阿尔茨海默症的诊断与治疗研究进展 - 尹雅菲

276doi:10.3969/j.issn.1009-0002.2013.02.031

LETTERSINBIOTECHNOLOGYVol.24No.2Mar.,2013生物技术通讯

综述

阿尔茨海默症的诊断与治疗研究进展

1.北京理工大学生命学院，北京100081；

尹雅菲1，童贻刚2，庆宏1

2.军事医学科学院微生物流行病研究所，病原微生物生物安全国家重点实验室，北京100071

［摘要］阿尔茨海默症（AD）即老年痴呆症，是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。AD的发病机制是多种发病因素、多种通路和分子机制的相互参与，例如信号异常、炎症和免疫系统、脂质转运、细胞内吞作用、细胞凋亡、氧化损伤和应激反应、tau病理学、神经元和突触的损失、能量代谢等。目前没有一种AD治疗方法能从根本上停止其病理的退行性改变，但仍有多种治疗策略。我们从生物标志物、遗传、神经影像、药物治疗、β淀粉样蛋白免疫治疗方面，对阿尔茨海默症的治疗研究进展进行了简要综述。［关键词］阿尔茨海默症；生物标志物；基因；神经影像；免疫治疗［中图分类号］R742

［文献标识码］A

［文章编号］1009-0002（2013）02-0276-04

ProgressintheTreatmentofAlzheimer'sDisease

1.SchoolofLifeScience,BeijingInstituteofTechnology,Beijing100081;2.StateKeyLaboratoryofPathogen

*Correspondingauthor,E-mail:hqing@bit.edu.cn

YINYa-Fei1,TONGYi-Gang2,Qing-Hong1*

andBiosecurity,BeijingInstituteofMicrobiologyandEpidemiology,Beijing100071;China

［Abstract］Alzheimer'sdisease（AD）isaprogressiveneurodegenerativedisordercharacterizedbytwopathological

hallmarks:senileplaquesandneurofibrillarytangles.ADisrelatedtomultipleinteractivesystems,pathwaysand

molecularmechanismssuchasaberrantsignaling,inflammationandimmunesystem,lipidtransport,endocytosis,apoptosis,oxidativedamageandresponsetostress,taupathology,neuronandsynapseloss,energymetabolism.Cur?andhaveprovidedmarginaltherapeuticbenefits.However,therearestillmanytreatmentstrategies.Inthisarticledrugtreatment,andamyloidβpeptideimmunotherapy.

rentlyapprovedtreatments,includingtheacetylcholinesteraseinhibitors（AChEI）donepezil,galantamine,rivastig?mine,andtheN-methyl-D-aspartate（NMDA）antagonistmemantine,donothalttheprogressionofthedisease,weintroducedtheprogressinthetreatmentofADfrommanyaspects,suchasbiomarkers,genetic,neuroimaging,

［Keywords］Alzheimer'sdisease;biomarker;genetics;neuroimaging;immunotherapy

阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease，AD）是老年期大脑皮质的神经系统变性疾病，其主要临床特征包括进行性记忆障碍、认知障碍、日常生活能力下降等[1]。典型的病理特征主要是大脑及海马区的β淀粉样蛋白（amyloidβpeptide，Aβ）在细胞外积累并形成老年斑（senileplaque，SP)、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集、出现由成对螺旋丝（pairedhelicalfila?

其症状。我们从生物标志物、遗传、神经影像、药物治疗、Aβ免疫治疗等方面，对阿尔茨海默症的治疗研究进展进行简要综述。

1

1.1

阿尔茨海默症的治疗研究进展

临床诊断的AD患者多已处于中晚期，现有治疗生物标志物

ments，PHF）组成的神经纤维缠结（neurofibrillarytangle，NTF）、脑皮质神经细胞减少，以及新皮层和

脑膜的血管淀粉样变性等。

[2]

均难以取得满意疗效，因此AD的早期识别和干预更

阿尔茨海默症是目前公认的世界性医学难题，在过去的数十年里，仅有有限的药物可以暂时缓解

收稿日期：2012-10-29基金项目：重大新药创制科技重大专项“十二五”实施计划（2011ZX09401-023）作者简介：尹雅菲（1988-），女，硕士研究生通信作者：庆宏，（E-mail）hqing@bit.edu.cn

AD疾病的前期存在生物标志物，这有助于早期预

测、诊断和治疗，以及检测疾病的进程。这些生物标的物质，理论上，应该是在临床症状表现之前，验证一些神经病理学的黄金标准。

受关注。迄今，大部分工作已直接表明和验证了在

志物需要结合预测价值较高的高灵敏度（高特异性）

目前较为常用的脑脊液（CSF）生物学标志物主

尹雅菲等：阿尔茨海默症的诊断与治疗研究进展

277的活跃领域，但在全基因组关联分析（GWAS）出现之前进展缓慢[10]。除了在常染色体显性遗传的家族性早老性AD上发现3个基因的突变（淀粉样肽前体蛋白、早老素1和早老素2）外，在迟发性AD中只有载脂蛋白E4（APOE4）等位基因明确是AD的危险因素[11]。但APOE4等位基因既不是发生AD的必要条件，也不是充分条件，故不能单独用来作为AD的诊断指标。

近年来，随着人类基因组计划完成、HapMap计划的实施，以及高通量基因分析技术的发展，开创了

要有Aβ1~42、总tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、特异位点磷酸化tau（包括P-tau231、

[3]P-tau181）。AD患者CSF中T-tau、P-tau、特异位点磷酸化tau均升高，CSFAβ42降低[4]。T-tau和Aβ42的特异性较差；P-tau提高了诊断AD的特异性，其中P-tau231鉴别AD和额颞叶痴呆的敏感性和特异性较高，P-tau181鉴别AD和路易体痴呆的特异性较高。有研究表明，AD患者CSF中分泌型钙离子依赖的磷脂酶A2（sPLA2）的活性和视锥蛋白样蛋白1（VILIP-1）的浓度变化能反映AD的早期病变，可能成为AD早期诊断的生物学标志物。相比于其他标志物，VILIP-1可更好地预测AD的进展。脊髓液蛋白质水平的变化主要反映Aβ和tau开始在大脑中异常聚集。相比之下，VILIP-1似乎能指示AD造成多

GWAS时代。GWAS研究极大地推动了对AD遗传

性状的研究。在AD遗传学领域的进展将继续在很

大程度上依赖于应用新型高通量的基因分析和测序技术，包括它们在阐明基因和蛋白表达调节的动态过程中的应用，如转录组和表观基因组。目前已明确的与患AD相关的10个基因位点［ABCA7、

少脑细胞损害。

Aβ42、T-tau和P-tau等可通过ELISA、xMAP技

术等检测[5]。采用ELISA方法，在不同的研究中或采

用不同的抗体时，所测得的绝对数值存在较大差异。若运用ELISA技术对血清或血浆中Aβ42或Aβ

40进行分析，Aβ42与Aβ40的比值可能具有一定的诊断价值。与只能测定单个蛋白的ELISA方法相比，能同时测定多个指标的xMAP技术体现出高通量、高自动化特点，而且和ELISA技术一样具有高灵

敏度和高特异性。

由于获取CSF属于有创操作，患者不易接受，因

APOE4、BIN1、CD2AP、CD33、CLU（凝聚素）、CR1（补

体受体1）、MS4A4E、MS4A6A和PICALM（磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白）］，除了APOE以外，其余都来自GWAS[12]。

尽管在遗传方面已有很大进步，但大部分（50%）与AD相关的基因仍原因不明，可能是由目前已知的AD风险基因变异而来。这种未知的遗传因素的改变被称为“稀有突变”，即在人群中DNA序列

[13]

变异只有很少发生（<1%）。为了找出这些罕见变

neider等[7]提出了在血清和血浆中发现的几种生物

标志物的病理概况，进而描绘了它们在临床前期AD的变化。高通量检测血清蛋白分析显示，AD患者与

正常个体的亲炎症蛋白质具有差异，这一检测具有较高的诊断准确率，这个更系统一体化的方法（整合影响系统的各种不同的病理生理指标），正在成为非常有前途的新兴的检测早期AD的方式[8]。研究表明，血浆内120种分泌型信号蛋白中的18种，如白介

此血浆生物标志物逐渐引起人们的重视[6]。Sch?

异在AD和其他神经退行性疾病中的作用，需要在足够大的样品中应用高通量测序（NGS）技术。最后，由GWAS和NGS得到的数据都将作为完全无症状

AD的生物标志物[14]。

AD的分子病理生理模型不断分化，从系统生物学的角度来看，现在确定与AD相关的病理生理改变

大脑微环境的变化与代谢、神经退行性病变。AD患者脑组织的表达谱表明参与NF-κB通路和炎症细

跨多个功能系统：炎症、氧化应激、蛋白质错误折叠、

素-3、-11、-1α及巨噬细胞集落刺激因子等的浓度，在轻中度AD患者体内发生了显著变化，这些因子在鉴别AD和非AD患者方面有一定价值。生物学标志物研究表明，大多数AD患者尿液中AD相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）的水平升高，其水平与痴呆的严重程度呈正比。与tau蛋白和Aβ相比，AD7c-NTP在疾病早期阶段即能检测到，可能更适合作为AD早期诊断的标志物。最近有研究表明，由一系列的磁共振灌注成像（MRI-perfusion）和容量变量派生出来的复合标志物显著提高了轻度认知障碍（MCI）和轻度AD的诊断准确率。

自上世纪90年代起，AD的遗传性已成为研究遗传

[9]

胞因子合成的基因表达上调，而脂类分析证明PLA2上调和AD中的脂质过氧化途径。AD患者中，基因功能模块在线粒体功能、胞外运输、髓鞘和突触传递中具有重要的功能。

神经影像学技术能从分子水平、细胞水平、代谢神经影像

1.3

水平和微循环等角度，对早期尚无明显形态学改变的AD患者脑功能进行全面评估。神经影像学作为临床诊断MCI的辅助手段，它在对MCI向AD转化的预测、早期干预治疗效果的评价等方面的价值已逐渐被认识[15]。目前AD神经影像计划（ADNI）正在寻找最好的方法——如临床和神经心理测试、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）、遗传筛选、

1.2

278血液和CSF的标记物——来评价从正常的认知老龄化到MCI、从MCI到轻度AD和从轻度到重度痴呆这一过程的进展，以及利用这些标记物做早期诊断。

影像学方法作为一种有效的诊断方式建立在三个阶段的过程之上[16]。第一阶段的重点是建立关于技术需求和个体特征的方法学研究。未来在这一阶段充满希望的方法是人类超高磁场共振［B（0）≥

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予抗Aβ抗体可中和血液中的Aβ，改变其分布，并帮助Aβ从脑组织内向外周转移，实现治疗作用。并且抗Aβ抗体治疗可避免老年人因免疫力降低而产生对治疗效果的干预，不引起T细胞介导的免疫反应，可控性好。然而，在抗体研究中观察到的血管淀粉样蛋白的解体，一直伴随着严重的不良事件，如脑出血和/或水肿。目前，临床开发的抗体有Genentech/

7T］，包括子域MRI和体内显微术、扩散光谱成像的结构连接和PRT、用Aβ低聚物的配体进行的PET成

和特异性，测出的结果被用来定义病理阈值。例如

像技术。第二阶段，选出的患者的样本测其敏感性

DIT数据的自动分析、静息态功能磁共振成像定量

评估，都在这个发展阶段。第三阶段，涉及运用既定的方法，由想要确诊的人口的数目，预测疾病是否流行。海马体积测量和FDG-PET已经在前期阶段，他们在大型的多中心评估研究，但仍然被应用到非初级保存样本[17]。Aβ-PET和单体素波谱在不久的未来将进入前期阶段。鉴于越来越多的功能强大的成像方法，目前和未来的任务是通过结合最可靠和可重复性的技术，为前期AD发展一系列多式联运的神经影像学标志物。未来多式联运成像标记技术将会对人类大脑新合成的物质提供信息，从而促进新的预防治疗方法。

虽然认知干预策略可赋予AD患者额外的治疗随着认知功能障碍的胆酰能假说的发展，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE-I）目前已演变为轻度到中度痴呆和一些其他形式的老年痴呆症的主要治疗药物。3种胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明用于治疗中度痴呆有较好的疗效[18]。

药物治疗

1.4

ACImmune公司的MABT5102A、EliLilly公司的So?

lanezumab、Rinat/Pfizer公司的Ponezumab、Roche/Morphosys公司的Gantenerumab、Elan/Wyeth/Pfizer/J&J公司的Bapineuzumab。选择性被动免疫法治疗AD可以使用人单克隆抗体，包括AAB-001和LY2062430，前者的Ⅱ期临床试验已结束，正在准备进行Ⅲ期临床试验[22]。辉瑞制药公司于2012年7月披露，Bapineuzumab的Ⅲ期临床试验（需4次）的第一次并未获得成功[23]。辉瑞公司宣布暂停Bapineu?zumab静脉注射试剂的开发，因为在1300个患有轻度和中等水平AD的患者中，Bapineuzumab并不能改善他们的精神状态和身体机能。目前，EliLilly公司的实验性药物Solanezumab和Baxter公司的实验性药物Gammagard可能是AD患者的最后希望。Gammagard在Ⅱ期临床试验中已取得成功，该药物来源于捐献者的血液，昂贵且相对稀缺。Gamma?gard是静脉注射型免疫球蛋白，包含来源于捐献者

血液中的天然抗体，通常用于治疗免疫系统或血液系统疾病。在AD患者中，这些抗体可能有助于清除患者大脑中的Aβ。

效果，但迄今AD的治疗方法仍然是对症温和治疗。

2结语

目前，已有获得批准的少数药物用于治疗AD，

N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂通过

减缓兴奋性神经递质谷氨酸的传递，降低对神经细胞的过度持续兴奋度，发挥神经细胞保护作用。相关研究表明，美金刚治疗中至重度AD较轻度AD更有效，不仅对综合评估、功能能力和行为症状改善有益，而且能适度改善认知功能，耐受性更好。

用于治疗AD的还有其他很多药物，如脑细胞代谢改善剂、钙离子拮抗剂、β分泌酶和γ分泌酶抑制剂、自由基消除和氧化剂等。

免疫治疗可延缓或清除脑组织中的Aβ集聚，包

[20]

[19]

但药物只能暂时延缓这种疾病的进展。在AD治疗领域还面临着诸多挑战，包括需要开发更好的试验模型，以及在AD的早期阶段启动临床试验。开发大脑扫描和其他能够探测到AD最早期阶段的标记物，是目前研究人员优先考虑的方向。

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1.5Aβ免疫治疗

Ⅱ期临床试验中，因6%的患者发生无菌性脑膜炎而

被迫中止。为了避免神经发炎和神经毒性，已开

[21]

括主动免疫和被动免疫。在一项Aβ主动免疫治疗

Aβ被动免疫治疗是极具前景的治疗方法。外周给

发了以B细胞表位为靶点而不刺激T细胞的疫苗。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/ewjr.html