β肾上腺素能受体阻滞剂临床应用讲解

β肾上腺素能受体阻滞剂临床应用

1.B受体阻滞剂分为水溶性、脂溶性和水脂双溶性三种

水溶性以阿替洛尔为代表,但大量的试验结果都不近人意;脂溶性药物以倍他乐克为代表,其缺点是可透过血脑屏障而产生轻微的睡眠障碍;水脂双溶性药物以比索洛尔为代表,其具有很多药物动力学优点,如水脂双溶、作用长效、肝肾双通道排泄。

水是生物系统的基本溶剂,药物发挥药效前首先必须溶解,然后才能转运扩散至血液,所以需要具备一定的亲水性。药物进入血液时,首先要透过毛细血管脂质的生物膜,所以需要具备一定的亲脂性。药物在体内的转运(吸收、分布、排泄也必须通过各种组织细胞所组成的膜,进入细胞需要通过细胞膜,在细胞内又需要通过细胞器的膜,这种膜统称为生物膜。因此,药物的转运实质上是药物通过生物膜的过程,所以称为跨膜转运。药物的理化性质可影响转运过程,脂溶性大、极性小者易于通过生物膜。药物的溶解性主要与药物结构有关。主要体现药物的脂/水分配系数,脂/水分配系数越大,脂溶性越大,越具有高亲脂性;反之,脂/水分配系数越小,水溶性越大,越具有高亲水性。

β受体阻滞剂可以根据其脂/水分配系数大小分为亲脂性和亲水性两大 类。

亲脂性β阻滞剂:如普奈洛尔、拉贝洛尔和卡维地洛,具有高亲脂性;美托洛尔为中度亲脂性。亲脂性β受体阻滞剂很易为肠道吸收,吸收速度快,吸收率高(>90%,有较强的肝脏“首过效应”,口服生物利用度仅为30%~50%,同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平的差异很大,可达20倍。通常药物半衰期较短(1~5小时,容易透过血脑屏障,可发生与其相关的中枢神经系统不良反应,如多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状。亲脂性β阻滞剂的主要代谢清除场所是肝脏,所以肝功能受损时容易发生蓄积,常需减量,肾功能受损病人无需调整剂量。

亲水性β受体阻滞剂:如阿替洛尔和索他洛尔,具有高亲水性。醋丁洛尔和吲哚洛尔等为中度亲水性。亲水性β受体阻滞剂胃肠道的吸收率低,尽管首过效应低,但生物利用度也仅为50%~30%。同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平相对恒定,个体间差异只有3~4倍。药物半衰期长(6~24小时。药物甚少透过血脑屏障,中枢神经系统不良反应少。药物主要以原形从肾脏排泄。

水脂双溶性β受体阻滞剂:比索洛尔、阿罗洛尔则兼备了亲脂性和亲水性药物的优点。胃肠道吸收率>90%,肝脏“首过效应”<10%,生物利用度为80%~ 90%。由于肝脏“首过效应”较弱,血药浓度较为稳定。药物能部分透过血脑屏障,在一定程度上既保持了中枢神经系统的药理作用,又减少了中枢神经系统的副作用。药物代谢清除场所肝肾各占50%。而且比索洛尔在肝脏代谢不受肝药酶抑制剂和诱导剂的影响,药物相互作用影响小

临床应用时,亲脂性β受体阻滞剂表现为药物起效快,生物利用度低,药物使用的有效剂量往往偏大;药物半衰期短,常需要每日多次给药,相对降低了患者的依从性。由于药物主要从肝脏代谢,当肝血流下降(如老年、心衰、肝硬化或肝功能受损时,容易发生蓄积,常需减量,由于对肾脏功能影响小,肾功能受损病人无需调整剂量,适合于肾脏功能不全的患者。亲水性β受体阻滞剂表现为起效慢,生物利用度也不高。药物半衰期长,可以实现每日一次给药,有助于提高患者的依从性。因该类药物主要从肾脏代谢,当肾功能受损时,易蓄积

中毒,常需减量。由于对肝脏功能影响小,肝功能受损病人无需调整剂量,适合于肝脏功能不良的患者。与亲脂和亲水性β阻滞剂相比,水脂双溶的β阻滞剂的生物利用度相对较高,药代动力学性质与药物的半衰期相对稳定,连续多次给药血药浓度波动较小,患者依从性尚好。由于具有肝、肾双通道平衡清除的特性,决定了在肝脏或肾脏其中单一器官功能轻或中度受损时不易发生蓄积,一般不需调整药物剂量。但当其中一个器官功能完全衰竭时,其血浆清除半衰期可能会延长一倍,此时药物的剂量需要调整。

2. 不同的β受体选择性

在不同的组织和器官内,肾上腺素能受体分布的数量和比例是不同的。在 心脏,β1受体占主导;在平滑肌、肝脏、胰腺、骨骼肌以及脂肪组织,β2受体占主导,其作用与副作用的不同,阻断心脏β1受体可以有效减慢心率,降低心肌收缩力,降低心肌耗氧量,具有心脏保护作用。阻断胰腺的β2受体,可使减少胰岛素释放减少,阻断肝细胞和骨骼肌细胞上的β2受体,可使糖原分解受到抑制。倘若在阻断心脏β1受体的同时也同等程度地阻断β2受体,则会影响糖代谢;同理,在支气管平滑肌,可能加重支气管痉挛;在生殖系统平滑肌,可能造成ED等副作用。

所以,考虑到对于心脏保护的治疗作用和治疗过程中更少的副作用,β1受体的高选择性便称为临床医生选择β阻滞剂的首要条件。因为潜在副作用风险更少的高选择性β阻滞剂可使更多需要治疗的高危人群获益,比如:糖尿病患者、高脂血症患者、稳定的COPD患者、外周循环障碍患者等。

然而,如前面所说的,从生理学效应的角度来说,所有的β阻滞剂都可以同时具有阻断β1和β2受体的作用,只是由于对受体不同亚型的亲和力不同,其阻断比例有所差异。就是说这些选择性β1阻滞剂在常规剂量范围内以阻断

β1受体为主,对β2受体的选择性次之,任何β阻滞剂对β受体亚型的选择性作用都会随着药物剂量的增加逐渐降低,直至消失。因此剂量依赖的失选择性也是β阻滞剂的一个不可忽视的特性。所以在临床用药时,既要尽量选择那些对β1受体选择性高的药物,也要把握好药物选择性作用的剂量范围和失选择

性作用的阈值剂量,比如,比索洛尔10mg/日,酒石酸美托洛尔100mg/日等。 3、β受体和β阻滞剂的分类

β受体在体内分布广泛,β1受体主要由去甲基肾上腺素和肾上腺素所激动,主要分布于心脏、脂肪组织,兴奋时可使心率加快、心肌收缩加强、肾素分泌增加;β1受体还介导交感神经系统儿茶酚氨的作用,参与心力衰竭和高血压的发病过程。β2受体主要由肾上腺素激动,分布于血管平滑肌、支气管平滑肌等,受体兴奋时表现为支气管扩张、血管舒张、胰岛素分泌增加、糖元分解增强。

根据对不同β受体的作用可将β阻断剂分为3类:

①非选择性阻滞剂,同时阻断β1和β2受体,如索他洛尔、普萘洛尔等; ②选择性β1阻滞剂,对β2受体影响甚微,如美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、奈比洛尔等;

③阻断α1和β受体,如卡维地洛、阿罗洛尔等。

β阻滞剂的选择性只是相对而言,因为所有的β阻滞剂都同时具有阻断 β1和β2受体的作用,只是比例不同。比索洛尔β1/β2的选择性约为120倍,美托洛尔为75倍,卡维地洛β1/β2的选择性约7倍,β1/α1的选择性约2~

3倍。

选择性β1阻滞剂在常规剂量范围内主要阻滞β1受体,剂量过大时,对β1受体的选择性就会因过度阻断β2受体而减弱。因此在临床用药时,必须注意选择性β1阻滞剂的剂量依赖性。

4、高选择性β1阻滞剂临床应用的优势 1高血压的治疗

(1原发性高血压:β阻滞剂的降压效果及靶器官保护作用已被很多大规模试验所证实。但并不是所有的β阻滞剂都有同等的作用。

非选择性β阻滞剂同时阻断β1和β2受体,可以明显增强α受体的缩血管作用,导致血压显著升高。β1受体自身的内源性拟交感活性会使降压作用减弱。

弗明翰心脏研究和其它流行病学调查显示,年轻人舒张期高血压与体重增加及外周阻力密切相关。年轻人的中心性肥胖与炎症反应、胰岛素抵抗有关,进而使交感神经兴奋性增强,心输出量、血压和心率增加。改善这些血流动力学紊乱最理想的药物就是β1受体阻滞剂。但是阿替洛尔只有部分β1的选择性,100mg 时可以阻

断约80%的β1受体和25%的β2受体,而比索洛尔5-10mg不影响β2受体。因此对于年轻高血压患者,比索洛尔与阿替洛尔和其它降压药物相比降压更有效

(2高血压合并冠心病:β1阻滞剂可以阻断长期交感神经兴奋导致的心血管毒性,降低高血压患者出现心肌梗死的风险。因此,对于高血压合并心绞痛的患者,应用高选择性β1阻滞剂可以减慢心率、降低心肌氧耗、保护缺血心肌,还可提高室颤阈值,延缓动脉硬化过程,降低斑块破裂的危险,改善左室肥厚。

(3高血压合并糖尿病:糖尿病的发病机制主要是由于胰岛素抵抗进而使胰岛素分泌增加,刺激交感神经过度兴奋、肾素释放,血管紧张素II活性增强,血压升高。β阻滞剂能够降低交感神经的活性,而高选择性β1阻滞剂不会对血糖代谢造成影响,可以安全有效的用于合并糖尿病的高血压患者。

2心力衰竭的治疗

心衰时阻断β1受体可:①减慢心率,使舒张期冠状动脉血流充盈时间延长; ②降低心肌耗氧量;③抗心律失常;④使心脏β1受体上调,恢复心肌对正性肌力药物的敏感性;⑤抑制肾素、血管紧张素系统;⑥阻断儿茶酚胺引起的微血管痉挛。有研究显示,心肌细胞坏死/凋亡是β1受体过度兴奋的结果,阻断β1受体可以阻止该过程的进展。近些年,很多大规模临床试验证实,长期应用β1阻滞剂不仅可改善心衰患者的临床症状和心脏功能, 而且可显著降低患者的死亡率。

3冠心病治疗中的应用

β阻滞剂可以缓解冠心病患者的心绞痛症状,延缓动脉硬化的进展,改善冠心病患者的预后,这种作用主要是通过选择性阻断β1受体实现的。主要的机制包括:

①选择性β1阻滞剂可以通过减慢心率、降低收缩血压、减弱心室收缩力来降低心肌耗氧量,增加冠状动脉充盈;

②减少引起心律失常的自由脂肪酸;

③冠状动脉血流重新分配改善心内膜下供血; ④降低血小板聚集性;

⑤提高室颤阈值预防冠心病或心肌梗死后出现的室性心律失常; ⑥缩小梗死面积; ⑦降低心脏破裂的危险。

Auerbach等研究证实,在心脏手术前接受选择性β1阻滞剂阿替洛尔或比索洛尔治疗并持续至手术后3年,可以显著降低患者出现不良事件的风险。这对接受外科搭桥的患者同样适用;而手术后突然停止β1阻滞剂会使心血管不良事件的危险增加。因此,对于冠心病患者,选择性β1阻滞剂是治疗的首选用药,而且β阻滞剂选择性越高,患者临床获益越大。

4对糖、脂代谢的影响

长期应用非选择性β阻滞剂可对糖、脂代谢产生不良影响,如掩盖糖尿病患者的低血糖症状,使TG和LDL-C水平上升、HDL-C水平下降,这主要和β2受体的阻断有关。β1选择性高的β阻滞剂对糖、脂代谢影响甚微。在我国进行的一项研究比较了比索洛尔和ACEI对高血压合并2型糖尿病患者糖代谢的影响。结果显示,比索洛尔和卡托普利均不影响患者糖代谢,两组患者治疗前后的空腹血糖、HbA1c无差异,治疗后血脂也无明显改变。提示比索洛尔作为高选择性β1阻滞剂可作为原发性高血压合并2型糖尿病患者的治疗用药。同时有研究显示,比索洛尔不论短期或长期治疗均不会对轻-中度高血压患者的脂代谢产生不良影响。

β阻滞剂影响糖脂代谢,与糖代谢有关的组织器官主要有胰腺、肝脏和骨骼肌。 胰岛β细胞存在a2和β2受体,a2受体激动抑制胰岛素分泌,增加胰高血糖素分泌;β2受体激动增加胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌。

肝细胞主要是a1和β2。激动a1受体促进糖原分解,激动β2受体增加糖异生。

骨骼肌主要是β2受体,激动时可致肌糖原分解。

长期应用无选择性、无内源性拟交感作用的β阻滞剂(普萘洛尔并不影响正常人的血糖水平,也不影响胰岛素的降低血糖作用,但由于阻断了肝细胞和骨骼肌细胞上的β2受体,使糖原分解受到抑制,低血糖本身是交感-肾上腺素系统兴奋的强烈刺激因素,常常在低血糖时肾上腺素的迅速释放,激动肝细胞β2受体,即刻引起糖元分解。当肝细胞β2受体被阻断时,肝糖原和肌糖元分解成葡萄糖的途径被阻断,低血糖引起交感-肾上腺素系统兴奋导致的肾上腺素释放所致的糖原分解被抑制,使低血糖不易恢复,也使注射胰岛素后血糖水平的恢复发生延迟。β受体阻滞剂的负性频率作用往往会掩盖发生低血糖时的症状,如心悸等,容易延误对低血糖的及时察觉和准确判断。所以,在临床应用β阻滞剂时,应当尽量选择不干预β2受体的β1受体高选择的β阻滞剂。

参与脂质代谢的主要是脂肪组织。脂肪细胞主要是β和a2受体,人类脂肪的分解主要与β受体激动有关,激动β受体产生脂肪分解,激动a2受体抑制脂肪分解。

一般来说对于无ISA的β阻滞剂,不论其对β1/β2选择性高低,对脂质代谢的影响是相同的,β阻滞抑制脂肪和糖原分解,大剂量使用均可使TG和VLDL 升高,HDL降低,对TC一般无影响。这是由于β受体的阻断,ɑ受体的活性相对增强,使LPL活性受抑制。但在脂肪细胞,β受体亚型的分布特点是:β2>β1,也就是说参与脂肪分解的主要是β2受体。因此,在临床应用β阻滞剂时,也应当尽量选择那些对β2受体影响较小的高选择性β1阻滞剂。

5对合并COPD患者的影响

非选择性的β阻滞剂由于同时阻断β2受体可使气道阻力增加,支气管痉挛加重。因此,对于支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病的患者,应用高选择性β1阻滞剂尤为重要。因此,除非存在严重的通气障碍,COPD患者可根据病情谨慎应用高选择性β1阻滞剂。

综上所述,由于亲脂性和亲水性的不同,β受体阻滞剂在药代动力学和临床疗效上均产生了很大的差异,加上β受体阻滞剂本身个体差异大,血药浓度与某些效应也不完全对应,因此,在应用β受体阻滞剂时,特别要结合药动学特点,注意实施个体化用药,使这类药物达到最好的治疗效果。

β阻滞剂在心血管领域应用广泛。高选择性β1阻滞剂不同于传统非选择性β阻滞剂,对于年轻人/中年人舒张期高血压治疗效果好,它们对糖、脂代谢的影响以及气道阻力、外周血管的影响相对较小。在临床用药中,应用高选择性β1阻滞剂可减少长期用药引起的不良反应,临床患者获益更大。

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