肺癌溶骨性骨转移机制的研究进展

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临床肿瘤学杂志 20 0 8年 1月第 1 3卷第 1期

C ieeCii l n o g .a.20, o.3 N . hn s l c cl yJn 0 8 V 11, o 1 n aO o

肺癌溶骨性骨转移机制的研究进展7 0 3 西安第四军医大学唐都医院肿瘤科 10 8冯燕国综述，张贺龙审校

【关键词】肺癌；溶骨性骨转移；机制中图分类号：7 4 2 R 3 .文献标识码： A文章编号：0 9— 4 0 2 0 )0—0 8 0 10 0 6 (0 8 0 0 4— 4

骨是肺癌最常见的远处转移部位之一，骨转移一旦发生，预后差，还可导致疼痛、高钙血症、神经压迫症状，至病甚理性骨折等并发症，是临床上降低肺癌患者生活质量和影响

异性的细胞膜表面的趋化因子受体结合，再通过 G蛋白偶

联受体传导信号，能诱导肿瘤细胞骨架重排，促使肿瘤细胞紧密粘附于内皮细胞，出现肿瘤细胞在特定组织中循趋化因

患者生存的重要因素。目前对临床确诊的肺癌骨转移的治疗还不令人满意，研究其转移机制倍受重视。肺癌骨转移绝大多数为溶骨性破坏，只有小细胞未分化癌及少数腺癌可表现为成骨性破坏，因此对于肺癌骨转移的研究主要集中在肺癌的溶骨性转移方面。本文主要探讨肺癌溶骨性骨转移的发生机制。

子浓度梯度分布，从而引导不同的肿瘤细胞“归巢”入特定的部位。

骨基质中的趋化因子与肺癌细胞膜表面的受体相互作用促进了肺癌细胞的特异性骨转移。N kmua等发现分 aa r化的破骨细胞可产生趋化因子 C L 2也被称为 m coh g. C2( arp ae dr e hm kn )其相应的受体为 C R, e vdce o i, i e C 4易发生骨转移的人肺癌细胞系 S C5细胞表达 C R。C L 2能诱导 S C5 B- C 4 C2 B-

1肺癌细胞的脱离和外侵 肺癌细胞脱离原发肿瘤后，分泌一系列细胞因子及酶， 以维持自身的细胞运动活性并降解细胞外基质。基质金属蛋白酶 ( ar e l po i ss MMP ) m txm t l rt n e, i ao e a s是溶解细胞外基质

细胞发生细胞迁移，也能增强蛋白激酶 B A t/ k和细胞外信号调节激酶 (x ae ua s nl eua dkns, R的磷酸化 e

t cl l i a rgl e i eE K) r l r g - t a作用。已知激活的 A t E K对多种细胞的存活和增殖具 k和 R

有重要作用，磷酸化的 A t k可抑制多种凋亡分子。此外，通过对骨转移灶的免疫组化分析发现破骨细胞表达 C L 2的 C2区域和 S C5细胞表达 C R的区域是相一致的。这些结 B- C4果显示破骨细胞可能通过产生趋化因子 C L 2促进表达 C2 CR C 4的肺癌细胞发生骨转移。 Plp等证实了趋化因子 C C 1 ii ls X L2及其相应受体 C . X C 4在非小细胞肺癌 ( S L )嗜器官转移中具有重要作 R NC C用。手术切除的 N C C组织和肺癌细胞系 ( 5 9和 C L . SL A4 A V

( C的一组酶类， E M)存在于肺癌细胞表面的 MM s能降解其 P下面的基底膜。从而穿透基质并发生转移。基质金属蛋白酶在溶骨性骨转移初始阶段是十分重要的。H u…在一项 sa等骨髓微转移 ( oema o i o vl m n, MM) MMP bn i w m c i o e et B T rn v与 s之间关系的前瞻性研究中，过对 5通 7例非小细胞肺癌 (SL ) N C C患者的标本进行一系列检测发现， MMP1 -3的表达与 B MM的发生密切相关， P 1 MM -3表达阳性的非小细胞肺

癌细胞更趋向于脱落并在骨髓聚集，更易发生 B MM,也预示着不良的生存率。肺癌细胞突破细胞外基质后，入全身循进

1均高表达 C C 4而 N C C好发的转移部位如骨髓中 ) X R, SLC C1 X L 2表达高于原发肿瘤组织和血清，形成趋化因子的浓度梯度。使用 C C 1 X L2抗体可显著抑制原发肿瘤向好发部位的转移。因此提出靶器官组织中的趋化因子和肺癌细胞中的特异性受体同时高表达在肺癌的器官特异性转移的过程中起着非常关键的作用。

环系统，并依靠免疫逃避机制存活。

2肺癌细胞的趋化和迁移肿瘤的转移不是随机性，而是有选择性，具有嗜器官性， 趋化因子 ( h m kn ) C e o i在其中发挥着重要作用。趋化因子是 e一

类促炎多肽细胞因子的超家族，能使细胞发生趋化运动的

3肺癌细胞的粘附肺癌骨转移的常见部位有长骨末端、肋骨和椎骨，些这

小分子细胞因子，以诱导细胞骨架的改变、

可内皮细胞的粘附和细胞的迁移，与肿瘤细胞移动、巢和转移的控制。参归

部位的骨小梁呈网状分布，与毛细血管窦紧密相邻，供丰血富，流缓慢，血使肺癌细胞与血管窦内皮细胞接触机会增加，

肿瘤转移好发部位的组织分泌趋化因子，与特定肿瘤细胞特基金项目：陕西省自然科学基金资助项目(0 4 2 2 ) 20C/8 1通讯作者， a: a ge n@m d a .o .n Em i z n hl g em l l c lh o i cn

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临床肿瘤学杂志 2 0 0 8年 1月第 1 3卷第 1期

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易于粘附，为肺癌骨转移的发生提供了有利条件。进入骨髓微循环系统的肺癌细胞通过促血管生成以及降解细胞外基

在正常的骨塑形和骨质稳态中它们的功能相反并维持相对平衡。骨代谢平衡的维持需要破骨细胞引发的骨吸收和成骨细胞引发的骨形成作用间的动态平衡和偶联。 在溶骨性骨吸收过程中，破骨细胞是主要效应细胞。破骨细胞来源于单核-巨噬细胞系列造血祖细胞。骨髓微环境对破骨细胞的生成具有关键性作用。骨髓间质细胞或成骨细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子 ( C F能够诱导破骨 M. S )细胞生成和分化。近几年研究证实，骨细胞和骨基质细胞成分泌一种称为细胞核因子 K N B配基受体激活剂 (e B( FK ) r.cpo at ao o u l ratr Bl ad A K )细胞因 et cvt f c a c - gn,R N L的 r i r n e f oK i

质作用，到达骨内膜并粘附下来 J。迄今发现的细胞粘附分子包括免疫球蛋白超家族、钙粘蛋白家族、整合素家族、 I 4 CM 家族、血管粘附素家族等，中 CM4家族、其 I整合素家族、钙粘蛋白家族都已经被证实与肿瘤转移密切相关。 CM4是广泛存在于多种细胞表面的一种粘附分子， I参与细胞之间、细胞与基质问特异性的粘附过程。CM4是一 I种透明质酸受体，能与透明质酸、原蛋白、酸软骨素、胶硫层

粘连蛋白等结合而介导粘附作用的发生。近年来的研究表明，I CM4的表达与肿瘤的转移能力包括肿瘤向骨组织的转移

有很大的相关性 J eg等利用 ptw yseic芯片。D n a a. c h p f i对与新生鼠颅骨共同培养的人肺鳞癌细胞系 HA A细胞进 R行了基因表达的分析，发现包括 C 4 D 4在内的 5个基因出现上调。U等在人小细胞肺癌细胞系 S C5溶骨性转移裸 B-

子，也称为破骨细胞分化诱导因子， s ort ei O G) O t po gr e e n( P配体或 T A C是肿瘤坏死因子家族的一种跨膜成分， R N E,通过表达于破骨细胞前体表面的 R N A K信号系统， A K R N L刺激转录因子起始转录，导致破骨细胞前体分化为成熟的破骨细

胞。大多数能诱导破骨细胞生成的细胞因子，如：例甲状旁腺激素 ( T、, 5( H) - t i. 3雌激素、 P H) 1 2 O 2v a nD、 im白介素 (L )1 I- I-1和 I-8等，是通过刺激成骨细胞和 I--, L6, 1 L L1都基质细胞，增加其表面 R N L表达的间接作用方式，挥其 A K发

鼠模型的研究中，对溶骨性转移灶进行组织化学分析发现， 骨转移灶边缘的间质组织中骨桥蛋白( s oot, P表 O t p ni O N) e n达阳性，包含有相当数量的表达 C 4的破骨细胞，桥且 D4骨

蛋白通过与 C 4 D 4的亲和力促进破骨细胞的迁移。已知骨桥蛋白是一种分泌性钙结合磷酸化糖蛋白，具有特异的与细胞粘附有关的 R U( r Gy—A p序列， G A g— l s)可与 C 4 D 4和

生物学效应的 J。成骨细胞还合成另一种肿瘤坏死因子受体家族成员一骨保护素 ( s ort ei, P,可以与 O t poe r O G)它 e g n R N L竞争性结合 R N从而抑制破骨细胞前体的分化 A K A K,和成熟，对其增殖阶段无明显影响。因此， N L R N A R K、 A K和 O G是调节破骨细胞功能最基本的细胞因子体系， N L P A R K和 O G分泌水平比值的动态改变，节破骨细胞的生成和 P调激活，也决定着局部骨溶解的平衡， N L过多将增加骨吸 A R K收；P O G过多则抑制骨吸收。 多种肿瘤细胞包括肺癌、腺癌均是通过刺激 R N L乳 A K的表达来激活破骨细胞的活性，量活化的破骨细胞造成溶大

整合素结合介导一些信号转导通道来控制细胞骨架

重塑，促进细胞的趋化、附和迁移，而介导肿瘤细胞的侵袭转移，粘从

其与 C 4、 D 4整合素在乳腺癌溶骨性转移过程中的作用已得到大量实验的广泛证实，它们在肺癌骨转移中发挥的功能尚需进一步实验证明。

整合素 (ner是一类细胞膜表面糖蛋白受体家族分 It i g n)子，主要介导细胞与细胞外基质 ( C以及细胞与细胞之间 E M)

的粘附，其在肿瘤细胞脱离原发部位后与 E M和基底膜结 C合过程中发挥重要作用。许多研究证实在恶性肿瘤细胞表

骨性骨质破坏。F e t。在人非小细胞肺癌细胞系 A 4 el等。 e 59骨转移 S I鼠模型中，用一种可溶性的 R NK受体 CD利 A R N -c治疗肺癌骨转移，现 R N .c可抑制破骨细胞 A KF发 A KF的形成，骨转移瘤的数量、使体积以及溶骨性骨质破坏程度显著减少。R N -c主要是通过与 R N L形成封闭性结 A KF A K

面整合素表达上调，其转移能力与整合素的表达水平成正相关，同时肿瘤细胞转移的组织特异性与整合素的配体在特定组织的高水平表达有关。骨组织中大量表达层粘连蛋白( a ii) I胶原、维粘连蛋白 ( irnci) O N等， L m nn、型纤 Fboet、 P n

合，抑制 R N L的活性以及破骨细胞的分化成熟， A K减轻溶骨性骨吸收作用。因此 R N L R N A K- A K途径可能是肺癌骨转移过程中介导溶骨性骨质破坏的一个重要环节。 4 2甲状旁腺激素相关蛋白 ( aahri hr o erl e . prtyo om n e t d ad po i,T r ) P H P被认为是肺癌溶骨性骨转移过程中 rt n P H P e Tr主要调节因子之一，阳性表达的肺癌更容易发生骨转移¨ 。肺癌细胞分泌的 P H P与成骨细胞表面的 P H P Hr T r T/ T P受

整合素中 B l亚家族成员特异性地与这些分子结合，而促从使肿瘤细胞粘附于骨组织。

4溶骨性骨破坏的过程动物实验表明，肺癌细胞到达局部骨组织后，自身分泌的蛋白水解酶并不能直接引起骨质溶解，而是肺癌细胞和骨组织微环境之间进行一系列复杂的相互作用，通过激活破骨细胞引起溶骨性骨吸收作用异常活跃，局部出现溶骨性的骨质破坏，为肺癌细胞的“居”定和扩展提

供了条件，从而导致了溶骨性转移灶的形成 J。 4 1破骨细胞分化与激活的分子机制骨骼的完整性包括 .它的形态学发生和它的塑形变化，种主要细胞调节骨变两化 骨细胞 ( s o l tO和破骨细胞 ( s ol t O。成 O t ba, B) e s O t c s, C) e a

体结合，加强了成骨细胞表面 R N L基因的表达， AK同时可减少 O G的合成。R N L与破骨细胞前体细胞表面的 R N P A K A K结合，促进破骨细胞的分化成熟，破骨细胞活动加强，使导致溶骨性骨破坏。Mii k等采用人小细胞肺癌细胞 S C5溶 B-

骨I生转移 S I鼠模型的研究发现，S C5细胞高度表达 CD B- H P在活体外 Hr r, P中和抗体对 S C5细胞的增殖和其 B-细胞因子的生成没有影响。在动物实验中反复静脉注射

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生1月第 l卷第 1 3期

C i s Cicl no g, n 20。o 1 .o1 h e l i c o J . 08V 1 3 N . n e n aO 1 y a .

P H P中和抗体可显著抑制骨转移灶的形成， Tr并呈剂量依赖性，但对向内脏器官(、、淋巴结 )肺肝。肾、的转移却没有显著影响。这些结果提示 P HP与肺癌溶骨性骨转移密切相关， T r

但其在肺癌骨转移的研究中尚属首次发现，其相关机制尚需进一步研究证实。

但对肺癌其他器官的转移无明显影响。4 3骨基质生长因子 .骨基质中富含多种生长因子，中其包括转化生长因子 - (rnf mi rwhf t ., G .、 3 a o g 1 t s r n go t a o B T FB) cr

5结论和展望肺癌骨转移是晚期肺癌的一个常见并发症，骨转移的发生常预示生活质量的下降和生存期的缩短。虽然近年来双

纤维母细胞生长因子 ( bo l t rwhfc rF F、岛素 i f rb s go at, G )胰 a t o生长因子 (nui—k rwhfc rIF、小板源性生长因 isl l ego t,G )血 ni t ao子 ( l e t e vdgo hf trP G )骨形态发生蛋白 pa l - r e rw a o, D F和 t e di t c

膦酸盐类药物在骨转移治疗中的作用受到肯定，总的效果但仍不甚理想。针

对一些新的治疗靶点如 T FB、合素、 G.整骨保护素、T r P H P等的药物已经开始逐步进入临床试验。随着分子生物学技术的进步，对肺癌骨转移的细胞分子水平的机制必将会有更进一步的了解，从而可以进一步找到新的药物靶标，开发出相应的治疗药物，给肺癌及其骨转移的治疗带来更广阔的前景。

( oem rhgnt rt n B ) b n opoe ecpo i, MP等。在骨骼的形成过程 i e中，成骨细胞可合成这些生长因子，通过 I型胶原与骨基并

质结合在一起。溶骨性骨吸收的过程中，上述因子获得释放并在骨微环境的局部获得激活，可促进转移到骨组织的肿瘤

细胞的生长和侵袭。在肺癌骨转移的患者中，细胞分泌的癌多种细胞因子能够刺激病理状态下的破骨细胞生成增加，并

参考文献[1] H u P, hnG saC S e H,K L oJ .Ma i m t lp tiae1 xrs tx eaor e s-3epe- r l o n so s a s c a e t o e ma r w c o n ov me ta d p o n - i n i s o it d wi b n ro mi r i v l e n n r g o h - _

导致溶骨性骨质破坏。而溶骨性骨吸收过程，则使骨基质进一

步释放多种刺激癌细胞增殖的生长因子。上述肺癌细胞与破骨细胞相互作用的结果，导致了肺癌细胞刺激破骨细胞生成和异常性骨吸收增强，增强的骨吸收过程又进一步释放

s o - l cl ln acr J .L n acr 0 6 5 i i nns l e ug c e[] u gC e,2 0, 2 sn ma l n n( ):4 3 3 9—37 5.

1 J

促进肿瘤生长的各种细胞因子，形成了恶性循环] G . 1。T FB 3是骨组织中最重要的一种生长因子，具有直接的促肿瘤细胞

[ N k m r E, o u i, o a si e a R N L i u e 2] aa u S K i m K by h M, t . A K . d cd a z K a 1 nCCL 2 2/ma r p a e d rv d c e k n r d c d f m se c a t c h g - e e h mo i e p o u e r o i o o to l ss p t n i l r mo e e b n t sa i fl n a c re p e sn o e t y p

o ts t e me a tss o g c l a h o u n e x r s i g

生长作用，并在维持骨形成和骨破坏的动态平衡中发挥重要作用。研究发现 T FB是 P Hr G. T P的重要调节因子，可刺激

i rcpo C 4[] l x eats,20 2 1: t e et C R J .Ci E p M t ai 0 6, 3( ) 9 s r n s s一

l . 8

肺癌细胞过度表达 P H P, T r而阻断 T F B的信号传导途径则 G-抑制 P H P的产生。 T r

[ 3] P i p J B r c D, u e a T es m e vd h i R, u i M L t M, t . h t a dr e Hs dk z 1 o r l iFa t r l CXCL 2 XC h mo ie e e t r4 i lg c x s i co / I C c e k n rc p e - bo o ia a i n l

4 4其他肺癌骨转移相关细胞因子 .

近年来，随着生物信

nns ll e ugc cr t t e[] m JR siCiC r o ma lln a e me a s J .A epr r ae cl n as s tMe, 0 3 17(2:66—18 . d 2 0,6 1 ) 17 6 6

息技术的快速发展及其在肺癌骨转移研究领域的应用，更多的肺癌骨转移特异性相关因子被发现。K kuh等利用 ai i c cN D A芯片对人小细胞肺癌有关器官优先转移的基因进行了

[ R o m D eh i so bn e t i[] nl 4] od a G .M c a s fo em t a s J .N E s J n n m s asMe, 0 4 3 0 1 ):65—16 . d 2 0,5 (6 1 5 6 4

分析，们建立了人小细胞肺癌 S C5细胞多器官转移裸鼠他 B-模型，分析了四个器官 (、、骨 ) 5个转移灶的基因表肺肝。肾、 2达。在骨转移肺癌细胞中纤维母细胞生长因子受体 ( G R FF

[5] Hl A,Mcal eS, o ntnP i F r Jh s G,e .T ee rigrl o n a o t h me n e f 1 a g o C 4 n r ua n klt irm t t i[] acrLt, D 4 i g lig se a mc ea a s J .C e et e t e l o ss n 2 0,3 ( ):—9 0627 1 1 .De g X,T n h l Gr g H,Na el

n n a e i- e g S l d l MV, t a . P r t y o d a e 1 aah ri h r n— lt d p t d e rn a e u - g l td i u n u g o mo e r ae r dn a z i r p r u a e n h ma l n e o n e

1和卵泡抑素 ( o ia n F T被高度表达。已知 F T是同 ) F ls t,s ) l ti S属 T F B超家族的激活素 A ti G. cvn的拮抗蛋白， ci n可与 i A ti v成骨细胞表面受体结合而促进成骨细胞的分化和成熟。

cl e bn t t e[] l x eat i, 0 7 2 ( ): sC emea a sJ .Ci E pM t a s 2 0,4 2 tr o l ss n ssl 7一l 9. 0 1

据推测 F T可能通过拮抗 A t i S cv i n抑制成骨细胞分化使局部平衡倾向于骨吸收，而利于肺癌细胞的溶骨性骨转移。从D n等利用 p t a-pc c芯片对易发生骨转移的人肺 eg ah ysei w i f鳞癌细胞系 H R细胞进行了基因表达的分析，又利用 A A后 R .C TP R和免疫组织化学技术对骨转移灶进行了进一步的检测，证实了 P H P和埃兹蛋白( z n在骨转移灶 H R细 T r Er ) i AA胞中表达上调。E r z n是 E M (er rd i mos蛋白 i R z n- i n ei i ax— n)

I,Amiu a N,T k u h JM i zk a e c iK,e . Hit h mia vd n e o t 1 a so e c e i e c f c l o to l t e r d t n o x r c lu a t x i s e l t t— se a i d g a ai fe t el l mar n o t oy i mea c s c o a r i c s

t i o g aigf m hma n ma acnma( B - )cl s i n n r a s r i t o u nl gs l crio u l S C5 e s l

[] J .Mi s e eh 2 0,9 2:3—8 . c cR s c, 0 6 6 ( ) 7 o r T 3F l ng h b r a n B. I t g i dh so c po s i u r me edi - a e n m ne rn a e in r e t r n t mo - e

t t i[] l x t t i,0 3 2 ( ) 2 3— 1 . ss a a s J .Ci E pMe a s2

0,0 3:0 2 3 n s a sYi J o o kCB,K l n J,P l c el K.Me h imso a c rmeat i y c a s f n e t a st n c s s o

家族的成员之一，通过调节粘附分子和信号转导途径，与参细胞与细胞、细胞与基质之间的相互作用。近年来研究发现，Er zn蛋白在肿瘤转移过程中扮演重要角色， i对乳腺癌、子宫内膜癌、列腺癌、肠癌的转移是不可缺少的因前大素，转移能力较强的肿瘤细胞系常伴有 Ean的过表达， z ' i

h e J .C lR s 20 1 ( )5 6 . tebn[] el e, 0 5,5 1:7— 2 oF e tB Lu N C nu h A e . Mi d m t tt u g el T, i Q, od a H, t e 1 a x ea ai ln e s cc c rl so s i n r n i i d b o s n a d Ra k: c a— n a e e in n b e a e i h b t y n s i o e n n F d

mns ao[] o eMie e,0 6,1 1 ) 17—18 . iirt n J .JB n nr s20 2 ( 0:5 1 50 ti RMu r ma H, n o S, k u h e . Re e my i i h b t u g u Ya Ka i c i S, ta 1 vr o c n A n i i s o to yi n t t i fs l lc l l n a c rc l se ltc b e mea a s o ma e u g c e e s,S o s s n BC- 5,

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truha nis ol t cit[] l acr e,05,1 ho g nat t c siat i J .Ci C ne s20 1 o e a c vy n R( 4: 8 2— 8 8 2 ) 82 8 2 .

Ka ic iS,Da g ku h io Y,Ts n daT,e 1 uo t8 .Ge o— d a y i f n me wi e a l sso n o g— r f r n i t t i f h ma mal c l u g c c r i r a p e e t mea a s o u n s l el n a e

n n e a l s s l n

[ 2 Mii,Y oS aiu h M, t .Prtyodh r n— lt 1] k T a ,H b c i e a aahri omoer a— n n 1 ee rti P Hr s epnil fr rd c o f oeme s - dpoen( T P)irsos e o out no n t t b p i b aass u o ic rl mea ts s y h ma ma lc l l n a c r i。b tn tvs ea tsa i。b u n s l el u g c e n

m c[] o C c r e, 0 3 1 7: 5- 9 . i J .M l a e R s 20,( )4 e n 8 49Ha rn tn AE,Mo rsT ig A,Ru t l T,e .S r cu a ri g o ri— rg s S o oo B ta 1 tu t r l

bss r eihbt no t i s al gb Us t[] M— aif iio f ci n i l i yf i￣ n J .E t n i o h a v g n n o t iB ,06,5 5:0 5—14 . O J20 2 ( ) 13 0 5Ma t r i TA, Hars n n rio G, Ma s l n e RE, e a . Th r l f t e t1 e o e o h

S C5c l a rlkH r e -elt C D mi[] n B - el i nt a ie ldpee S I c J .1tJ sn u cl d eC cr 20 18 4:1 5 5 n a e, 04。0 ( )5 1— 1 .

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C 4/ez o l n c crme s s[] r e no D 4 ri cmpe i a e t t i J .C tR vO c l n x n a as iH m t, 03,6 2:6 e ao 20 4 ( ) 15—16 8.

L WuMF o gA i Q, ,Sn P,e a.E p si f zna dEcd t 1 xr s no r —a— e o E inh rn

i n a i e d ca r a t a c r a d山 er c re a in o e n i v sv u t l b e s c n e i n j o r lto s t

[4 L rhG,Gl r儿，K l F,e .Ihbtn o p ema 1] oc i e mo ot P z t 1 a n iio fei r l i dgo h f co c p o i n l n d c s h p r ac e a i d c d r wt a tr r e tr sg al g r u e y e c a mi n u e e i e l

lm ht t t i[] hn,20 2 (:6 y p acme s ssJ .Ai e g 0 6,5 3)3 3—36 i aa Z 6.

b u a n q al sclcrio ai ty cmie J .B yh m l gsuno—el acnm a mi c[] r n u u n hJC cr 2 0 9 ( ) 13—13 a e, 0 7。7 2:8 n 9.

收稿日：07— 8— 4修回日： 0 1— 7期 20 0 2;期 2 7— 1 0 0

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恩度有奖征文启事恩度 (重组人血管内皮抑制素 ) 20于 0 5年 9月被 S D F A批准上市，并被 N C中国版 )非小细胞肺癌 C N(“临床实践指南”荐为与 N推 P方案联合治疗晚期非小细胞肺癌患者的一线用药。恩度上市以来，临床中的在

应用已超过 8 0 0例， 0在非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性得到了普遍的认同。但是，作为一个中国自主研发的一类创新药物，度还有很多未知的领域值得我们探索。为了鼓励临床医生对恩度进行深入的研究恩

和探讨，拓展恩度的临床应用领域，临床肿瘤学杂志》《编辑部和江苏先声药业有限公司决定联合举办恩度有奖征文活动，望通过各位专家和临床医生的共同参与，恩度的临床应用提供更多的经验和心得，而希为从为临床更好地掌握恩度的应用提供依据。1 .征文内容 ( )度与化疗药物的联合应用研究； 2恩度与放疗的联合应用研究； 3恩度与术后 1恩 () ()

辅助化疗及新辅助化疗的联合应用研究；4恩度与其他分子靶向药物的联合应用研究； 5恩度的不同给 () ()

药方式和给药剂量探讨；6恩度的毒副作用及其防治研究。 () 2 .征文要求及联系电话。

( )文未在公开发行的杂志上发表过；2论文请按《 1论 ()临床肿瘤学杂志》求的格式撰要

写，附 50字以内的中英文摘要，注 3~并 0标 8个关键词；3来稿务请注明作者姓名、称、 ()职单位、址、编地邮3 .征文截止日期 20 0 8年 1 2月 1日( 5以邮戳为准 )。

4征文邮寄地址江苏省南京市玄武大道 691 . 9— 8号，苏先声药业有限公司市场部张静收，江邮编：2 0 4;可通过 E ma投稿， 10 2也— i l邮址： a gig i cr.o z n j@s ee cm。 h n m

5评选方法 .

( )临床肿瘤学杂志》 1由《编辑部和江苏先声药业组织专家成立评审委员会，出一、 评二、

三等奖及优胜奖，向获奖者颁发获奖证书。其中一等奖 1名：并赞助参加美国 A C S O会议；等奖 5名：二奖金人民币 500元； 0三等奖 1: 0名奖金人民币 300元；胜奖 2 0优 0名：奖金人民币 1 0。 ( )有论文将由 0元 0 2所

《临床肿瘤学杂志》编辑部编入《恩度研究论文汇编》获奖论文符合杂志质量要求者将优先在《中；临床肿瘤学杂志》发表。上 《临床肿瘤学杂志》辑部编江苏先声药业有限公司20 0 8年 1月 1 5日

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