泊洛沙姆407在制剂中的应用进展

药学与临床研究

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄ

２００９年６月２００９，１７（３）

ＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ

泊洛沙姆４０７在制剂中的应用进展

金璐燕，李

娟’

中国药科大学药学院药剂学教研室，南京，２１０００９

摘要泊洛沙姆４０７是医药领域应用非常广泛的一种辅料。本文主要介绍了泊洛沙姆４０７的理化性质，总结了其在眼部给药、经皮给药、直肠给药、阴道给药、注射给药中的应用情况、存在的问题和发展前景。

关键词泊洛沙姆４０７；眼部给药；经皮给药；直肠给药；阴道给药；注射给药中图分类号Ｒ９４３；ＴＱ４６０．４

文献标志码Ａ

文章编号１６７３－７８０６（２００９）０３－２３１－０４

ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｏｌｏｘａｍｅｒ

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Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７；Ｏｃｕｌａｒｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ；Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ；Ｒｅｃｔａｌ

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ｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ

泊洛沙姆是一类由聚氧乙烯（ＰＥＯ）、聚氧丙烯（ＰＰＯ）组成的ＰＥＯ．ＰＰＯ—ＰＥＯ型非离子三嵌段共聚物（结构式见图１），商品名为Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（ＢＡＳＦ）和Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（ＩｃＩ）。在泊洛沙姆系列中，泊洛沙姆４０７（下简称Ｐ４０７）是研究最为广泛、也是最常用到的一种聚合物。它具有表面活性，良好的安全性，而且一定浓度的Ｐ４０７聚合物溶液还具有低温时为液体、温度升高时转变成凝胶的反向热胶凝特性，这些优点使Ｐ４０７在制剂应用中得到了广泛的研究¨…。

ＰＥＯ非离子聚合物，形态有液体、半固体和固体。这些聚合物都是泊洛沙姆系列中的一员，具有相似的化学结构，但含有不同数量的ＰＥＯ和ＰＰＯ单元，因而具有不同的分子量，其分子量从１１００到１４０００，ＰＥＯ和ＰＰＯ的比率从１：９到８：

２【２－４Ｊ。目前有关泊洛沙姆聚合物临界胶束浓度（ＣＭＣ）的

文献资料很少，但研究发现ＣＭＣ值与聚合物中ＰＥＯ和ＰＰＯ

含量有关，ＰＰＯ含量增加ＣＭＣ值降低”１。泊洛沙姆聚合物的胶凝温度与聚合物浓度有关，２０％Ｐ４０７在２５％转变成凝胶，这一浓度要比其他泊洛沙姆胶凝所需浓度低Ｈ１。表１列举了一些泊洛沙姆聚合物的理化性质峥ｏ。

Ｐ４０７在药物制剂中的应用多是基于其表面活性和反向热胶凝性质。一些研究证实，Ｐ４０７的反向胶凝行为与温度升高时ＰＰＯ嵌段失水形成胶柬有关，随着温度进一步升高，胶柬形态、体积以及胶束之间相互作用力发生变化口√。；

１理化性质

但目前关于Ｐ４０７具体的胶凝机制还没有形成统一的观点。对于Ｐ４０７的安全性，ＢＡＳＦ公司提供了一份研究资料，该资

泊洛沙姆系列包含３０多种具有表面活性的ＰＥＯ—ＰＰＯ－

料显示当用狗和兔子试验，剂量达到４００ｍｇ ｋ９４时，没有发

作者简介金璐燕，女，硕士’通讯作者李娟。女，副教授

Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｌｙｚｈｐ＠１２６．ｃｏｒｎ

Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｊｕａｎ９９５８＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｉｎ．ｃｎ

２３ｌ

万方数据

第３期

生副反应事件，也没有引起遗传毒性或诱导遗传毒性的风险ＬＳ］。Ｂｌｏｎｄｅｒ等一１对达到临床治疗效果的低剂量Ｐ４０７是否引起兔子高脂血症进行了研究，结果表明最高剂量（１３７．５ｎａｇ ｋｇ‘１）的Ｐ４０７能显著增加雌兔和雄兔的血清甘油三酸酯和胆固醇，而且雄兔比雌兔对Ｐ４０７的敏感性强；低剂量（５．５—２７．５ｍｇ ｋ９１）Ｐ４０７不影响血脂浓度，可用在控释给药系统中。

表ｌ

一些泊洛沙姆聚合物的理化性质

ＴａｂｌｅＩ

Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ

ｏｆｔｈｅ

ＰｌｕｒｏｎｉｃＰＥＯ—ＰＰＯ—ＰＥＯ

ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ

Ａ：聚合物；Ｂ：平均分子量；Ｃ：ＰＥＯ含量（ｗｔ．％）；Ｄ：熔点；Ｅ：０．１％聚合物水溶液２５。Ｃ的表面张力（ｄｙｎ ｃｍ‘１）；Ｆ：ｌ％聚合物水溶液的浊点（℃）；Ｇ：ＨＬＢ

２

Ｐ４０７在制剂中的应用

２．１在眼邵给药中的应用

滴眼液是最常见的眼用制剂，但使用后大量药液经泪液冲刷或从鼻泪管流失，药效持续时间较短，其他传统眼用制剂如混悬剂、软膏等，存在引起视力模糊、患者顺应性差的缺点¨“”１。以Ｐ４０７及其类似物为基质制成的温度敏感凝胶具有溶液剂和凝胶剂的优点，以滴眼液形式给药，与眼睛接触后立刻转变成凝胶，能够达到延长药物在角膜滞留时间，提高药物生物利用度的效果‘Ｉｓ，１４］。

Ｍａ等¨刘利用Ｐ４０７合成了Ｆ１２７一ｇ．ＰＡＡ（Ｐ４０７一ｇ．聚丙烯酸）共聚物，以此共聚物制备了原位眼用凝胶，并对其流变学和体内滞留性进行了研究。流变学研究结果显示．该聚合物溶液具有典型的溶液一凝胶的相转变特性，其胶凝温

２３２

万方数据

金璐燕等，泊洛沙姆４０７在剑荆中的研究进展

度为３５．１℃。体内滞留试验显示，Ｆ１２７－ｇ—ＰＡＡ原位凝胶中药物在兔子结膜囊内的滞留时间是滴眼液的５倍，总滞留量是滴眼液的２．６倍。理想的眼用温敏凝胶，其胶凝温度应高于窒温，并且经模拟泪液稀释后仍能在眼部温度条件下形成凝胶。研究发现，单独的Ｐ４０７聚合物溶液无法获得理想的胶凝温度，而将Ｐ４０７和其他泊洛沙姆同系物联合应用，可通过调节ＰＰ０嵌段和ＰＥＯ嵌段的比例来获得适宜的

胶凝温度¨虬”Ｊ。笔者以Ｐ４０７和泊洛沙姆１８８（Ｐ１８８／Ｆ６８）

为基质，制备了含２３％Ｐ４０７、２％Ｐ１８８的温度敏感跟甩凝胶，其胶凝温度为２６．５。Ｃ，经模拟泪液稀释后在３５．３℃发生相转变。动物（兔子）体内研究表明，与溶液剂相比，温度敏感凝胶明显增加了制裁在眼部的滞留时间，极大地提高了药物生物利用度。

Ｐ４０７聚合物溶液本身存在着一些缺点，如机械强度

差、溶蚀快、作用时１．日Ｊ短、ＰＥＯ—ＰＰＯ—ＰＥＯ嵌段不能被生物降解等Ｂ’４１。为了克服这些不足，一些研究者对Ｐ４０７进行了改进，并对改进后共聚物的流变学、体外释放等方面进行了评价。如将Ｐ４０７的一些单体偶联成低聚物，流变学研究显示这些低聚物在３７℃的粘度是Ｐ４０７的１５倍多，利用Ｐ４０７和另外一些高分子可合成能体内降解的共聚物，改变聚合物浓度能够调控凝胶的溶蚀时间¨ｆ２Ｊ。Ｓｔａｍａｔｉａｌｉｓ等¨８Ｊ以Ｆ１２７为药物储库制备了马来酸噻吗洛尔离子导入经皮凝胶给药系统，并用人工膜和猪角质

层对药物的转运情况进行了研究。研究结果显示，Ｆｔ２７的

浓度和人工膜都可调控药物的转运。对于低浓度Ｆ１２７和大孔径人工膜的给药系统，药物的转运主要受猪角质层的控制，丽对于高浓度Ｆ１２７和小孔径的给药系统，凝胶和人工膜对药物的转运都产生显著的影响。ｃａｆａｇｇｉ等¨引以

Ｐ４０７作增溶剂制备了托芬那酸凝胶。相溶解实验表明Ｐ４０７能极大程度增加托芬那酸的水溶性，同时研究还显示，随着温度升高，凝胶的粘度显著性的增加，并且在皮肤

温度下能保持该粘度，可望用于经皮给药系统。药物经直肠黏膜上皮细胞吸收后，可通过下直肠静脉和肛门静脉、髂内静脉进人体循环，发挥全身治疗作用。能避免肝脏首过作用，提高药物生物利用度；但传统固体栓剂存在吸收不规则、病人顺应性差等缺点，以Ｐ４０７为基质的温敏液体栓剂可在弥补这些不足的同时，还促进药物的吸收，提高药物生物利用度１２０“。

Ｒｙｕ等心刘制备了含１５％Ｐ４０７、ｔ５％Ｐ１８８和０．６％海藻酸钠的盐酸普萘洛尔温敏液体栓剂。动物试验表明，该液尔生物利用度的提高主要是因为避免了肝脏首过作用以及２．２在经皮给药中的应用

２．３在直肠给药中的应用

体栓剂的生物利用度可从口服时的１３．４％提高到８４．７％，而且对盏肠黏膜不产生刺激性。研究者认为，盐酸普萘洛增加了制剂与直肠黏膜的接触时间。

药学与临床研究Ｐｈａｍｍ￡ｅｕｔｉｃａｌａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＦａｗａｚ等Ⅲ’制备了羟丙甲基纤维素（ＨＰＭＣ）和Ｐ４０７两种奎宁直肠凝胶，并对两种凝胶的体内外研究情况进行了比较。依据美国药典的转篮法，采用分光光度法测定了两种凝胶的药物体外释放量。实验结果显示，６ｈ内Ｐ４０７凝胶的药物累积释放量（９５％±０．９％）比ＨＰＭＣ凝胶的药物累积释放量（９０％±Ｏ．４％）要明显的多。动物（兔子）实验得到的药物消除动力学结果显示，两种凝胶的平均消除半衰期（￡。戊）之间不存在显著性差异，且都明显的长于直肠对生物利用度要高于Ｐ４０７凝胶的药物绝对生物利用度。Ｐ４０７凝胶的粘度可能会影响药物的体外释放和体内吸收，Ｃｈａｎｇ等ｐｏ制备了几种含有不同比例Ｐ４０７／Ｐ１８８／ＰＣ（聚卡波非）的克霉唑阴道温敏凝胶，并对其中的两个处方

８８／ＰＣ（１５／１５／０．２）和Ｐ４０７／Ｐ１８８／ＰＣ（１５／２０／０．２）

内抗真菌效果研究。研究结果表明，与由ＰＥＧ制备的传统Ｖｅｙｒｉｅｓ等Ⅲ１制备了含２５％Ｐ４０７的万古霉索凝胶，并万方数据

第１７卷

可从给药部位持久释放，患病沙鼠的中耳炎能被完全治愈。研究者认为该给药系统能提高患者的依从性、达到更好的疗效，在治疗慢性中耳炎方面具有潜在的临床应用价值。

Ｂｏｏｄｈｗａｎｉ等ｍ１制备了Ｐ４０７凝胶用于冠状动脉栓塞研究，实验对象为约克夏种白猪。通过对左心室收缩性和冠脉血流量、冠状动脉微血管和心肌损伤进行的研究表明，２０％Ｐ４０７凝胶可用作冠状动脉闭塞的载体，而升高浓度（２２．５％和２５％）后凝胶溶液会对内皮组织产生损伤。Ｏｈｔａ等＂¨也制备了２０％Ｆ１２７凝胶溶液，来研究其是否可用于形成动脉栓塞，实验动物为兔子。血管造影术研究发现，注射Ｆ１２７凝胶溶液后立即形成栓塞，９０～１２０ｒａｉｎ后栓塞溶解于肾动脉和肠系膜上动脉中。病理学研究结果显示，实验中兔子的肾实质没有出现缺血性变化，肠系膜也没有出现坏死。研究者通过实验得出结论，认为Ｐ４０７可作为凝胶基质应用于形成短暂性的栓塞。２．６在其他方面的应用

Ｚａｋｉ等¨引制备的Ｐ４０７盐酸甲氧氯普胺鼻用原位凝胶，可使盐酸甲氧氯普胺的绝对生物利用度显著性的提高，从日服时的５１．７％增加到６９．１％。Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ等口列制备的含有油酸的２０％Ｆ１２７胰岛素口腔给药凝胶在体内能够迅速地释放胰岛素，显示出了良好的降血糖效果。３结语与展望

Ｐ４０７具有表面活性，能够增加一些难溶性药物的溶解度。其独特的ＰＥＯ ＰＰＯ—ＰＥＯ三嵌段结构，使之在室温时保持溶液形态，温度升高时转变成凝胶，在方便应用的同时还延长药物在给药部位的驻留时间，有利于提高生物利用度和疗效。目前已有的研究资料显示，低浓度Ｐ４０７在短时间应用时没有出现严重的副反应事件，但反复、长时间应用时，要密切注意其对应用部位以及机体的影响。

由于Ｐ４０７具有上述这些特点，所以在眼部给药、经皮给药、直肠给药、阴道给药、注射给药中得到了越来越多的关注，成为研究的热点。但目前绝大多数的研究仅限于实验室，要实现临床应用，还有许多问题要解决，如具体的胶凝机制、机械强度差、溶蚀快、ＰＥＯ．ＰＰＯ．ＰＥＯ嵌段不能被生物降解、高浓度时的安全性等。相信随着未来制剂手段的提高、理论研究的深入和相关学科的发展，Ｐ４０７和类似物的应用会越来越广泛。

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２３３

溶液的半衰期。同时体内研究表明，ＨＰＭＣ凝胶的药物绝这可能跟Ｐ４０７凝胶黏附性差以及粘度高有关。实验中两种凝胶对直肠黏膜没有产生任何的损伤。此实验也提示在设计制剂时要考察这方面的影响，同时在可能的情况下进行药物的体外释放与体内吸收的相关性研究。２．４在阴道给药系统中的应用

Ｐｄ０７／Ｐ１

进行了粘附力、流变性、体外释放、阴道黏膜形态学以及体制剂相比，两种凝胶制剂具有更持久更好的抗真菌作用，并且Ｐ４０７／Ｐ１８８／ＰＣ（１５／２０／０．２）处方的凝胶制剂作用更持久。研究还显示，两种凝胶制剂都能在不影响阴道黏膜形态学下增强上皮细胞的生存力。研究者认为，该原位凝胶制剂可作为治疗阴道炎的一种选择进行更深入的研究。王成伟等ⅢＪ联合应用Ｆ１２７、Ｆ６８与聚丙烯酸类材料制备了Ｆ１２７／Ｆ６８（１８．２／８．８）温度敏感性壬苯醇醚阴道用缓释凝胶制剂，研究表明，该凝胶制剂具有良好的体外释放性能、黏附性，在大鼠阴道内滞留时间超过１２ｈ，可望作为良好的阴道制剂做进一步的药效学研究。徐玉红等Ｌ２７］将Ｐ４０７跟聚丙烯酸类合用制备的甲硝唑阴道用原位凝胶，与上市产品进行了阴道滞留性比较，结果显示，上市甲硝唑阴道用凝胶在４ｈ时冲洗液中药物浓度是１ｈ时的５．８％，而制备的原位凝胶在１２ｈ阴道冲洗液中药物浓度为ｌｈ时的４２．６％，表明与上市甲硝唑阴道用凝胶相比，原位凝胶明显增强了药物在阴道的滞留性。

２．５在注射给药中的应用

对药物体内动力学进行了研究。研究结果显示，凝胶制剂的浓度至少能维持８天在有效抗菌浓度之上，与溶液剂相

比凝胶制剂疗效明显延长，而且还具有良好耐受性和方便

给药的优点，有望作为预防局部感染的万古霉素给药载体。Ｌｅｅ等唧。也制备了含２５％Ｐ４０７的万古霉素凝胶溶液，来研究其对由甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌引起的蒙古沙鼠慢性中耳炎的治疗作用。体内研究结果显示，由于万古霉素

第３期

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２３４

万方数据

金璐燕等，泊洛沙姆４０７在制剂中的研究进展

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（收稿日期：２００９－０３－０５）

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/eouj.html