iData_阿尔茨海默病治疗药物研究进展_张倩

·2282·中国老年学杂志2015年4月第35卷

阿尔茨海默病治疗药物研究进展

张

倩

1

李建涛

2

宋春霞

1

王凤山（山东大学药学院，山东济南250012）

〔关键词〕阿尔茨海默病；免疫治疗剂；钙离子拮抗剂〔中图分类号〕Ｒ742

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202（2015）08-2282-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.08.131

在欧美主目前全球约3600万人患有阿尔茨海默病（AD），要城市人群中AD是仅次于癌症的第二大忧患，而在我国1984～2004年60岁以上人口发病率为1.6%〔1〕，我国AD患者总数已超过500万

〔2〕

关。此类药物最常用的是美金刚，该药物可以用于治疗各种程度的AD。主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚可阻断过度开放的NMDA受体且不影响生理性的NMDA受体活化，减少过量兴奋性氨基酸的毒性作用，保护神经元，从而改善学习和记忆功能。美金刚可以改善

〔8〕

AD患者脑萎缩情况，美金刚在德国和希腊同时进行临床研

。目前对于AD仍然缺乏特异性的治疗

方法，研究重点仍是针对AD的各相关症状的药物。1

胆碱酯酶抑制剂（CHEI）

研究表明AD患者的大脑皮层、海马结构和边缘系统中胆碱能神经元缺失引起乙酰胆碱（Ach）水平下降是导致AD的关键原因之一，导致Ach缺失，神经信号传递失效，引起记忆障碍和认知障碍

〔3〕

究，显示出较好的疗效和良好的耐受性

〔9〕

。同时服用美金刚和

〔10〕

CHEI的患者与单独服用CHEI患者相比，中重度AD患者认知功能改善，轻中度患者没有特别明显的改变3

抗氧化剂和自由基清除剂

自由基损伤和氧化应激反应在神经系统疾病中起到重要作用。在AD发病早期，氧化应激不仅会对机体造成直接损伤，还会促进Aβ沉积与线粒体功能障碍

〔11〕

。

。CHEI是目前治疗轻、中度AD患者的标准治

疗药物，能提高患者体内Ach含量，改善AD的临床症状。目前常用药物有盐酸多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。盐酸多奈哌齐用于治疗轻、中度AD，减缓海马萎缩，减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）的神经毒性作用，研究显示服用多奈哌齐的轻、中度患者治疗效果好，重度患者给药23mg/d比10mg/d治疗效果好

〔4〕

。因此，减少自由

基形成和保护神经元免受自由基损害可能会延缓AD发展。此类药物有维生素E（VE）、银杏叶提取物、盐酸司来吉兰等。VE可提高海马细胞对缺血的耐受，对自由基引起的神经变性可能有预防作用，高剂量口服VE可以抑制和清除海马CA1区

〔12〕Aβ的沉积，VE还可以降低AD患者氧化延缓AD的恶化，

；卡巴拉汀也是用于治疗轻、改善认知功能，中度AD，

它不依赖肝细胞色素P450酶系代谢，极少发生药物互相作用，AD患者口服卡巴拉汀13.3mg/d和疗效与多奈哌齐相当，

9.5mg/d治疗24～48w后，13.3mg/d治疗组AD评定量表认cog）分数更高，知部分（ADAS-耐受性更好

〔5〕

iso-PGF2α）的含量，应激的标志物人8异前列腺素F2α（8-降低氧化应激的程度

〔13〕

；氢溴酸加兰他敏；银杏叶提取物金纳多（Egb761）抗氧化的

〔14〕

是可逆性竞争性CHEI，易透过血脑屏障（BBB），抑制AchE活

+2+

促进神经性，提高脑内Ach的浓度，阻断Ca激活的K通道，

主要成分是黄酮苷，它能清除自由基、抑制细胞膜的脂质发生过氧化反应，改善认知功能，神经精神症状经细胞变性，减少线粒体自由基4

免疫治疗剂

免疫治疗包括主动免疫和被动免疫。主动免疫是通过不同的接种途径直接接种Aβ疫苗诱发机体产生抗体，被动免疫则直接给予抗Aβ抗体。Aβ在脑膜、皮质、深部核团及血管周围发生的沉积是AD发病机制中至关重要的部分。针对这一点，人们开始对Aβ疫苗进行研究，疫苗靶向作用于脑内的Aβ，通过全身免疫系统诱导产生特异性免疫反应。目前有多种疫1792疫苗是应用Aβ42作苗已进行或正在进行临床试验。AN-1792后的淀粉样蛋白斑块出现清为抗原的一种疫苗，免疫AN、除，能有效地改善海马神经突起的异常，还可改善斑块的聚集情况

〔16〕

〔15〕

；盐酸司来吉兰

递质释放，干预淀粉样前体蛋白（APP）的表达和代谢过程，减少Aβ的生成，长期服用加兰他敏可以显著改善轻中度认知障碍患者的认知能力

〔6〕

可增强多巴胺能神经的功能，减少脑内儿茶酚胺降解，抑制神

。

；石杉碱甲是我国自主研发的可逆性竞争

性CHEI，易通过BBB，其作用强度仅次于多奈哌齐，重复使用并不增加AchE的耐受性，在美国，该药作为提高记忆力的营养食品来使用，它作为AD治疗的临床试验已进入Ⅱ期2

N-D-甲基-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂

NMDA受体是谷氨酸受体中最重要的一种，AD患者认知功能下降与谷氨酸不断激活中枢神经系统中的NMDA受体有

〔7〕

。

基金项目：山东省科技发展计划项目（2012GGE27100）1

山东大学（威海）海洋学院

化药学研究。

第一作者：张

），倩（1981-博士，主要从事微生物与生化药女，实验师，学研究。

2

威海市立医院

），博士生导师，主要从事微生物与生男，教授，通讯作者：王凤山（1960-

。ACC-001疫苗是以Aβ1～6作为免疫原，以白喉毒素突

变体（CＲM197）为载体蛋白耦联Aβ1～6多肽序列N端，以QS21作为皂苷佐剂，可以避免患者使用后发生无菌性脑炎的副反应，目前正在进行Ⅱ期临床试验

〔17〕

；AffitopeAD02、AD03疫苗

张倩等阿尔茨海默病治疗药物研究进展第8期·2283·

把此作为抗原成是用一段短多肽模拟天然Aβ序列的一部分，

AffitopeAD02处于Ⅱ期临分，诱导产生的抗体靶向作用于Aβ，AffitopeAD03处于Ⅰ期临床试验阶段；CAD106疫床试验阶段，

苗是由多份Aβ1～6相连并耦合到Qβ病毒样颗粒构成，刺激免疫系统产生抗体，对抗Aβ形成的片状蛋白，Ⅰ期临床试验显示CAD106疫苗可以提高人体免疫系统的防御功能，对抗AD患者脑内Aβ引起的免疫反应，目前处于Ⅱ期试验阶段

〔18〕

8糖胺聚糖（GAGs）类药物

GAGs在AD发生过程中扮演着重要的角色。研究发现，

在AD病人脑中，内源性GAGs参与了老年斑的形成。内源性GAGs能与APP序列上的肝素结合位点VHHQKL结合，掩盖α-分泌酶的酶切位点，抑制α-分泌酶对APP的剪切，从而促进

〔27〕

APP的β-分泌酶代谢途径，促进Aβ的产生。在Aβ的聚

。GAGs影响Aβ蛋白的生物学活性，集、沉积过程中，增强蛋白激酶催化Tau蛋白磷酸化，抑制Tau蛋白与微管的结合，改变Tau蛋白构象，“核促进其形成二聚体，为纤丝缠结的形成提供，化种子”并维持其聚集状态。因此能够干扰或阻止内源性GAGs与Aβ间相互作用的化合物可望达到抑制斑块形成的目的。而近几年来，体内外实验都发现低分子量的GAGs如低分子量肝素、低分子量硫酸软骨素都可通过竞争性结合Aβ分子而抑制内源性GAGs的促纤丝形成作用。这些研究提示低分子GAGs或其衍生物或类似物均有可能拮抗Aβ纤丝的形成，达到抗AD的目的

〔28〕

被动免疫研究是直接给AD患者注射Aβ抗体，目前已有一些抗体在进行临床研究。Solanezumab是一种抗Aβ的单克隆抗体，Ⅱ期临床试验的结果证实该药可减少形成老年斑的数量，有可能会减缓神经变性和记忆减退的速率，减慢病情恶化的速度

〔19〕

，目前Solanezumab处于Ⅲ期临床阶段；Bapi-

neuzumab是被动免疫靶向作用于Aβ的抗体，Ⅱ期临床试验tau蛋白和P-tau蛋白的含量，结果较好，可以降低脑脊液中T-影响记忆退变后期的影响

〔20〕

，目前Bapineuzumab处于Ⅲ期临

床研究阶段；Gantenerumab是从人组合抗体库分离出的一个靶向作用于Aβ斑块并可使其溶解的人抗体，Ⅰ期试验结果表明Gantenerumab可以优先与聚集态的Aβ在大脑中发生反应，引起脑内Aβ水平下降试验阶段。5

2+

钙离子（Ca）拮抗剂

2+

AD患者的脑神经元存在明显的钙稳态紊乱，细胞内Ca

〔21〕

。目前，正在进行临床研究的糖类药物是

Alzhemed、甘露寡糖二酸和ELND005。

Alzhemed是由加拿大Neurochem公司开发的一种抗Aβ聚集的药物。在结构上，它模拟了GAGs的分子结构，优先结合可溶性Aβ，减少淀粉样物质和斑块沉积，使用安全且耐受良好，其作用有剂量依赖性。Ⅱ期试验中发现Alzhemed安全而且耐受性好，能降低脑脊液中Aβ42水平，且轻度AD患者比中

〔29〕

度AD患者脑脊液中Aβ42下降更多，改善了认知功能。

，目前Gantenerumab处于Ⅱ期临床

浓度过高或超载会引起神经可塑性及认知功能下降。Ca拮抗剂可以保护脑细胞，易透过BBB，选择性扩张脑血管，减少因Ca2+内流造成的神经细胞损伤和凋亡，从而改善记忆和认知功能。Ca拮抗剂主要药物有尼莫地平、氟桂利嗪、维拉帕米等。尼莫地平能改善各期AD患者的认知功能、日常生活能力及精神症状。国内外研究已证明尼莫地平可以扩张血管，增加血流量，且对神经细胞有直接的作用6

非甾体抗炎药（NSAIDs）流行病学研究及体内外实验

〔23，24〕〔22〕

2+

2+

Alzhemed能够减缓海马萎缩，并揭示了一些证据表明，认知产生有益的影响

〔30〕

〔31〕

Alzhemed对大脑海。Ⅲ期试验结果显示，

马区的体积有明显改善，但在临床测试中发现对照组中30%的患者认知能力没有下降，甚至出现了上升的情况。目前在美国的Ⅲ期临床试验已经失败，欧洲的Ⅲ期临床试验将会延长。

甘露寡糖二酸是从海洋产物中提取分离并经降解获得的抗AD药物，它是具有特定分子骨架的低分子海洋酸性寡糖类

〔32〕

化合物（分子量为1300D）。临床前药效学等研究结果表

。

D-明，甘露寡糖二酸对Aβ脑内注射、半乳糖皮下注射及东莨菪

炎性反应参与了AD证实，

碱腹腔注射所致AD动物模型的学习记忆功能均有明显改善作用，并具有易透过BBB、毒副作用低等特点。初步作用机制探讨发现，甘露寡糖二酸可以抑制Aβ纤丝形成、促进Aβ纤丝解聚同时拮抗Aβ纤丝毒性，是一个作用机制独特的新型AD防治药物。在APP/PS1双转基因鼠模型中，甘露寡糖二酸表现出良好的治疗效果，可以降低脑中可溶的Aβ1～40与Aβ1～42的还可以降低脑中不可溶的Aβ1～40与Aβ1～42的含量，同时含量，

〔33〕还能够减少脑中老年斑的数量，疗效明显优于Alzhemed。

的神经元功能失调。常用药物有布洛芬、尼美舒利等。NSAIDsＲho相关激酶（Ｒho-可影响APP的代谢过程，通过抑制Ｒho-ＲOCK）信号通路而影响γ-分泌酶的活性，减少Aβ的产生，抑制Aβ的聚集

〔25〕

〔26〕

。流行病学研究则表明长期服用NSAIDs

和激素的患者发生AD的危险性下降。7

脑代谢改善药

AD患者存在糖、蛋白质、核酸、脂质等代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此，脑代谢改善药可以促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，提高腺苷酸激酶活性和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（ATP/ADP）的比值，并能扩张脑血管，改善脑的血液循环，从而增强患者的反应性、兴奋性和记忆力，对AD的认知障碍及部分精神症状有不同程度的改善。此类药物有吡拉西坦（脑复康）、双氢麦角碱（海特琴）、尼麦角林（脑通）等。

目前，甘露寡糖二酸在国内正在进行Ⅱ期临床研究。

ELND005是由Elan公司和TransitionTherapeutics公司联合开发的抗AD的糖类药物。动物实验发现ELND005可以中和Aβ寡聚分子引起的突触伤害，能够将已经聚集的Aβ1～42解聚，减少Aβ1～42神经毒性结构的形成及其在脑部的集聚，从而预防认知障碍或记忆力丧失善空间记忆障碍

〔35〕

〔34〕

。对TgCＲND8转基因鼠研究

发现，口服ELND005后已发病或未发病的转基因鼠都能够改

。在Ⅱ期临床试验中ELND005的两个较高

剂量组由于副作用被取消，但是这项研究将继续以每天两次

·2284·

〔36〕

250mg的低剂量进行实验。

中国老年学杂志2015年4月第35卷

2009；17（2）：243.18

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薛慎伍等老年性脑卒中吞咽障碍患者营养支持研究进展第8期

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·2285·

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〔2013-12-14修回〕

（编辑安冉冉/杜娟)

老年性脑卒中吞咽障碍患者营养支持研究进展

薛慎伍

王

辉

（济南军区总医院，山东

济南

250031）

〔关键词〕老年性脑卒中；吞咽障碍；营养支持〔中图分类号〕Ｒ743.3

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202（2015）08-2285-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.08.132

老年性脑卒中病情发展快，重者可伴有意识障碍、吞咽困难。将严重影响脑卒中患者机体对所需营养物质的摄取和利用，使患者营养状况和免疫力不断降低，影响了患者治疗和康复训练的疗效及疾病预后15%，1w后上升30%

〔2〕

〔1〕

上食管内，当注入流食时鼻饲液易反流于咽喉部发生食物反流。所以置入胃管深度应视一次性硅胶胃管最末侧孔距尖端的距离，据其距离决定胃管插入延长的长度，故胃管插入长度是耳垂-鼻翼-剑突再加最末侧孔距尖端长度，一般约55～70cm为宜。鼻饲时若病人出现呼吸困难，应立即停止鼻饲，取右侧卧位，头部放低，吸除气道内容物，并抽吸胃液，防止进一步反流造成严重后果。鼻饲时抬高床头30°～45°，并保持体位30～60min，靠食物重力作用，鼻饲液存留于胃底、胃体，且咽喉、食管高于胃，可以预防食物反流性肺，甚至死亡

〔12〕

〔11〕

。脑卒中后营养障碍发生率约为

。因此，对老年性脑卒中患者应及时合

理地给予营养支持，对改善老年性脑卒中疾病的生存能力和生活质量具有重要意义。1

脑卒中吞咽困难营养支持的临床应用

吞咽障碍患者营养支持是急性脑卒中综合治疗的重要组成部分持治疗

－1

〔3〕

。脑卒中吞咽功能障碍发生

率为22%～65%。因进食不能导致营养不良、低蛋白血症、吸入

〔13〕

。陈拥军等对278例脑卒中吞咽困难患

。近年来国内在临床应用主要含肠内和肠外营养支

－1

－1

－1

〔4〕

。营养支持最好按实际测量的能量消耗供给，一般每

－1

－1〔5〕

者在24h内给予鼻饲流质饮食与对照比明显提高了治愈率，减少了并发症，但在给鼻饲饮食前要做好宣教和鼻饲护理工作。

鼻饲饮食应遵循少量慢速的原则，首次喂食量在50～100ml，待患者无腹胀、呕吐、消化道出血并发症和患者适应鼻饲疗法后，逐渐追加至200～300ml/次；鼻饲间隔时间为2～3h，4～6次/d；食度建议在45°左右，可利于蛋白质的吸收，喂食1h后再将病人平躺。可根据患者病情，胃内残留量随时调整间隔时间。对食物的选择应兼顾营养的需要，营养均衡，种类多样。适宜吞咽障碍患者的食物特征为柔软且密度均一，有适当的黏性、不易松散，通过咽及食道时容易变形，不易在黏膜上残留，以偏凉食为宜，因为冷刺激能有效强化吞咽反射。根据病情调配营养搭配合理的低盐、低脂、易消化饮食。应根据患者吞咽障碍的程度选择饮食，原则上先易后难，先稠后稀。对轻度吞咽障碍者应予半流质或软食，对于中度吞咽障碍应予糊状饮食。对于重度吞咽障碍者，由于进食量极少，又易引起窒息，导致吸入性肺炎，加重病情，应尽早实施鼻饲饮食。目前自制匀浆膳营养成分构成可内含鸡蛋、大豆蛋白、鱼肉、瘦肉、膳食纤维、植物油、米饭或粥、菜汤等，其中蛋白质占总热量的15.0%，脂肪占25.0%，糖类（碳水化合物）占60.0%。其优点接近正常人膳食结构，营养结构，经济实惠，现配现用，配制操作方便、简单，有效减少了细菌污染，相对安全，反流机会少。鼻饲注意事项：喂食时需将病人头部抬高30°，喂食完毕1h后再将病人平躺。密切观察有无恶心、呕吐、腹泻、胃潴留、高血糖等症状。注意食物的量、性状、温度及注入速度。通常胃管1w更换1次，定期检查病人的生化指标，以调整合适的鼻饲方案。此外，对病人进行口腔护理，定期翻背、叩背，清理呼吸道；

日总热量83.6～125.4J·kg·d，蛋白质1.0～1.5kg·kg·d，碳水化合物＜5g·kg·d1.1

脑卒中肠内营养支持

。

脑卒中伴吞咽困难者急性期机体

处于代谢较高的应激状态中，可产生胰岛素抵抗、脂肪和糖代谢紊乱，蛋白质分解加剧，因营养利用与摄取受限，易产生营养不良和高血糖及免疫功能低下等症状。Wien等

〔6，7〕

在相关研

究中提示，在营养不良和存在营养不良风险的脑卒中急性期，如胃肠功能较好，可早期采取肠内营养支持，能促进脑卒中后胃肠功能恢复，改善蛋白质代谢，促进机体营养状况的恢复，提高患者受损神经功能的早期康复。肠内营养支持的途径主要有口补充、管饲喂养。1.1.1

管饲途径

目前常用的管饲途径主要含鼻胃管，经皮

〔8〕

内镜胃造口术（PEG）、肠造口术等PEG

〔9〕

。其中鼻饲管置管方便易

行，患者易于接受。对短期内不能恢复经口进食的患者应改为

。PEG操作较简便，在内镜指导下新型胃造瘘可延伸到幽门远端达十二指肠。既可保经肠管饲的营养，又可保留胃肠减压功能，还可减少吸入肺炎的发生率。1.1.2

鼻饲管

鼻饲饮食是目前老年性脑卒中伴吞咽障碍病

〔10〕

人的主要营养方式，它可改善患者的营养状况，提高机体抵抗力，降低感染性疾病发生。龙海秋等

表明实验组胃反流并

发症较对照组显著降低，因为一次性硅胶胃管最末一个侧孔距尖端约8cm，若按常规置管深度（45～55cm），此孔位于贲门以

），第一作者：薛慎伍（1948-教授，主要从事老年神经系统男，主任医师，

疾病研究。

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