、扩产报告、技术转移报告、工艺验证报

告、培训记录、生产记录、控制记录和分发记录)的程序。应当规定这些文件的保存期。 6.13 所有生产、控制、销售记录都应保留至该批的有效期后至少一年。对于有复验期的原料药，

记录应当保留至该批全部发出后三年。

6.14 做记录时，应当在刚做操作活动后就在所提供的空白处以不易擦掉的方式填写，并标明填

写者。修改记录时应当注明日期、签名并保持原来的记录仍可识读。

6.15 在保存期间，记录的原件或副本都应保留在记录中描述的活动发生的地方。能以电子或其

它方式从另一地点即时恢复的记录也可以接受。

6.16 质量规格、指导书、程序和记录保存方式可以是原件，或者真实的副本如影印本、缩微胶

卷、缩微平片，或其它原始记录的准确复制件。在使用压缩技术如缩微胶卷或电子记录时，应当有适当的制备纸张副本的恢复设备和方法。

6.17 应当制订原料、中间体(必要时)、原料药和标签及包装材料的规格。此外，应当为工艺助剂、

垫圈，或中间体或原料药生产中使用的能决定性地影响质量的物料制订规格。

中间控制应当制定可接受的保证，并成文备查。

6.18 如果文件采用电子签名，它们应当经过证实，并且安全。 6.2 设备的清洁和使用记录12

6.20 主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌和保养记录应当记有日期、时间（如有必要的话）、

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产品、设备中加工的每批批号以及进行清洁和保养的人。

6.21 如果设备专用于一种中间体或原料药的生产，而且该中间体或原料药的批号有可追踪性的

顺序，那就不需要有单独的设备记录。专用设备的清洁、保养及使用记录可以作为批记录的一部分或单独保存。

6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 6.30 需保存的文字记录应当包括：

- 制造商名称，每批原料、中间体或原料药标签和包装材料的每次到货的标识和数

- 量；供应商名称；供货者的管理编号，如果知道的话，或其它识别号码；接收号；接收日期； - 所进行的任何测试或检查结果，以及由此得出的结论； - 跟踪物料使用的记录；

- 检查和审核原料药的标签和包装材料与规定标准符合度的证明文件； - 拒收原料、中间体或原料药的标签和包装材料的最终决定。 6.31 标准标签(批准的)应当保留，用来与发放的标签作比较。 6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录)

6.40 为确保批与批的一致性，每种中间体和原料药的生产工艺规程应当由一人拟定、注明日期

并签名，并由质量部门的另一人独立进行检查、填写日期和签名。 6.41 生产工艺规程应当包括：

－要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号； －完整地列出原料和中间体的足以区分任何质量特性的名称或代码；

－准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料

量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。还应当包括经证明是合理的量的偏差；

－生产地点及使用的主要设备； －详细的生产规程，包括：

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- 操作顺序， - 工艺参数的范围

- 取样指南，中间控制及其标准，

- 某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间，以及 - 按工艺步骤或时间计算的预期产率范围；

－根据情况，写明注意事项、要遵循的预防措施， 或它们的相互参照；

－中间体或原料药的适宜贮存规定，包括标签、包装材料，某些情况下写明特殊的

贮存条件、时间限制，以确保其使用。

6.5 批生产记录（批生产和控制记录） 13

6.50 应当为每种中间体和原料药准备批生产记录，内容应当包括与各批生产和控制有关的完整

资料。批记录发放之前，应当检查版本是否正确，是否是相应生产工艺规程的准确明了的再现。如果批记录是按主文件的另一独立部分制定的，该一文件应当包括对现行的生产工艺规程的参考。

6.51 批记录在发放时应当有一个唯一的批号或标识号，有日期和签名。连续生产时，在最终批

号确定前，可以将产品代码、日期和时间结合起来作为唯一的识别符。

6.52 在批生产记录(批生产记录和控制记录)上提供每一重要步骤完成的证明应当包括： －日期，某些情况下还有时间；

－主要设备（如反应釜，干燥器，磨粉机等）的标识；

－每一批的识别特征，包括原料、中间体或任何用于生产的返工物料的重量、计量

单位、批号；

－记录关键工艺参数的实际值； －取样；

－每个关键操作步骤的操作者和直接指导者或检查者的签名； －中间控制和化验室的测试结果； －适当阶段或时间的实际产率；

－中间体或原料药的包装材料和标签的描述； －原料药或中间体的商业标签的样张；

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－发现的任何异常情况，进行的评估、调查(视情况而定)，和索引到单独存放的调查

报告；

－放行测试的结果。

6.53 应当建立并执行一种书面程序，对在符合规格标准上有重大偏差或不合格的一批中间体或

原料药进行调查。调查还应当延伸到与这批失误或偏差有关的其他批号。 6.6 实验室控制记录

6.60 实验室控制记录应当包括从为了确保符合规定的规格和标准所做的所有测试中得到的下列

完整的数据，包括下列检查和测定：

－所收到检测样品的描述，包括物料名称或来源、批号或其它编号、取样日期，某 些情况下，记录收到样品的量和时间； －每个所用检测方法的陈述或参引；

－按方法描述的所用样品重量或计量；标准品、试剂和标准溶液的配制和测试的数 据或相互参照；

－除了正确地标明所测试的特定物料和批号的实验室仪器的图谱、图表和光谱外， 还有一套从每次测试得到的所有原始数据的完整记录；

－与测试有关的所有计算记录，包括测量单位、转换因子以及等量因子等； －检测结果的陈述以及与规定的接受标准的比较； －每项测试的操作者的签名以及测试的日期；

－日期和第二个人的签名，表明对原记录的准确性、完整性和规定的标准的符合性14

已复核过。

6.61 应当保存完整的下列记录： －规定的分析方法的任何修改；

－实验室仪器、设备、仪表和记录装置的周期性校验； －原料药的所有稳定性测试； －超标(OOS)的调查。 6.7 批生产记录审核

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6.70 应当制订并执行审核和批准批生产记录和实验室控制记录，包括包装和贴签的书面程序，

以便放行或分发前确定中间体或原料药是否符合规定标准。

6.71 在一批原料药放行或分发之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应当由质量部门

审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其他部门审核。

6.72 在批放行前，所有偏差，调查和超标报告都应当作为批记录的一部分进行审核。 6.73 质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，运往制造商控制范围以外的中间

体除外。 7 物料管理 7.1 控制通则

7.10 应当有书面程序阐明物料的接收、鉴别、待验、贮存、搬运、取样、测试和批准或拒收。 7.11 原料药和/或中间体制造商应当有对关键原料供应商的评估系统。

7.12 应当根据已确定的规格从经过质量部门核准的一个或多个供应商处购买物料。

7.13 如果关键物料的供应商不是该物料的制造商，原料药或中间体的制造商应当获知该物料制

造商的名称和地址。

7.14 关键原料的供应商的变更应当参照第13章“变更控制”进行。 7.2 接收和待验

7.20 一旦收到物料而尚未验收，应当目测检查物料每个或每组包装容器的标签是否正确(包括如

果供应商所用名称与内部使用的名称不一致，应当检查其相互关系)、容器是

否损坏、密封处和开启证据有无破裂或污染。物料应当存放在待检区，直至它们被取样、检查

或酌情测试，并放行使用。

7.21 在进厂的物料与现有的库存(如储仓中的溶剂或货物)混合之前，应当确认货是否对、必要

时进行测试并放行。应当有程序来防止把来料错放到现有的库存中。

7.22 对于非专用槽车运送的大宗物料，应当确保没有来自槽车的交叉污染。可用以下的一种或

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－ 定义原料药生产的关键产品属性；

－ 确认可能对原料药关键质量属性有影响的工艺参数；

－ 确定在日常生产和工艺控制中会用到的每个关键工艺参数的范围。 12.12 验证还应当涉及到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。 12.2 验证文件

12.20 应当有书面的验证方案，阐明如何进行某个工艺的验证。验证方案应当由质量部门和其他

指定的部门审核并批准。

12.21 验证方案应当明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型(回顾性、前瞻

性、同步验证)和工序运转的次数。

12.22 应当拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，

并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。 12.23 任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。 12.3 确认

12.30 在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认。确认一般是通过单

独或联合进行以下活动来实行的：

－ 设计确认(DQ)：是对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的 确认。

－ 安装确认(IQ)：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建的议和/或用户的要求的成文的确认。

－ 操作确认(OQ)：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内 按要求运行的成文的确认。

－ 性能确认(PQ)：是对设备及其辅助系统在相互连接后，能根据已获准的工艺方法和质量规格有效地、重现地进行运转的成文的确认。

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12.4 工艺验证的方法

12.40 工艺验证(PV)是证明在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定

的规格标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。

12.41 验证方法有三种，前瞻性验证是首选的方法，但在其它方法可采用的情况下也有例外。这

些方法及其适用性见下文。 25

12.42 12.12中所述的所有原料药生产工艺一般来说都应当进行前瞻性验证。对原料药工艺所作的

前瞻性验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。

12.43 有时由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已

变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。同步验证完成之前，这些批号可以放行并用于最终药品中供商业分发，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试。

12.44 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量

没有明显的影响，此时就可例外地进行回顾性验证。这一验证方法适用于下列情况： (1) 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； (2) 已确立了合适的中间控制和认可标准；

(3) 从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造

成值得注意的工艺/产品的不合格； (4) 现有原料药的杂质慨情况已确定。

12.45 回顾性验证选用得批号应当是审核时段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当

有足够的批数来证明工艺的稳定。可能要测试留样来回顾性地验证该工艺获取数据。 12.5 工艺验证的程序

12.50 验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。作

为一个指南，前瞻性验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性(例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长)。回顾性验证一般应当审查从10 到30个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。

12.51 在工艺验证研究时应当控制并监测关键的工艺参数。与质量无关的参数，例如为了将能量

消耗或所用设备减到最低而控制的变量，无需包括在工艺验证中。

32

12.52 工艺验证应当确认每一个原料药的杂质慨况都在规定的限度内。杂质慨况应当与以往的数

据相似或更好，如果可能，应当与工艺开发阶段确定的杂质慨况，或用于关键的临床和毒理研究的批号的数据相似或更好。 12.6 已验证系统的定期审核：

12.60 应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或

工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量规格 的物料，通常就不必验证了。

12.7 清洗验证

12.70 通常应当验证清洗程序。一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物

就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。例如，在生产的前期阶段，可能就无需验证设备的清洗程序，那里的残留物会被后面的纯化步骤除去。

12.71 清洗程序的验证应当反映实际的设备使用情况。如果多个原料药或中间体都在同一设备内

生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证。应当根据溶解性，清洗难度，以及依据效力、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。

12.72 清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洁程度、要监测和控制的

参数、以及分析方法。方案还应当指出要得到的样品的种类，和如何取样及标记。 12.73 取样应挡包括擦拭法、冲洗法或可供选择的方法(如直接萃取)，如果合适的话，同时检测

不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地测量出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触的表面，由于设备的设计和/或工艺限制(如，软管的内表面，运输管道，反应釜的开口很小或装卸有毒物质，以及一些小的复杂的设备，如微粉粉碎机，流化床式微粉机)，很难触及时，擦拭取样就无法实行。

12.74 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。每一个分析方法的检

测限必须足够灵敏，来检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。应当规定方法的可

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达到的回收率。残留物的限度应当切实可行的，可检验的，并由最有害的残留物来确定。可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度。 12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺，或担心此类污染的其它工艺(如，

用于生产无菌产品的非无菌原料药)，设备清洗/消毒的研究应当对付微生物和内毒素污染。

12.76 验证后，清洗程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有

效的。设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测。目检能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。 12.8 分析方法的验证

12.80 分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。然而，

所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下加以证实，并归档备查。

12.81 方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中的特征的考虑。方法验证进行的程度应当反映

分析的目的和原料药生产工艺的步骤。

12.82 在开始分析方法验证前，应当考虑对分析设备的适当的确认。

12.83 已验证过的分析方法的任何修改都应当保存完整的记录。这类记录应当包括修改的理由和

合适的数据，以证实该修改所产生的结果和规定的方法同样准确、可靠。 13 变更的控制

13.10 应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。 13.11 对原料、质量规格、分析方法、设施、后援系统、设备(包括计算机硬件)、工艺步骤、标

签和包装材料、计算机软件的变更进行认证、提供文件、适当的审核和批准，应当提供书面程序。

13.12 与GMP有关的任何变更提案都应当由相应的部门进行拟定、审核和批准，并由质量部门

审核和批准。

13.13 应当评估所提议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定

为了说明对一个已验证的工艺作变更所需的测试、验证和文件工作的程度。变更可以根

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据变更的性质和程度及其可能对工艺产生的影响来分类(如，次要的或主要的)。应当用科学的判断来决定，为证明对一个已验证工艺的变更可行，什么样的附加测试和验证研究是适当的。

13.14 实施已核准的变更时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。 13.15 变更实施后，应当对变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。

13.16 关键的变更对规定的复验期和有效期的影响可能性应当进行评估。如有必要，可以将用修

改了的工艺生产的中间体或原料药的样品放入一个加速稳定性计划，并/或放入稳定性监测计划。

13.17 应当将可能影响原料药质量的对已确定的生产及工艺控制步骤所作的变更通知目前的制

剂药制造商。 14 物料的拒收和再用 14.1 拒收

14.10 不合格中间体和原料药应当做有标志，并隔离。这些中间体和原料药可以按下述方法进行

返工或重新加工。应当记录不合格物料的最终处置情况。 14.2 返工

14.20 将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一

结晶步骤或其它合适的化学或物理处理步骤(如蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。然而，如果这种返工用于大多数的批号，那么该返工就应当作为标准生产工艺的一部分。28

14.21 在中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，不

属于返工。

14.22 将未反应的物料返回某一工序，并重复化学反应，这是进行返工返工，除非它已被列入规

定的工艺中。在进行这种返工前，要仔细评估，以确保不会由于可能形成的副产物和过度反应物而对中间体或原料药的质量产生不良影响。

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14.3 重新加工

14.30 在决定对不符合规定的标准或规格的批号进行重新加工前，应当对不符合的原因进行调

查。

14.31 重新加工的批号应当接受适当的评估、测试，如有理由还要作稳定性测试，并成文备查，

以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相等。同步验证常常是重新加工程序的合适的验证方法。允许用一方案来规定重新加工程序，如何进行和预期结果。如果只有一批产品重新加工，可以写一份报告，一旦认为该批可接受，即可放行。

14.32 应当有程序对每一重新加工过批号与用规定工艺生产的批号进行杂质情况的比较。如果常

规分析方法不足以描绘重新加工批号的特征，应当采用另外的方法。 14.4 物料和溶剂的回收

14.40 只要有核准的回收方法，并且回收的物料符合其使用标准，反应物、中间体或原料药的回

收（从母液或滤液中)是可以接受的。

14.41 溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收过程得到了控制和监测，确

保在重新使用或与其它核准的物料混合前，这种溶剂符合一定的标准。

14.42 新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合，如果有足够的测试表明它们适用于所参与的生产工

序。

14.43 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的文件作证。 14.5 退货

14.50 退回的原料药和中间体应当做有标志，并隔离。

14.51 如果在中间体或原料药退货之前或退货期间的储存或运输条件，或者其包装容器的状况可

能对其质量产生影响，退回的中间体或原料药应当根据情况进行返工、重新加工或销毁。29

14.52 退回的中间体或原料药应当存有记录。每次退货的记录内容应当包括： － 收件人姓名和地址

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－ 退回的中间体或原料药、批号和数量 － 退货原因

－ 退回中间体或原料药的用途或处置 15 投诉和召回

15.10 所有投诉，无论以口头或书面方式收到，都应当根据书面程序进行记录和调查。 15.11 投诉记录应当包括： － 投诉人姓名地址

－ 递交投诉者的姓名(必要时包括头衔)和电话 － 投诉性质(包括原料药名称和批号) － 受到投诉日期

－ 最初采取的措施(包括日期和执行者的身份) － 随后采取的任何措施

－ 对投诉人的回复(包括发出回复的日期) － 对该批中间体和原料药的最终处置。

15.12 投诉记录应当保存，旨在评估其变化趋势、涉及产品的发生频率及其严重性，以便采取额

外的，有时是即时的纠正措施。

15.13 应当有书面程序规定在何种情况下应当考虑召回中间体或原料药。

15.14 召回程序应当规定参与评估情况的人员、启动召回的方法、召回应当通知到的对象、以及

召回后物料的处理方法。

15.15 如果情况严重或可能威胁生命，则应当通知地方、国家或国际当局，并征求其建议。 16 协议制造商(包括实验室)

16.10 所有协议制造商(包括实验室)应当遵循本指南所规定的GMP。特别应当注意防止

交叉污染，并保持可追溯性。

16.11 合同委托方应当对协议制造商(包括实验室)进行评估，以确保在合同地点发生的特定操作

符合GMP。

原料药的优良制造规范(GMP) 指南

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16.12 合同委托方和合同接受方之间应当有经过认定的书面合同或正式协议书，详细规定各方的

GMP责，包括质量措施。 30

16.13 合同应当允许合同委托方对合同接受方的设施进行GMP审计。

16.14 在允许分包的情况下，未经合同委托方事先的评估和核准，合同接受方不应当将合同中委

托给他的工作转交给第三方。

16.15 生产和分析记录应当保存在操作现场，并随时可得。

16.16 应当在通知合同委托方，并得到批准后，才可以对工艺、设备、测试方法，规格标准或其

它合同要求进行变更。

17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 17.1 适用性

17.10 本章内容适应于除原制造商以外，参与贸易和/或持有、处理、重新包装、重新贴签、运

作和储存原料药或中间体的任何一方。

17.11 所有的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者都必须遵循本指南的

GMP 。

17.2 已分发原料药的可追溯性

17.20 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留完整的已分发原料药

和中间体的可追溯性。应当保留和可得到的文件包括： - 原有制造商的身份 - 原有制造商的地址 - 订单

- 装运帐单(运输文件) - 接收文件

- 原料药或中间体的名称或命名 - 制造商的批号 - 运输和分发记录

- 所有确认的分析报告单，包括原制造商的 - 复验期或失效期 17.3 质量管理

17.30 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当按第2节的规定建

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立并执行一个有效的质量管理系统。

17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检

17.40 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检应当在本指南中所制定的适当的GMP控制

下进行，以防原料药或中间体的特性或纯度的混淆和损失。31

17.41 重新包装应当在合适的，能防止污染和交叉污染的环境条件下进行。 17.5 稳定性

17.50 如果原料药或中间体的重新包装所使用的容器与原料药或中间体的制造商所使用的不同，

就应当进行稳定性研究，以确认规定的失效期或复验期。

17.6 信息的传达

17.60 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当将从原料药或中间体原制

造商和客户之间传递所有质量或药政的信息。

17.61 将原料药或中间体提供给客户的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签

者应当提供所供原料药或中间体的原制造商的名称和原批号。

17.62 需要时，代理还应当向药政当局提供原制造商的身份。按照原料药或中间体的原制造商和

授受权代理之间的法律关系，原制造商可直接地或通过其授权代理向药政当局作回复。(此处“授权”是指由原制造商所给的授权)

17.63 应当遵循第11.4章所述有关报告单的指南。 17.7 投诉和召回的处理

17.70 参照第15章的要求，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留

他们收到的所有投诉和召回的记录。

17.71 如果情况允许，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当与原料药

或中间体的原制造商一起审阅投诉，以确定是否应当与其他收到该原料药或中间体的客户，或者药政当局一起采取进一步的措施。对投诉和召回的原因应当由合适的一方进行调查，并记录备查。

17.72 如果投诉是针对原料药或中间体的原制造商，由代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包

装者或重新贴签者保存的记录应当包括从原料药或中间体原制造商处得到的任何反馈信息(包括提供的日期和内容)。

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17.8 退货的处理

17.80 退货应当按照14.52条进行处理。代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴

签者应当保留原料药或中间体退货的文档。

18 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南 18.1 总则

18.10 第18节旨在描述对通过细胞繁殖或用天然或重组组织发酵生产的原料药或中间体的一些

在前面的章节中没有充分阐明的特殊控制。它不是一个独立的章节。通常，本文件中其他章节的GMP 原则也适用。值得注意的是尽管生产小分子的“经典”工艺的发酵原理和用重组或非重组组织生产蛋白质和/或多肽类的发酵原理是一样的，但是，它们的控制程度不同。本章节将在适当的地方阐述这些不同点。总的来说，用于生产蛋白质和多肽的生物技术工艺的控制要严于经典的发酵工艺。32

18.11 “生物技术”是指用重组DNA、杂交瘤或其它技术产生或修饰的细胞或组织来生产原料

药。用生物技术生产的原料药通常由蛋白质和多肽这类高分子量的物质组成，本节介绍其特殊指南。有些低分子量的原料药，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类也可以用重组DNA来生产。这几类原料药的控制程度与经典发酵的相似。

18.12 “经典发酵”是指用天然的和/或以传统方法(如，辐照或化学诱变)修改的微生物来生产原

料药的工艺。用“经典发酵”生产的原料药通常是低分子量的产品，如，抗生素、氨基酸、维生素和糖类。

18.13 用细胞培养或发酵来生产原料药或中间体涉及到诸如细胞培养，或从活体组织提取和纯化

物料等生物过程。值得注意的是，还有一些附加的隶属于生产工艺一部分的物理化学修饰。使用的原材料(培养基、缓冲成分)可能为微生物污染提供了可能性。根据物料来源、制备方法和原料药或中间体的预期用途，可能有必要在制造和工艺监测的适当阶段控制微生物、病毒污染和/或内毒素。

18.14 制造过程的所有阶段都应当建立必要的控制，以保证中间体和/或原料药的质量。尽管本

指南从细胞培养/发酵步骤开始，但是前期步骤(如细胞库) 应当在必要的控制下进行。本指南含盖了从细胞库取得用于生产的细胞开始的细胞培养/发酵过程。

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