历史上的药害事件

世界历史上的药害事件

药物不良反应与药源性疾病是不合理用药的两种最常见表现。药物在给予人们健康与生存希望的同时，由于不合理使用，导致的药物不良反应与药源性疾病如影随形，极端体现为药害事件的发生。经百年来世界上致死、致残的药害事件屡屡发生，我国近年来药害事件的频发也令人担忧。以下列举了历史上的部分药害事件。

（一） 甘汞作为幼儿的轻泻药和驱虫药引发肢端疼痛病。

国外用汞和汞化合物作为药物已有1000多年的历史，在阿拉伯国家应用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、麻风等。哥伦布远航归来后，欧洲流行梅毒，汞剂成为治疗梅毒的唯一有效药物。在英联邦，婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾经广泛用甘汞（氯化亚汞）作为幼儿的轻泻药和驱虫药。

1890年以后，首先在英国，然后在其它国家不断发现一些儿童发生肢端疼痛病，同时还有口腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落等临床症状和体征。经过长期的流行病学调查，证明许多病人是由于使用含汞药物所致。仅在英格兰和威尔士地区，在1939～1948年间死于含汞药物中毒的儿童就有585人，其中多数是3岁以下的儿童。

（二） 氨基比林致白细胞减少症

氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进入美国市场。1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服用过此药的病人出现口腔炎，发热咽喉痛等症状。临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减少症，调查证明二者有因果关系。最终证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。从1931年到1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。

1938年，美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，1940年以后，该国这种病人迅速减少。在丹麦，从30年代起就完全禁用该药，在1951～1957年间调查时，没有再发生由氨基比林引起的粒细胞减少症、白细胞减少症。

（三） 磺胺酏剂致肾功能衰竭

磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国田纳西州Massengill公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应该国南方的几个州，用于治疗感染性疾病。到这一年9～10月间，这些地方忽然发现肾功能衰竭的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。

(四) 三苯乙醇致白内障

三苯乙醇是20世纪50年代后期，美国默利尔公司生产的一种降胆固醇药物。1961年以后患者服用后出现皮肤干燥、头发脱落、白内障等症状，以后其他医院也有类似报告。在强大的舆论压力下，该公司于1962年被迫宣布停止该药的生产并从市场上撤回产品。由于该药品的不良反应潜伏期长，有些病人在停药一年后还会发病，估计在几十万服药者中，发生白内障的约有l000多人。

(五）氯碘羟喹致亚急性脊髓视神经病

氯碘羟喹是1933年上市的抗阿米巴药物，后来发现它能防治旅行者腹泻，迅速风行许多国家，包括日本。50年代后期，日本医生发现有许多病人患亚急性脊髓视神经病(简称SMON病)，患者可有双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状。

由于各地报告的类似病例越来越多，日本厚生省于1967年拨出专款，成立专门委员会对该病的病因进行流行病学调查。委员会里包括微生物学、药理学、神经病学、神经病理学、流行病

学、统计学及其它临床学科等方面的专家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羟喹与SMON病的因果关系。据统计，日本各地因服用此药而患SMON病的有11000多人，死亡几百人。

(六) 孕妇服用黄体酮致女婴外生殖器男性化

许多地方曾广泛应用黄体酮来防治流产。后来发现孕妇应用孕激素来保胎会导致女婴外生殖器男性化，据统计， 1939年～1950年这样的病人达600多例，只是激素类药物致畸的典型案例。

（七）沙利度胺（反应停）致海豹肢畸形

反应停是1957年首先在德国上市的，因它能治疗孕妇的妊娠呕吐，上市后不久就被推广到十几个国家。1961年10月，三位德国医生在当时西德的妇产学科会议上报告了一些海豹肢畸形儿的病例，引起了大家的重视，以后其它地方也有报告。 通过长时间的流行病学调查，证明这种畸形与患者的母亲在怀孕期间服用反应停有关。调查发现，该药在17个国家里共引起海豹肢畸形1万多人，仅当时的西德就有6000多人。致出生前死亡的约有7000例。史称“反应停”事件。此事件被称为20世纪最大的药害事件！

（八）非那西丁致严重肾损害

非那西丁系解热镇痛药，1953年以后欧洲许多国家，特别是瑞士、当时的西德和捷克、斯堪的纳维亚国家忽然发现肾脏病人大量增加，经过调查证实主要是由于服用非那西丁所致。这种病例欧洲报告了2000例，美国报告了100例，加拿大报告了45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功能衰竭而死亡。

(九) 己烯雌酚致女婴阴道癌

己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。l966～1969年间，美国波士顿市妇科医院在短时间里遇到8个十多岁的女病人患阴道癌，比同龄组二十世纪以来报道的阴道癌总数还多。通过流行病学调查，证明这种情况与患者的母亲在怀孕期服用己烯雌酚保胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服此药的大132倍。

在这8个病例以后，其它医院也陆续有所报道。到1972年，各地共收集到91名8～25岁的阴道癌患者，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明，己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。

（十）苯甲醇致肌肉萎缩

20世纪后期，苯甲醇广泛用作青霉素钾盐的注射溶媒，减缓青霉素钾盐肌肉注射所导致的剧痛。多年后，单我国就发生注射部位臀大肌萎缩者约为1000万例，主要临床表现为步态异常，双侧并列呈八字形，不能翘“二郎腿”，站立式双下肢轻度外旋，双膝分开呈现“蛙形腿”，体检时可见臀部注射部位皮肤凹陷或臀部正常外形消失，而且病症无法恢复。但它目前任然作为镇痛药使用。

（十一）四环素导致儿童牙齿黄染

四环素类药口服吸收后能在血液中保持一定的有效浓度。由于对人体钙离子有亲和力，四环素类药可与钙结合，生成一种四环素钙的黄色复合物。如果牙冠正在发育钙化阶段，这种复合物就沉积在牙冠上，使长出的牙齿发育不全并出现黄染现象。四环素在我国20世纪60-70年代初大量应用，导致60-70年代出生的儿童长四环素牙的概率远远超过其他时期出生的儿童，使60-70年代出生的人永远带着出生年代的烙印。

（十二）异丙肾上腺素致心动过速和心律失常

1960-1966年，澳大利亚、美国用异丙肾上腺素气雾剂治疗哮喘。由于患者在哮喘发作时可以自己使用该气雾喷雾剂缓解病情，使用上颇为方便，因此受到患者的青睐。后来发现它会引起心动过速和心律失常，死亡人数超过3500人。英国药物安全委员会经过两年调查，证实死因大多是由于过量吸入异丙肾上腺素气雾剂所致。一方面，人哮喘发作时，动脉血氧降低，服用异丙肾上腺素会使血压下降，血压降低到一定程度，可致心跳停止。另一方面，长期应用气雾剂可产生耐受，使用量逐渐加大，最后导致服用大量异丙肾上腺素也不能缓解支气管痉挛，最终导致病死率增加。

（十三）拜斯亭致肌肉无力和致死性横纹肌溶解

2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起从全球医药市场（除日本外）主动撤出其降胆固醇药物拜斯亭（西立伐他汀）。拜耳公司做出这一决定的主要原因是因为有越来越多的报告证实，拜斯亭单用及和吉非罗齐联合使用时，出现了肌肉无力和致死性横纹肌溶解的副反应。横纹肌溶解是一种罕见的潜在威胁生命的不良反应，开始的症状为肌肉无力、疼痛，严重的可能引起肾脏损害。拜斯亭于1997年上市，1999年进入中国市场。自拜斯亭推入市场后，全世界80多个国家有超过600万患者使用该药，美国FDA收到31例因拜斯亭引起横纹肌溶解导致死亡的报告，其中在12例报告中患者联合使用了吉非罗齐。全球共有52例因服用拜斯亭产生横纹肌溶解所致的死亡报告。据FDA资料记录，拜斯亭引起致死性横纹肌溶解反应显著多于已经上市的其它同类产品，且多发生在大剂量及和吉非罗齐等其它降脂药物的联合使用中。

（十四）马兜铃酸肾病事件

马兜铃酸肾病群体性事件，首次被公开披露是在1993年的比利时。比利时发生妇女服用含防己的减肥丸导致严重肾病。后经政府调查，发现大概10000名服用该药的妇女中至少有110人罹患晚期肾衰竭，其中66人进行肾移植。1999年英国又报道了2名妇女因服用含有关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期

肾衰竭事件。因广防己、关木通等中药含有共同的致病成分马兜铃酸，回来国际上将此类情况改称为“马兜铃酸肾病”

国内近年的药害事件

（一） 关木通事件

龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方，原配方的药味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。但在20世纪30年代，东北盛产的关木通首次进入关内，并逐渐占领了市场。到了80年代已被全国广泛应用，于是白木通退出市场，难以寻觅。关木通是一味常用中药，具有清热利湿功用，曾是临床广泛使用的中成药龙胆泻肝丸的主要药味。但关木通含有马兜铃酸，对肾脏有较强的毒性，可以损害肾小管功能，导致肾功能衰竭。由于龙胆泻肝丸的广泛使用，马兜铃酸肾病在中国悄悄地、快速地蔓延。国人并非没有注意到关木通的肾毒害作用，只是诸多研究、报道、文献和报告都没有引起当局的重视。可以肯定，2003年前，国内马兜铃酸肾病的患者已经大面积存在，但因为个案的分散性，人们没有把事件系统的联系在一起思考。2003年2月，新华社记者朱玉《龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源？》等系列报道，最终将龙胆泻肝丸与马兜铃酸肾病联系到一起。全国有200多家药厂都曾生产含关木通的龙胆泻肝丸，致病人数约10万人。

（二）鱼腥草注射剂事件

上世纪60年代，我国科技人员即开始鱼腥草注射剂的研制，70年代开发成功并上市使用。该药是临床常用抗菌药物，在抗病毒、退热等方面疗效可靠、速度快，具有不产生抗药性、价格低廉等优点，被称作“中药抗生素”。这被视为传统中药发展为现代中药制剂的成功典范之一。2003年“非典”期间，鱼腥草注射液是卫生部从上万种中药中推荐的8种抗SARS中药之一。之后又被推荐用于抗击禽流感。由于是为数不多疗效确切的药物之一，功勋卓著，曾被誉称为“非典功臣”。

“非典”之后，生产鱼腥草类注射剂（包括部分复方制剂）的企业如雨后春笋。2000年之前，全国只有10多家单位生产，至2006年已扩增为195家。但同时以鱼腥草注射液为代表的此类产品的不良反应事件日渐突出。2006年6月1日，国家局印发《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告》，决定暂停使用和审批鱼腥草类的7个注射剂。这好比是一发重磅炸弹，在业内引起巨大震动。一时间鱼腥草类注射剂从全国各大医院药房清空出柜，甚至波及鱼腥草片剂、鱼腥草胶囊等口服剂型及其它的中药注射剂，鱼腥草产业链受到严重破坏。全国每年使用鱼腥草注射液产品的患者达到了2.8亿人次。紧

急叫停令将让全国鱼腥草注射剂生产企业2006年损失20亿元。 （三）亮菌甲素注射液事件

2006年4月22日、23日，广州中山三院传染科二例重症肝炎病人先后突然出现急性肾功能衰竭症状。29日和30日，又有病人连续出现该症状。最终使齐齐哈尔第二制药有限公司以工业原料二甘醇代替药用辅料丙二醇生产的“亮菌甲素注射液”的违规事件浮出水面。造成此次事件的主要原因有二：一是工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇流入企业；二是在假冒原料入厂后，检验室严重违反操作规程，未将检测图谱与标准图谱进行对比鉴别，并在发现检验样品相对密度与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证。致使假冒辅料投入生产，制造出毒药“亮菌甲素注射液”并投入市场，最终导致13人死亡，部分人肾毒害的惨剧。 （四）欣弗事件

2006年7月，青海省西宁市部分患者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司（以下简称“安徽华源”）生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即“欣弗”注射液）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状，并导致1名6岁小女孩死亡。导致这起不良事件的主要原因是，\安徽华源\年6月至7月生产的“欣弗”注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量，

影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。 （五）刺五加注射液事件

2008年10月5日，云南省红河州第四人民医院在对该院19位患者的治疗中使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液，6名患者先后出现了周身不适、恶心、胸闷、发冷、呕吐、昏迷、血压降低等症状，3名患者最后因循环衰竭抢救无效死亡。经调查，2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染。“完达山药业”云南销售人员从公。司调来包装标签，更换后继续销售。受污染药品最终导致3死3伤的悲剧。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/eljh.html