信号通路部分翻译 NOD 样受体-TNF
更新时间:2023-12-01 23:37:01 阅读量: 教育文库 文档下载
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5 NLRS
NOD 样受体(NOD like receptors, NLR)家族,广泛存在于人类的细胞胞浆内,识别相应配体之后能够激活NF-κB (NOD1 和 NOD2)信号途径,活化 Caspase-1促进促炎因子IL-1β和IL-18(NLRP1/NALP1, NLRP3/NALP3/cryopyrin, and NLRC4/Ipaf )的产生,从而启动固有免疫和获得性免疫。NOD 蛋白为胞浆内的模式识别受体,其结构包括: ( 1 ) 中央的核苷酸结合寡聚化区域(NACHT),是 NLRs 家族共同拥有的结构,对于 NLRs 的寡聚化和活化非常重要; (2)N 末端效应结合区域,即 N- 末端蛋白 -蛋白相互作用的结构域,如半胱氨酸蛋白酶激活和募集结构域( caspase activation and recruitment domain,CARD). ( 3) C 末端富含亮氨酸的重复序列( LRRs ) ,可以识别受体。在NOD家族成员中NOD2和NLRP3的突变均可引起炎症性疾病,因此是目前研究最多的NOD样分子。NOD2突变可致Crohn’s病(CD)和Blau综合征(BS)的发生,而发生在NLRP3的编码基因CIAS1上的突变可导致家族性寒冷自发炎症综合征(FCAS)、Muckle-wells 综合征和慢性婴儿期皮肤关节综合征(CINCA)等自身炎症综合征。
NOD1和NOD2能够识别细菌肽聚糖(peptidoglycan,PGN)的不同降解产物,并以其CARD结构募集具有同样CARD结构的RIP2激酶(RICK),继而激活MAPK和NF-κB两条信号途径。Yang和Hiotsumatsu等学者认为cIAPS可与RIP2结合并使之泛素化,而与K63联接的RIP2多泛素化可招募TAK1分子进而激活IKK和MAPK。研究证实NOD1和NOD2可在非依赖RIP2的情况下诱发自噬。
多种病原相关分子模式(PAMPs)内源性危险信号相关分子模式(DAMPs)均可诱发NLRP1,NLRP3以及NLRC4产生核转录信号复合物,即炎症小体。ASC是炎症小体的重要构成部分,它有一个CARD和一个PYD结构域,能够作为双重接头蛋白分子以桥梁形式将NLR家族中的一些分子与Caspase-1连接起来。活化的Caspase-1进而可促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的切割为成熟的IL-1β和IL-18。炎症小体激活尚能诱发一种急速的细胞死亡形式—pyroptosis(某些中文翻译为细胞焦亡),可致细胞在炎性和应激的病理条件下死亡。感染的巨噬细胞可通过pyroptosis这种自杀式死亡达到清除感染细菌的目的,然而该过程的发生需依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1)的存在。
有趣的是,免疫荧光显微镜观察感染鼠伤寒沙门氏菌的小鼠的巨噬细胞内源性炎症小体成分发现炎症小体的组装发生在细胞single focus(不会翻译,也木有查到)。由于尚未观察到NLRP1,NLRP3以及NLRC4同PAMPS和DAMOS直接相结合的证据,因此进一步探索他们之间的相互识别方式成为目前国内外研究的当务之急。
多种方式可触发NLRP3依赖性的caspase-1活化途径,由此表明NLRP3可能只对某种特定的应激激活的信号转导通路产生应答。目前认为K+外流、活性氧(ROS)的产生是NLRP3上游激活的关键事件,但有关NLRP3激活的确切机理尚不完全清楚。
组织损伤反应或感染过程中产生的细胞质DNA可诱发ASC依赖性的caspase-1激活。这种模式识别受体激发的并非是NALP3依赖性的炎症因子,而是由干扰素诱导所产生的HIN-200家族蛋白AIM2, AIM2可通过其自身分子结构的pyrin区与ASC相互作用以激活Caspase-1。细胞质DNA还能诱发I型干扰素的生成,但这个过程并不依赖AIM2与TLRS.。目前认为STING是这个信号转导过程中的关键组成部分,然而我们尚无法明确是否这个激活过程需要所有DNA受体
的参与。
6促炎细胞因子TNF-α
模式识别受体诱导产生的炎症细胞因子TNF和IL-1可通过激活NF-κB和MAPK途径进一步放大炎症反应。IL-1β识别受体IL-1R后可触发MyD88依赖性的信号途径,而TNF则与TNF-R1结合进而发挥其促炎效应。 6.1 TNF激活NF-κB和MAPK
TNFR1也被称为TNFRSF1A,属于I型跨膜蛋白,TNF可识别该蛋白富含半胱氨酸的胞外结构域(CRDs)。TNFR1的胞内段具有死亡结构域(DD),可招募肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域(TRADD)和RIP1激酶。Chen,Ermolaeva等人认为TRADD能够促进RiP1与TNFR1的结合,进而达到募集泛素连接酶cIAP1和cIAP2的接头蛋白--肿瘤坏死相关凋亡诱导配体(TRAF2)的目的。通过对cIAP1,cIAP2或 TRAF2三种蛋白分子缺失的细胞研究发现,这三种蛋白分子均可激活NF-κB和MAPK信号途径,然而其确切机理尚不明确。尽管最近研究发现cIAPs和E2 UbcH5也能够激活TRAF2的泛素连接酶,然而cIAPs和E2 UbcH5通过泛素化RIP1来募集NEMO和TAK1,进而再激活IKK这一过程仍是相当重要的。此外,在某些细胞中TRAF2和cIAPs1而非RIP1的泛素化可激活IKK。Sharpin,HOIL-1和HOIP3个蛋白分子可构成是泛素连接酶复合物(LUBAC),当他们被招募到TNF-R1复合物时可致泛素连接酶cIAP1激活,同时RIP1和NEMO发生线性泛素化可促进TNF-R1复合物的稳定性。研究证实,sharpin在TNF信号通路中起关键作用,Sharpin基因突变可致小鼠慢性增殖性皮炎,而给予抗TNF治疗后,症状可缓解。 TNF不仅可通过NF-κB信号转导途径致IKKβ激活而且也能经由TLRS激活的Tpl2–MEK1–ERK激酶级联反应诱导IKKβ活化。研究发现,在成纤维细胞而非巨噬细胞和B淋巴细胞中,由TNF诱发的Tp12活化可激活MKK4-JNK信号通路。此外,由ERK所诱导的MSK1激酶的激活可能通过磷酸化RelA进而促进NF-κB的转录激活。遗传研究学表明TNF-α主要通过上游激酶TAK1和MKK7的介导进而触发JNK激活途径。而p38通路的激活则需要TAK1和MKK3/MKK6的介导完成。
6.2 TNF-α诱导的凋亡和坏死
细胞受到TNF刺激后,TNFR1、TRADD、TRAF2和RIP等在膜上快速装配形成复合物II,此复合物触发NF2κB的活化,但迅速消失。本文认为,TRADD的死亡结构域(DD)可与接头蛋白分子FADD(Fas-associated deatth domain)相应的DD区相结合,接头蛋白FADD再通过其死亡效应结构域(DED区)与caspase-8前体或者 其无酶活性的同源蛋白分子c-FLIP二者相应的DED区相互交联。低浓度c2FLIPL与caspase-8前体形成异源二聚体,c2FLIPL羧基末端环状区能够活化caspase-8。活化的caspase-8再通过蛋白水解过程和直接切割蛋白分子两个平行级联激活caspase-3和caspase-7,从而启动凋亡的发生。
NF-KB可促进C-FLIP的表达,而多数病毒可抑制NF-kB的活化。因此当C-FLIP缺乏时,细胞凋亡成为对抗感染的宿主防御机制。某些病毒可编码自己的FLIPs,但被感染的宿主细胞很大程度上会发生细胞死亡,这是因为当蛋白质合成和半胱天冬酶被抑制时TNF可诱发一种称之为坏死性凋亡的细胞死亡。这种细胞死亡依赖于RIP1和RIP3相关激酶活性。这些激酶通过他们的RHIMs相互作用,但尚不清楚是什么原因引发了这种激酶活性或这接下来又是什么被磷酸化而致细胞死亡。
7 选择素和整合素
内皮细胞受到LPS,TNF和IL1β刺激后,细胞粘附分子表达增加。这些粘附分子主要包括:P-选择素,E-选择素,ICAM1以及VCAM1。在小鼠体内,NF-kB信号通路可诱导4种粘附分子表达。然而人的P-选择素上调却依赖于分泌颗粒与细胞质膜的融合。白细胞上的一些糖蛋白如CD44,P-选择素糖蛋白配体1(PSGL1)以及E-选择素配体1(ESL1)与选择素相互作用,进一步介导白细胞细胞沿血管壁滚动。PSGL1或CD44均可诱导白细胞β-2整合素LFA1和MAC1在细胞表面表达,并通过改变分子构型增加对内皮细胞ICAM1的亲和力。β-2整合素和ICAM1之间相互作用进一步减缓白细胞滚动。β-2整合素这种“由内而外”的激活方式需要膜相关Src家族激酶Fgr,Hck和Lyn的参与。这些酪氨酸激酶可能通过磷酸化跨膜接头蛋白DAP12和FcRγ上的免疫受体酪氨酸激活基序(ITAMs),进而可在氨酸激酶SYK上串联SH2结构域创建停泊位点,然而,需要注意的是,他们也可以磷酸化整合素β亚单位。后面一句没翻
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