骨架释药系统体外释放影响因素研究—以羟丙甲纤维素骨架材料为例 - 图文

摘要

研究背景：在美国食品药品管理局的推动下，欧美在缓控释制剂的研发和对于新型高分子化合物的开发上已经开始运用QbD（QualitybyDesign,质量

源于设计）的理念。

研究目的：论证亲水凝胶骨架缓释片一般性特征，标准化―关键参数‖，以供处方设计者在QbD应用中参考。

研究方法：分析影响亲水凝胶骨架片体外释放的处方、工艺和溶出方法等因素，通过单因素水平的试验数据，使用ICHQ9失效模式和效应分析 （FailureModeEffectsAnalysis，FMEA）方法，评估以羟丙甲纤维素骨架材料为例的各种因素在试验中的影响程度。

研究结果和结论:在以羟丙甲纤维素为亲水凝胶骨架材料的片剂系统中，API的理化性质，羟丙甲纤维素的粘度级别以及羟丙甲纤维素在处方中的用量是影响亲水凝胶骨架缓释片体外释放的最显著因素。而片剂的工艺过程，羟

丙甲纤维素的粒径以及片剂外形作为次要因素。

关键词：羟丙甲纤维素；QbD；体外释放；FMEA

II

Influencingfactorsstudyondissolutioninvitroofmatrixdrugde

liverysystem-builtwithHPMCasinstance

Abstract：

Background:PushedbytheUSFDA,theconceptofQbD(Qualityby

Design)hasbeenbeguntobeusedinthedevelopmentofthemodifiedreleaseformulationandthenewpolymersinUSandEU.

Objective:Thegeneralpropertiesofthehydrophilicgelmatrixsustained-releasetabletsweredemonstratedandthecritical

parameterswerestandardizedtoprovidethereferencesfortheformulationdesignersintheapplicationofQbD.

Methods:Themultiplesfactorsthathadimpactontheinvitrorelease,preparationprocessandresolutionmethodforthehydrophilicgel matrixsustained-releasetabletswereanalyzed,andbasedontheexperimentdatafromthesinglefactorlevel,theimpactsofthemultiplefactorsbythematrixmaterialsrepresentedby hydroxypropylmethylcellulose(HPMC)intheexperiment

wereevaluatedwithfailuremodeeffectsanalysis(FMEA)inICHQ9.

ResultsandConclusion:InthetabletswithHPMCasthehydrophilicgelmatrixmaterials,thephysical-chemical propertiesofAPI,theviscositylevel oftheHPMC andtheamountofHMPCwerethemostsignificantfactorsthathaveimpactsontheinvitroreleaseofthehydrophilicgelmatrixsustained-releasetablets.Andthepreparationprocess,theparticlesizedistribution(PSD)ofHMPC,andtheshapeofthetabletsweredeemedasthesecondaryfactors.

Keywords:Hypromellose,QbD,InVitrodissolution,FMEA

III

目录

第1章前言 ....................................................................................................................................................... 1

第2章背景介绍 ........................................................................................................................................ 2

2.1口服缓控释制剂的发展和现状 .................................................................................................. 2 2.2QbD的简介................................................................................................................................... 4

2.3研究目的与意义 .......................................................................................................................... 5 2.4羟丙甲纤维素（HPMC）简介和释放机理................................................................................... 6

2.4.1羟丙甲纤维素 ................................................................................................................... 6

2.4.2原材料来源和生产工艺........................................................................................................ 6 2.4.3药用级辅料的一般性要求 ................................................................................................... 7 2.4.4亲水凝胶骨架片 .................................................................................................................... 9

第3章研究设计 ................................................................................................................................ 12

3.1数据来源 .......................................................................................................................................... 12

3.2研究方法 .................................................................................................................................... 12 第4章研究结果 ........................................................................................................................... 13

4.1影响因素 .......................................................................................................................................... 13

4.1.1配方因素 ............................................................................................................................... 13 4.1.2工艺过程中的影响因素...................................................................................................... 26

4.2体外溶出条件设置对溶出结果的影响 ................................................................................ 31

4.2.1搅拌方式 ......................................................................................................................... 31

4.2.2参数设置 ............................................................................................................................... 31 4.2.3溶出介质 ............................................................................................................................... 32 4.3影响因素影响程度评估 ................................................................................................................. 35 第5章亲水凝胶骨架片处方和工艺设计 ............................................................................................... 39

5.1基础配方和工艺流程设计 ........................................................................................................ 39

5.2工艺放大设计 .................................................................................................................................. 40

第6章结果与结论 ................................................................................................................................... 41 参考文献................................................................................................................................................... 43

致谢.................................................................................................................................................................. 44

IV

第1章 前 言

口服制剂是临床上最主要的和最普遍最便捷的给药途径。也是新药及新制剂研发过程中最优先使用的给药途径。口服给药途径较高的依从性得益于它的如下优势：容易给药病人易于接受，剂量准确，生产成本较低且通常产品的有效期较长。对于大多数药物来说，传统的多剂量给药的速释制剂也可以提供满意的临床疗效，并能

够在疗效和安全性之间进行适当的平衡。

口服缓释制剂是按照临床治疗需要，将剂量设计成在预定期间内能够向人体提供必须的血药浓度，从而使得体内治疗水平的血药浓度在较长时间内保持稳定，持续保持治疗的有效性，避免普通制剂在体内分布和吸收过程中血药浓度存在明显快速上升和下降，自然减少类似普通制剂频繁给药所出现的\蜂谷\现象，减少药物的总摄入量，提高服药安全性。有效减少药物服用频次，尤其对于长期用药的病人，可以提高患者的依从性。开发缓释制剂是为了提高药物的治疗效果，在控制疾病的同时将副作用减少到最低。除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提供延长其产品生命周期的机会。

开发缓释制剂已成为制药行业的发展趋势，国外在缓控释制剂的研发

和对于新型高分子化合物的开发和应用上相对国内先进、系统。目前国内制剂仍存在低端重复仿制，拥有相同的药物制剂批件的可能有上百家，造成生产重复、分散，对于成本和质量的控制很难赋予必需的精力和财力，也增加了药监部门监管的难度，透

过近期出台的政策，可以看出政府部门引导厂家减少重复品种报批，鼓励开展首仿，研发具有较高技术水平的制剂，减少跟仿者，优化市场竞争，造福于广大患者。

口服骨架型缓释片是应用最广泛最成熟的技术平台，也是临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一。按其所采用的骨架材料不同，可分为惰性骨架

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缓释片、疏水性骨架片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片。亲水凝胶骨架材料又以羟丙甲纤维素为载体的应用最广，本文主要阐述以羟丙甲纤维素为骨架材料的亲水凝胶骨架口服缓释片剂在研发过程中应考虑的影响因素及影响。

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第2章 背景介绍

2.1口服缓控释制剂的发展和现状

本文将重点讨论亲水凝胶骨架系统（片剂），一种缓释制剂工业生产中常用的技术平台。阐述构成骨架的聚合物材料的理化特性以及配方、处方工艺和溶出

方法中的变量对缓释制剂设计和性能的影响。其中缓释制剂是缓控释制剂的一种，它的定义为―和现有的传统制剂（溶液剂或速释制剂）相比，给药频率减少一半

或者显著提高患者依从性或治疗效果的且这些是传统制剂如溶液剂，软膏剂或速释制剂无法达到的‖。

目前上市的多数口服缓控释制剂都属于下列两类技术：

(1)亲水、惰性或疏水性骨架系统：由控制释放速率的骨架材料组成，药物即通过此材料扩散溶出或随着骨架材料的溶蚀释放出来。

(2)储库（包衣）系统：在此系统中，高分子材料以薄膜包衣的形式包裹含药芯材。根据所用高分子材料的不同，包衣系统可分为两种类型： (a)简单的扩散/溶蚀系统：该系统采用特定的高分子包衣材料包裹含药

丸芯或片芯，药物的释放透过包衣材料的扩散或者高分子材料溶蚀后实现。

(b) 渗透泵系统：该系统的药芯包含在一层半透膜中，通常是醋酸纤

维素为成膜材料，为了药物释放，该膜上有机械或激光打的小孔，药物的释放通过药芯内产生的渗透压将含药片芯匀速挤出而实现。

在口服缓释剂型中，制备骨架片是最易接受和最具成本效益的方法。大多数上市骨架片配方和制备工艺与传统的片剂制备工艺相近，即混合、制粒、压片和包衣等步骤，这与普通口服片剂湿法制粒或直压工艺并无区别。典型的缓释骨架片的处方组成包括主药、高分子聚合物、一种或多种

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辅料、助流剂和润滑剂。为改善或优化配方系统的药物释放和/或保证药物的稳定性，其他功能性组分比如缓冲剂、稳定剂、助溶剂和表面活性剂也可包含在处方组成中。亲水性骨架片是最常用的口服缓释系统，纤维素醚尤其是羟丙甲纤维素HPMC已成为亲水性骨架系统的首选材料。为说明基本配方原理和要素，本文选择了应用最广泛和成熟

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纤维素醚类的羟丙甲纤维素进行讨论，大多数亲水性骨架系统的设计基本原理与羟丙甲纤维素一致。亲水性骨架片中的羟丙甲纤维素是由含有甲氧基和羟丙氧基基团的烷基羟烷基纤维素醚组成。取代基团的类型和分布会影响聚合物的物化性质，比如水化速率和程度、表面活度、生物降解和机械性能。纤维素醚分子量的

不同使得它们灵活应用于大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方上。另外，它们是非离子型的水溶性聚合物，因此大大减少了与其他配方成分的相互作用，

并且用它们制成的骨架表现出非pH依赖特性的药物释放曲线。羟丙甲纤维素在从3-11的较宽的pH值范围内稳定，同时能防止酶的降解。

根据羟丙基和甲氧基取代度的不同，羟丙甲纤维素分为四种不同的化学类型

（A、E、F和K）。其中陶氏化学METHOCELTME（羟丙甲纤维素

2910,USP）和K（羟丙甲纤维素2208,USP）是缓释配方中应用最广的两种化学类型。羟丙

甲纤维素是高亲水性的，因此当它与水接触时会迅速地水合。另一方面，由于羟丙基是亲水性的，而甲氧基是疏水性的，因此所含羟丙基与甲氧基的比例不同会影响聚合物与水作用的程度。这一特性也影响水分子在凝胶层的运动及药物的释放。用于缓释制剂配方中的羟丙甲纤维素的粘度级别包括E50LVCR、K100LVCR、K4MCR、K15MCR、K100MCR、E4MCR和E10MCR。20℃时此类聚

合物的2%的水溶液的粘度范围从50到100000cPs。其他用于处方中的非离子型纤维素醚还有高粘度的羟丙纤维素（HPC）和羟乙基纤维素（HEC）。或者将离子型的纤维素醚，如中低粘度的羧甲基纤维素钠（NaCMC）和其他非离子型的聚合物混合使用。聚氧乙烯（环氧乙烷，PEO）也是一种非离子型水溶树脂，有从100000到7000000道尔顿不同分子量范围级别的产品可以使用。PEO经常用于缓释的级别包括POLYOXWSR-205NF，WSR-1105NF，WSRN-12K NF，

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WSRN-60KNF，WSR-301NF，WSR-303NF和WSRCoagulantNF。在亲水的聚合物中，他们是水合速度最快的水溶性聚合物，这一特性使PEO适用于那些起始释放要求较低的药物。药物从亲水骨架中的释放在摄食后，药物从亲水骨架片中的释放机制是很复杂的，它是以药物的扩散、溶蚀、以及骨架表面外层的聚合物的水合为基础的。典型地的情况下当骨架片置于水性溶液或胃肠液中，片剂的表面首先被湿润，聚合物在骨架周围水合形成胶状结构，这就是凝胶层。这个

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阶段片芯基本保持干燥。对于高水溶性药物，这个现象可以因为骨架片表面或周

围药物的存在而导致药物在初期的突然释放。当更多的水渗透到骨架片芯的时候，凝胶层随着时间而增长，凝胶层厚度的增加为药物的释放提供了扩散的屏障。最

终，当外层完全水合后，聚合物链完全松驰，不再维持凝胶层的完整，导致骨架表面的分解和溶蚀。水分子通过凝胶层继续向片芯渗透，直到完全溶蚀。水溶性

药物通过溶蚀和扩散机制结合的形式释放，而溶蚀是不溶性药物的主要释放机制。经典的亲水骨架配方包括药物、聚合物和辅料。这些成分可以被直接压片或经过干法、湿法或热熔制粒后压片，这取决于药物的属性、辅料及处方设计者对制备

过程的偏好。亲水凝胶骨架的研究已经被很大地经验化，骨架配方的设计没有一个通用的配方或方法学。可以使用不同的生产原理和过程、不同的亲水或疏水的聚合物制成释放曲线一样的缓释骨架产品。在接下来的部分，会选择一些羟丙甲纤维素骨架的基本配方参数及制备考量的因素做一般指导性地讨论。

2.2QbD的简介

21世纪初美国推出了“QbD（QualitybyDesign质量源于设计）”，在制药行业中，QbD理念首先出现在人用药品注册技术国际协调会议（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsofPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）发布的指南ICHQ8中，将其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。之后，ICH又陆续发布了Q9风险管理，Q10药品质量管理体系，丰富了QbD，并在美国食品药品监督管理局（FoodandDrug

Administration，FDA）的共同推动下，将“质量不是通过检验得出的，是

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通过设计赋予到产品中的”这一理念逐渐贯彻到制药行业的研发体系中，并延伸了药品开发部门的工作，要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产全过程的控制。

QbD的定义和范围在ICH发布的指南中阐明，但是没有具体的实施细节指导制药企业，因此，在整个制药业特别是国内企业开展QbD试验者甚少。QbD的实施目的[1]如下：

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(1)制定合理的，符合临床表现的产品规格 (2)减少产品的变异和缺陷 (3)增加产品的开发和生产效率 (4)提高产品批准后变更管理

QbD强调产品应当预先设定目标产品的质量概况（QualityTargetProduct Profiles,QTPP），QTPP是药品关键质量属性（CriticalQualityAttributes,CQA）的前瞻性总结，而药品关键质量属性（CQA）是关键物料属性（CriticalMaterial

Attributes,CMA）输入后在关键工艺参数（CriticalProcessParameters,CPP）作用下的输出结果，因此，药品设计之初就要定义关键质量属性从而通过ICHQ9风险评估或实验鉴别各关键工艺参数。

FDA推进实施药品QbD的目标[1]是减少产品的变异和缺陷，并通过设计可靠的处方和生产工艺，建立与临床结果对应的质量标准，从而提高产品开发、生产效率和批准后变更管理。

2.3研究目的与意义

本文通过资料收集数据分析以及经验总结，考量亲水性凝胶骨架的工艺设计和研究，总结亲水性凝胶骨架缓释制剂的设计摸索过程中应考虑的关键物料属性以及关键工艺参数，寻找此类制剂合理的研发思路，并给出研发过程中的意见和建议。

口服制剂是临床上最主要的给药途径，通过改良口服剂型，不仅在临床上可以提高药物疗效、减少不良反应，也是开展临床药学研究迫切需要，而且在医药科研和制药工业的产业转型，提升整个行业和技术水平和经济效益上均具有重要意义。

QbD理念中要求对于产品质量影响的关键工艺参数进行论证，试验研究，制定合理的设计空间和执行范围，而为了简化关键工艺参数的论证过程，本文在普遍意义上论证该剂型一般性特征，标准化“关键工艺参数”，以供处方设计者参考并结合每种制剂关键质量属性的特性制定出适

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合相应的个体化关键工艺参数。

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2.4羟丙甲纤维素（HPMC）简介和释放机理

2.4.1羟丙甲纤维素

羟丙甲纤维素全名羟丙基甲氧基纤维素，英文名为Hypromellose[2]，缩写 HPMC，外观为白色的粉末，无嗅无味。是由含甲氧基和羟丙氧基的烷基羟烷基纤维素醚组成，取代基团的类型和分布会影响集合物的物化性质，比如水合速率和程度、表面活性，生物降解和机械性能。

图1 羟丙甲纤维素立体结构式

*图片来自陶氏企业网站[3]

2.4.2原材料来源和生产工艺[3]

羟丙甲纤维素的经典工艺流程为：选用高度纯净的纤维素作为原料，在氢氧

化钠高碱溶液中加入纤维素碱化，之后加入氯甲烷，环氧丙烷经专门醚化而制得，过程中使用酸液终止醚化得到各种粘度的羟丙甲纤维素，最终使用水来提取反应

好的羟丙甲纤维素并经过干燥，粉碎，混合得到白色均匀一致的产品。

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图2[3]羟丙甲纤维素生产工艺

2.4.3药用级辅料的一般性

要求

(1)安全性，安全性是药用辅料应用的首要考虑，没有安全性的保证所有的药用辅料都没有存在的价值；

(2)化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响； (3)与主药之间无配伍禁忌； (4)具有良好的生物相容性； (5)不能影响制剂的检验；

(6)对特殊药物有适宜的载药能力，载药后有适宜的释药能力； (7)尽可能用较小的用量发挥较大的作用；

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(8)为适应制剂加工成型的要求，需具备适宜的分子量和物理机械性能。 2.4.3.1安全性

[4]

原材料来源于植物，基本分子骨架为葡萄糖单元，工艺过程无任何动物成分，联合食品添加剂专家委员会（JointFAO/WHOExpertCommittee onFood

Additives，JECFA）的安全性评估中，羟丙甲纤维素的每日摄入量无限制（NOTSPECIFIED），建议每日摄入量不超过30g。

在非活性成分指南（InactiveIngredientGuide，IIG）中建议了在口服制剂中羟丙甲纤维素的每日用量[4]。

表1 IIG每日用量

DosageForm: 机型 DosageUpperLimits: 剂量上限 480mgforsubstitutiontype22082208 Oral，tablet 口服片剂 型480mg 50mgforsubstitutiontype29062906型50mg 445mgforsubstitutiontype29102910型445mg

2.4.3.2非离子型纤维素醚

由于羟丙甲纤维素本身的非离子特性，大大减少了与其他配方成分的配伍禁忌，其遇水速成凝胶，在pH3~11的范围内稳定，由其制成亲水凝胶骨架片的释放控制不受pH干扰，表现出非pH依赖特性的药物释放曲线。

羟丙甲纤维素（HPMC）材料本身并不受酒精影响而引发剂量突释[5]。 2.4.3.3流动性及可压性

堆密度在0.27~0.7g/ml，DC 级可用于直压或直混工艺，也有其他型号可用于干法，湿法制粒工艺制成骨架，两种最常用的片剂制造工艺，能够适用于绝大数厂家的现行设备，无需投入更多即可产生经济效益。 2.4.3.4水合速率

适宜的羟丙基取代水平和取代基比例造就羟丙甲纤维素快速的水合能

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力，从而有效防止药物释放初期突释现象。 2.4.3.5规格多样，应用广泛

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根据羟丙基和甲氧基取代基取代度不同，羟丙甲纤维素分为六种不同的化学内型（A/E/F/J/K/311）[6]。

表2 羟丙甲纤维素类型

Product 产品型号 METHOCELA 美多秀A型 Methoxyldegreeofsubstitution 甲氧基取代度 Methoxyl，% 甲氧基百分比 Hydroxypropylmolarsubstitution 羟丙基取代度 Hydroxypropyl，% 羟丙基百分比 1.8 1.9 30 29 — 0.23 — 8.5 METHOCEL E 美多秀B型 METHOCELF 美多秀F型 METHOCELJ 1.8 1.3 28 18 0.13 0.82 5.0 27 美多秀J型 METHOCELK 美多秀K型 METHOCEL311 美多秀311 1.4 2.0 22 25 0.21 0.8 8.1 25 其中，以E、K主要用于亲水凝胶骨架片，纤维素醚分子量的不同使他们可以灵活运用于大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方。

表3 羟丙甲纤维素取代基

DowProductName 陶氏产品名 USPSubstitutionTypeUSP取代型号 Methoxy，% 甲氧基取代 Hydroxypropoxy，% 羟丙基取代 23.0-32.0 None METHOCELKtype METHOCELFtype METHOCELEtype 1828 2208 2906 2910 16.5-20.0 19.0 -24.0 27.0 -30.0 28.0 -30.0 4.0 -12.0** 4.0- 7.5 7.0 -12.0 **Note:DowhaselectedtoproducetheMETHOCELcelluloseetherKtypeproductsinthe 7.0-12.0 %hydroxypropoxyrangeonly

注：陶氏仅选择生产羟丙基取代范围在7.0-12.0%的K型METHOCEL纤维素醚产

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品。

2.4.4亲水凝胶骨架片

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美国药典（United States Pharmacopeia，USP）是这样定义缓控释 （ModifiedRelease,MR）制剂的，“可以选择性地改变药物释放的时间和/或部位以达到治疗或使用方便等目的的制剂，且这些是传统制剂如溶液剂，软膏剂或速释制剂无法达到的”。缓控释制剂的一类是缓释制剂，它的定义为“和现有的传统制剂（溶液剂或速释制剂）相比，给药频率减少一半或者显著提高患者顺应性或治疗效果的制剂”。 2.4.4.1 亲水凝胶骨架片

[7]

以亲水凝胶（电中性或离子性高分子）为载体的药物释放体系，亲水凝胶骨架片缓释制剂是利用亲水性聚合物为骨架材料制成的药物制剂，口服后遇消化液发生水合作用生成凝胶，药物通过扩散或是凝胶骨架片溶蚀方式释药，其特点是骨架最后可以完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。 2.4.4.2释药过程

湿润，亲水凝胶骨架片接触消化液或溶出介质，羟丙甲纤维素开始水合并迅速形成凝胶层，水溶性药物透过凝胶层扩散开始释放。

凝胶层膨胀：水分子渗透外层凝胶进入片芯形成更强的凝胶层，水溶性药物药物不断通过凝胶层释放。

片芯溶蚀：凝胶层水合完全后逐渐溶蚀在胃肠液中，难溶性药物伴随溶蚀释放，水分子进一步渗入片芯，形成新的凝胶层。

亲水凝胶骨架型释药系统具有独特的物理，化学和生物性质，已被广泛用于药物释放系统的研制，因其释药变异小，工艺简单成熟，安全性高，辅料成本相对低廉，开发周期短，易投入工业化生产等优点在各种缓释制剂中占有十分重要的地位，并成为当前药物释放体系研究的热点之一，约占上市品种的75%左右，如图3中所 描述。

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图3 FDA批准骨架缓释药物使用高分子聚合物分类

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第3章 研究设计

3.1数据来源

数据源自陶氏和卡乐康公司的网站和试验，以及国外网站发表的期刊和文章。

3.2研究方法

本文主要的研究方法为： （1）单因素多水平的试验，

本文中，针对羟丙甲纤维素，原料药，辅料的各种物料属性，分别采用单因素的试验验证不同因素水平下的试验结果，分析对比各种物料属性体外溶出行为的影响状况。 （2）文献研究法

本文参考国内外的专业文献和期刊文章，借鉴专业资料中对于亲水凝胶骨架缓释片释放机理以及骨架材料羟丙甲纤维素理化性质的研究结果和结论，用以辅助论证本论文中的部分论点。 （2）模型评估：

通过失败模型评估，分析羟丙甲纤维素物料和原辅料的物料属性，如原料溶解性和粒径，骨架材料的类型，用量，粘度和粒径等，工艺过程参数以及检测方法设置对于体外溶出行为的影响； （3）经验总结法

根据论文著者的在亲水凝胶骨架缓释片处方研究和商业生产方面的工作经验，作为理论阐述的补充于上述试验和评估中一些细节和理论阐述。

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第4章 研究结果

4.1影响因素

药物体外释放结果的影响因素众多，包括原料药特性（比如溶解性），制剂类型/技术，处方组成以及测试方法。羟丙甲纤维素亲水凝胶骨架片体外释放同样是一个非常复杂的过程，药物的溶解度，药物的剂量，聚合物特性和辅料的选择都会对体外释放行为影响。

亲水凝胶骨架片药物中，高水溶性药物释放通常为一级释放，难溶性药物为零级释放，释放指数n的范围为0.5-0.8。在大多数情况下，在亲水凝胶系统中聚合物和填充剂的种类和浓度决定着药物的释放动力学。

本文并没有罗列处方工艺和检测中所有可能的影响因素，而是根据已有经验列举了可能性较大的一些因素或者工艺过程，在实际的产品开发中，涉及到更加细节的工艺参数则需要更加细致的评估和试验结果分析推断，以确定每个工艺参数的重要性。本文所涉及的影响因素如下表所列：

表4 亲水凝胶骨架片体外释放影响因素

影响因素 处方因素 工艺因素 测试方法 API的水溶性 API的晶型和粒径 颗粒制造工艺 压片力 溶出装置 搅拌速率 HPMC粘度/分子量 HPMC粒径 HPMC用量 片型形状 介质pH 介质离子强度 填充剂特性和用量

4.1.1配方因素 4.1.1.1 原料药溶解度

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在药物制剂的设计中，原料药的主要性质如水溶性、分配系数、粒径、晶型等影响药物最终的溶出度，可理解为不同原料药的溶解度不同，同种原料药由于晶型不同造成的溶解度不同，或者是难溶性药物同种原料同种晶型由于颗粒粒径差异造成接触表面积不同导致的溶解速率不同，以及药物溶解度是否有pH依赖性，都会影响药物在亲水凝胶骨架型释药系统的体外溶出表现。

易溶型药物的亲水凝胶骨架型释药系统主要是通过药物在在胃肠道中的扩散为主导的释药方式，易溶解性药物需要更高粘度/分子量的羟丙甲纤维素，以及更高的处方比例来减缓药物在体内快速溶解或者“突释”现象，当易溶型药物和易溶型填充剂在同一配方中时，就需要水合速率非常块的高分子材料来适应，所以通常不选择易溶型填充剂应用于易溶性药物的亲水凝胶骨架片处方中。

难溶性药物而则是通过人体消化液不断的溶蚀凝胶层而达到释药目的，随着水分子的进入，外层的凝胶不断溶蚀同时释放药物，在难溶性药物的亲水凝胶骨架型释药系统中药物和羟丙甲纤维素的物理特性并不能改变，通常需要注意填充剂等辅料的遇水膨胀性能，若使用遇水不膨胀或膨胀很小的材料在这样的配方中，在释放过程中，由于各种材料的遇水膨胀性能能不同，在水合和溶蚀的过程中片剂表面会因为应力作用裂开而导致水分子进入片芯内部导致突释，随着此种填充剂的使用量增加而愈加明显。

药物溶解度及剂量是缓释片剂配方中最重要的考量因素。通常，极端的药物溶解度与高剂量的缓释配方具有挑战性。溶解性非常低的药物（如<0.01mg/ml）可能溶解得很慢或通过骨架的凝胶层扩散得很慢。因此释放的主要机理可能是通过骨架表面的溶蚀作用。对于有极大水溶性的药物，药物是通过在凝胶层里的溶解扩散到溶媒中去的。因此，控制那些影响药物在凝胶层内扩散的因素（如pH、凝胶浓度和

游离水的可用度）和药物溶解及从凝胶层释放后确保凝胶层完整性的参数非常重要。对于水溶性药物，高粘度级别的羟丙甲纤维素常用于扩散控制系统。对于

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难溶于水

的药物，低粘度级别的羟丙甲纤维素用于溶蚀占主导释放机制的配方中。根据药物的溶解度，可能还需要混合不同粘度级别的聚合物，以获得中间粘度级别的羟丙甲

纤维素产品以达到理想的释放动力学条件。对难溶性的药物，药物的粒径也是影响

释放曲线的主要因素。药物粒径的减少引起溶解性的增加，因此药物释放速率更快。

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试验中我们将三种不同溶解度的药物设计成相同的处方比例，原料药、骨架材料和辅料用量完全一致，通过溶出实验比较三种不同溶解度的药物的溶出差异：

试验处方：

组分 药物A HPMC 一水乳糖 硬脂酸镁

含量 5% 30% 64.5% 0.5% 100%

图4 不同溶解度原料药物制剂释放曲线

上图为不同溶解度的药物在同样的配方比例中的溶出表现，水溶性越高越易溶出，双氯芬酸钠的溶出曲线已接近速释制剂。可见，原料药的溶解性基本决定骨架材料的选择范围，是首先应该考虑的处方因素之一。

如果骨架中的药物呈pH依赖的水溶性（弱酸或碱），则还是会表现出pH依赖性，及在不同的溶出介质中得到不同的溶出曲线。弱碱性药物的pH非依赖型的骨架片，联用酸性辅料可使释放不依赖外部的释放介质。与碱性药物相

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似，弱酸性药物要联用非聚合的碱/强碱的盐。

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4.1.1.2原料药粒径

难溶性药物在缓释制剂中通常容易出现“缓释”，当亲水凝胶层已经溶蚀，由于溶解度低，粒径减小会显著增加比表面积，从而增加与水或溶出液接触的面积，增加溶解速度。

应当注意的是如何在产品研发，放大试验以及商业生产过程中监控此类原料的粒径是非常重要的，笔者曾在国内厂家发现由于原料每批微粉化的结果不一致导致药物释放批间差异的案例，表面积的增加和粒径减小之间存在直接关联性。通过下面的推导公式可以比较微粉化前后表面积变化。

当我们

假设1），颗粒和粉碎后微粒近似球体且等径，那么球体表面积可表示为：

S=4πr2 S-表面积

r-原料微粒的近球体

半径当颗粒粉碎后，增加的表面积：

△S=4π（Kr2-r1 ）

K-球体被粉碎后的微球个数，r1，r2分别为粉碎前后微球半径

假设2），粉碎后的小球体是等径的，那么

3

K=r1 /r2

3

2 2

得到：

2 /r-1) △S=4πr1(r12

=S(r1/r2-1)

通过公式可以看出，在假设的条件下，粉碎后表面积的增加与球体粉碎前后半径的比成正相关，亦即半径越小表面积越大，而与之对应的是药物接触水的面积随之增加，理论上溶解速率增加了△S=S(r1/r2-1)。当考虑到通常粉碎后

25

的微球表面并不规则圆整，增加的表面积大于△S，因而理论上表面积增加导致的溶出增快效应较以上数据更明显。

26

同时在微粉化或纳米技术处理的情况下应注意表面效应：纳米粒子的表面原子与总原子数之比随纳米微粒尺寸的下降而大幅度增加，所以导致比表面积增加，离粒子表面结合能增加，在工艺过程中容易聚集，特别是在使用了原料药能够溶解的溶剂作为粘合剂。所以，合理控制所需粒径应作为难溶型药物考量的处方因素之一。

图5硝苯地平原料药粒径分布（1）

图6硝苯地原料药平粒径分布（2）

上述该例图5、图6中可以看出，因为粉碎后粒径的细微差别导致图5比表面积

27

较图6增加了一倍，而实际的结果是两批原料在体外溶出试验中表现也明显差异。

28

4.1.1.3羟丙甲纤维素类型

羟丙基和甲氧基取代度和位置的不同，羟丙甲纤维素形成了产品系列，常用四种类型水合速率依次是K>E>F>A，通常K型和E型常用作亲水凝胶的骨架材料，亲水凝胶骨架型释药系统要求骨架材料能够在接触水分子的最初阶段迅速水合形成凝胶层。同一粘度不同类型的羟丙甲纤维素含有羟丙基数量比例不同，其中羟丙基的含量或比例决定了几种类型羟丙甲纤维素水合速率的不同，也即对药物释放控制能力不同，羟丙基含量和药物释放成反比，羟丙基含量越高，水合速率越快，凝胶层强度越大，能够控制药物在较慢的释出速率。

为更进一步调节和优化羟丙甲纤维素骨架片中的药物释放，还可使用其他非离子/离子型聚合物、水不溶性聚合物、多糖或疏水性辅料。

4.1.1.4羟丙甲纤维素粘度/分子量

[8]

由于分子量或者分子链长度不同形成不同粘度等级的聚合高分子，实际生产工艺中也是通过往高碱反应釜中加入酸终止聚合反应，形成不同分子链长度的产物。下表中展示了粘度同分子量的对应关系。

表5羟丙甲纤维素分子量与粘度对应表

Viscositygrade2%，20°C，mPas粘度 2%，20°C，厘泊 5 10 40 100 400 1,500 Intrinsic viscosity(h)，dL/g 特性粘度 Numberaveragedegreeeofpolymerization Numberaveragemolecularweight(Mn) dL/g 1.2 1.4 2.0 2.6 3.9 5.7 平均聚合度 53 70 110 140 220 340 平均分子量 10,000 13,000 20,000 26,000 41,000 63,000 4,000 8,000 15,000 19,000 40,000 75,000 7.5 9.3 11.0 12.0 15.0 18.4 460 580 650 750 950 1,160 86,000 110,000 120,000 140,000 180,000 220,000

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长链分子中的羟丙基距离“更近”，羟丙基“集团”水合能力更强，形成凝胶层的强度更大，表现为在水溶液中有更高的粘度，药物由凝胶层释药扩散速度变慢，亲水凝胶骨架系统的溶蚀速率也变慢，因此凝胶层粘度对于释放至关重要。对于水

溶性和难溶性药物，羟丙甲纤维素粘度越大，同样用量下释药速率越慢。

试验中我们将不同粘度级别的羟丙甲纤维素按照同样的处方比例加入到同一药物骨架片中，检测其在相同溶出介质中的释放行为，并制成如下曲线对比：

试验处方：

组分 药物A HPMC 一水乳糖 硬脂酸镁

含量 5% 20% 74.5% 0.5% 100%

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图7不同粘度羟丙甲纤维素释放曲线

31

试验结果表明，随着骨架材料粘度级别的增加释药速率逐渐变慢。 同时，也能注意到在高粘度区（K4M，K15M，K100M），药物释放速率并差异并不明显，特别是在K15M和K100M，这也跟药物性质和处方有关，当处方中羟丙甲纤维素用量达到30%时差异将进一步缩小。

4.1.1.5羟丙甲纤维素

用量

羟丙甲纤维素在处方中的用量比例是亲水凝胶骨架型释药系统中影响药物释放最主要的因素之一，高浓度的骨架材料使得单位体积或面积内，片芯具有比例更高的骨架材料，在分子链内部凝胶层强度增加的同时分子间或颗粒间的凝胶更紧凑，增加水合速率并使得凝胶层形成后的强度增加，这也导致处方中骨架材料的粒径和水合速率重要性减弱。

我们通过试验将不同处方比例的羟丙甲纤维素加入到某一骨架片中，骨架材料的差额用常用辅料一水乳糖代替，检测其在相同溶出介质中的释放行为，并制成如下曲线对比：

试验处方：

组分 药物B HPMC 一水乳糖 硬脂酸镁

含量 10% 5~40% 适量 0.5% 100%

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图8不同羟丙甲纤维素用量释放曲线

在实际应用中可以用更高处方比例的E4M和K4M代替原处方比例的K15M。

对于水溶性药物建议骨架材料用量为20%~30%（处方比例），难溶性药物骨架材料用量为15%~25%（处方比例），可以形成稳定可靠的释放系统，对于在商业生产中带来的工艺波动或变迁有着很好的适应性和稳健性。

相反，如果骨架材料用量减少，理论上由于水合速率和凝胶层强度的降低，药物释放速度会增加，商业生产中的工艺波动常带来产品质量的波动，如混合均匀度，物料存储器的分层，都可能导致最终产品释放曲线的变化。

当少于10%（处方比例）时，羟丙甲纤维素形成的凝胶层不能完整的保护片型，水溶性药物溶解释放导致突释，难溶性药物处方中羟丙甲纤维素可能会起到类似崩

解剂的作用，由于骨架材料吸水膨胀导致片芯崩解造成释放早期突释现象。

特殊的情况是当难溶性药物在处方中占有较大比例（40%以上），骨架材料用量将在15%（处方比例）以下才能组成释放相对稳定的处方，此种处方中若骨架材料比例太高，那么片芯会因为骨架材料吸水膨胀与片芯其他成

33

分不吸水不膨胀产生的应力而破裂，最终难以控制释放。

34

处方中骨架材料高于35%（处方比例），由于片芯表面空间有限，遇水成凝胶已达到浓度的极限，只有等待先期水合的凝胶层溶蚀后才能继续胶化，这时药物释放已经大部分由骨架材料的溶蚀速率决定，而骨架材料的溶蚀速率由材料本身的性质决定，与骨架材料的用量并无直接联系，导致的结果是释放速率在25%与70%

（处方比例）的骨架材料用量之间并无明显差异。骨架材料处方比例越高，颗粒可压性下降，因此，从成本和效率角度处方，不需要使用过高处方比例的骨架材料。如40%的骨架材料在正确的处方工艺中仍不能控制释放，应选择其他类型的骨架材料或制剂类型。

在设计缓释骨架片处方时，药物溶解性和剂量是最重要的考虑因素，处方设计者可通过应用恰当粘度等级的聚合物设计出基于扩散、扩散和溶蚀或溶蚀机理的骨架片。聚合物用量也是羟丙甲纤维素骨架片中控制药物释放速率的主要因素。根据

药物剂型、剂量大小和期望的释放速率，聚合物的用量通常为20％至30％（w/w）。聚合物的粒径大小是另一个重要因素，粒径越细聚合物的水合速率越快，因此药物

控释的更好。能够减少骨架材料用量的方法是采用细粒径级的聚合物。

4.1.1.6羟丙甲纤维素粒径

骨架材料的粒径在亲水凝胶骨架片对于药物释放也有明显影响，特别是难溶性药物。通常的粒径是指的粒径分布，已有文献报道骨架材料的粒径在释放中并无明显影响，但是根据陶氏化学的研究，药物释放中其主要作用的羟丙甲纤维素粒径在100目（150μm）以下。

理论上，同样重量的骨架材料，粒径越小，颗粒数量越多，在水合过程中由于表面积更大而增加水合速率，由于表面积更大参与水合的羟丙基更多，形成凝胶层强度更大，控制药物释放的能力更强，从而药物释放速率慢。当然，也要考虑到粒径的均一性。

同样，我们通过试验将不同粒径的羟丙甲纤维素以同样的处方比例加入

35

到某一骨架系统中，检测其在相同溶出介质中的释放行为，并制成如下曲线对比：

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试验处方：

组分 药物C HPMC 一水乳糖 硬脂酸镁

含量 5% 20% 74.5% 0.5% 100%

图9 不同粒径羟丙甲纤维素的释放曲线

图9中，88-125μm的颗粒开始对药物释放有着明显的控制，随着粒径的减小药物释放速率越慢。粒径的影响也取决于药物性质和骨架材料的用量，粒径的改变对于难溶性药物释放影响大于水溶性药物，而骨架材料的用量增加将减少粒径变化在亲水凝胶骨架型释药系统的影响。

羟丙甲纤维素颗粒大小是另一个重要的影响因素，颗粒越细，聚合物水化速率越快，从而能更好地控制药物释放。

羟丙甲纤维素的粒径由生产工艺决定，陶氏化学的质量标准中规定了不同级别的产品粒径分布，摘录如下：

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Premiumgrade:

99%Lessthan40#(420μm)

E-chemistryCR:

99%Lessthan40#(420μm)

95%lessthan100#(150μm)

K-chemistryCR:

99%Lessthan40#(420μm) 90%lessthan100#(150μm)

美多秀CR级产品最显著的特点就是粒径的控制更细更均匀，同时批间差异也得到更严格的控制。

4.1.1.7填充剂特性和用量

常用填充剂可分为可溶性和不溶性两种，不溶性辅料中有吸水膨胀，吸水不膨胀，不吸水也不膨胀的物质：以磷酸氢钙、一水乳糖、微晶纤维素和部分预胶化淀粉为例说明各种性质填充剂在亲水凝胶骨架片中的应用。

磷酸氢钙不溶于水也不膨胀，在难溶性药物中出现时，骨架材料吸水膨胀，药物和磷酸氢钙不吸水也不膨胀，当比例达到一定程度，通常处方比例大于10%时，容易出现由于两种材料与水形变不同形成片芯内应力而龟裂的情况，所以在难溶性药物骨架处方中不建议使用磷酸氢钙，若因材料限制等原因，那么则需要根据主药和磷酸氢钙在处方中的总量进行控制。

水溶性的（例如：乳糖），水不溶性的（例如：微晶纤维素，磷酸二氢钙）和/或部分水溶性的（例如：部分预胶化淀粉）填充剂通常被应用在亲水凝胶骨架片中，以提高片子的机械性质（提高可压性、流动性和机械强度）或修饰药物释放曲线。在骨架片中采用高剂量的水溶性填充剂，摄取水份更快更多，导致凝胶强度更弱，凝胶层更高的溶蚀，因此药物更快的释放。水不溶性但有微弱膨胀的填充剂，保留在凝胶结构内，通常导致释放速率减慢。有报道在骨架片中，部分预胶化淀粉，例如善达可辅助减慢药物的释放速率。对高、中水溶性的药物，释放速率的顺序如下：一水乳糖>微晶纤

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维素>部分预胶化淀粉。

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试验中我们通过将不同类型填充辅料以同样的处方比例加入到某一骨架系统中，检测其在相同溶出介质中的释放行为，并制成如下曲线对比试验处方：

试验处方：

组分 药物D HPMC 填充剂 硬脂酸镁

含量 30% 20% 49.5% 0.5% 100%

图10不同填充剂对药物溶出的影响

图10中可以看出，不同类型填充辅料确实在药物释过程中起到了各自不同的影响，含有一水乳糖的处方释药速度最快，依次是微晶纤维素和部分预胶化淀粉。

图中，当填充剂用量达到50%时，对于药物释放地影响出现差异，按照释放由快到慢分别是一水乳糖，微晶纤维素，Starch1500。由于一水乳糖的易溶解性[9]，水溶性特性导致其在处方中起到了“致孔剂”的作用，从而使得水分更容易进入凝胶层内部溶解药物或溶蚀骨架，使得药物能够更快的接触

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到水分并溶解出来，微晶纤维素由于毛细管作用将水分吸入，药物接触水分后溶出，Starch1500由于组分中直

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链淀粉为可溶性，利于水分吸入，支链淀粉（占比73%）则遇水形成凝胶状，特别是在中性及弱碱性条件下更易形成凝胶层，虽然强度与羟丙甲纤维素凝胶不可比，但是仍在药物释放过程中起到协同或协助作用，致使释药速率减慢。

4.1.1.8其他辅料

片剂辅料种类繁多，需要注意的是疏水性辅料，比如硬脂酸镁，PaulJ.Sheskey等人研究了硬脂酸镁在高剪切和低速剪切中不同用量，不同混合时间在药物释放中的影响。由于硬脂酸镁的疏水性，当使用高剪切长时间混合超过5分钟且用量达到一定的比例会影响药物初期释放。

4.1.2工艺过程中的影响因素 4.1.2.1总混颗粒的制备

羟丙甲纤维素具有良好的可压性和机械强度，亲水凝胶骨架片可以采用传统的片剂生产方法，即直接压片，湿法制粒或干颗粒法（滚压法或重压法），由配方自身性质或纯粹由工艺设计者的偏好来决定。有报道高分子量的羟丙甲纤维素可能比低分子量经受更少的塑性流变，因此需要更高的压力而变形。水性湿法制粒通常采用一个喷雾系统来避免软材中形成粘块。粘合剂的加入不是必须的，

因为羟丙甲纤维素本身具有很好的粘合性能。当所用聚合物用量适宜时配方稳健，也就是说颗粒过湿效应或变化的片子硬度等生产工艺的变化不敏感，可从含有内

加更少量的羟丙甲纤维素和外加剩余的羟丙甲纤维素的配方中得到。

传统获得用于压片的工艺方法是湿法制粒，流化床制粒，伴随辅料性能的改善和新型辅料的出现，直压、干法制粒也成为主要的工艺方式。

湿法制粒：

高剪切湿法制粒用于亲水凝胶骨架片颗粒的制备，先将主要和骨架材料以及其他辅料混合，再加入粘合剂制粒，湿法整粒，干燥，干法整粒，外加

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