第三章 酰化反应 河北科技大学

第三章 酰化反应（Acylation Reaction） 一概述

O1 定义：有机物分子中O、N、C原字上导入酰基的反应，酰基RC

2 分类：

O-酰化按被酰化原子的种类N-酰化C-酰化亲电直接酰化按机理分类间接酰化亲核自由基C-酰化少见3 意义：药物本身有酰基；合成手段。

第一节

OROH+R'C氧原子的酰化反应

OLR'COR+HL一 醇的氧酰化

1 历程：

OSN1R'-C-L慢OR-OH+R'-COR'-C快+LOR'-C-OROV=K[R'-C-L]一级反应OSN2'R-OH+R-C-LORO-C-R'2 酰化剂强弱与种类

OOORH+HLOOLO'R-O--C-R+LHOCR'V=K[ROH][R'-C-L]二级反应O

+LHLRCOHRCCl'R-C- LRC结论：离去基团共轭酸的酸性越强，酰化剂的酰化能力越强 酰化能力：

RCOClO4＞ RCOBF4＞ RCOX ＞RCOOCOR＞ RCOOH ＞RCOOR'＞ RCONHR 3 各种酰化剂 1） 羧酸（SN2）

R-OH+R'COOHR'COOR+H2O共沸带水加脱水剂提高收率(1)增加反应物浓度(2)减少生成物(3)除水加快反应速率(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)OH+OHROHCOHROHCOH(1)质子酸a:硫酸RC氧磺脱催化化水化性√ √性×性×催化剂(2)Lewis酸:(AlCl3,sNCl4,FeCl3,等)AlCl3ORCOHAlCl3ROC配位键(增加C的正电性)OH(3)酸性树脂(Vesley采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法醇的结构对酰化反应的影响OROH+R'COH立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇OR'-C-ORCH3H3CCH3H3CCH3OH2H3COCH3OCCCH3CCH3OHHCH3CH3CCH3CCH3H-OHH3CCCH3OHH+- H2OCH2=CH-CH2OHCH3HCH2=CH-CH2-OH2CH2CH2=CH-CH2H2CCCH2叔丁醇、苄醇、烯丙醇？用弱酸作酰化剂，除非加入偶氮二羧酸二乙酯ROH+CH3COOHCH3COOR+H2O醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇 叔丁醇V 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026

ROOOH立体效应RROCC

电效应H3COHCOH

OOC(CH2)3CH3CH3(CH2)3COOH100℃HOHCl（气）+ H2O

HOH2NCH2COOH+C3H7OH

HClH2NCH2COOC3H7

H2N+HClHCl防止H2NCH2COOH发生环内酯化NH4Cl

CH=CH-COOH+CH3OHBF3催化适用于不饱和酸COOHBF3/Et2OCH=CH-COOCH3

对甲苯磺酸COOC12H25TsOH+ C12H25OHHOOH没食子酸OHXyleneHOOHOH

不用硫酸，因为其与二甲苯不溶

对无机酸敏感的醇，以及一些反式γ或δ脂环羟基酸形成内酯的反应可采用TsOH、苯磺酸等有机酸作催化剂(4) DCC 二环己基碳二亚胺ONCNONCNHH++R-C-OHR-CH-OOHNCRNHOCHNR-CH-O活性酯+OCHNCH3COOH+H3COOHH2CHOCHCH3DCC/Et2OR.T.20minH3COCH3COOCHCH3OHH2C酰化能力强，因为可形成分子内氢键CH3COHOH3COOHR-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2NCN(CH2)2NO(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2

（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化苄醇制备羧酸酯）ONNCOOEtCOOEt+Ph3POROOHOORCOOEtO-C-N-N-C-OEtPPh3R1R1R2R3RCOO叔醇 构型反转COPPh3R2R3COHEtO-C-NH-N-C-OEtPPh3此法可将叔醇酰化Ph3P+EtOOC-N+N-COOEtPhCOOH/THFCH2-C-CH2CH2OHOHCH3CHCH2CH2OCOPhOH部分选择酰化

2） 羧酸酯为酰化剂

共轭酸的酸性强,其酰化能力才强活性酯的应用

ORCOR'R'=CH3,C2H5

⑴羧酸硫醇酯

ONS②羧酸吡啶酯

CR

NNO2

+NCH3ClRCOOHONCH3O-C-R.IO2N③羧酸三硝基苯酯

ORCOO2NNO2

OR''OH+R-C-OH+ClO2NNO2OR-C-OR''O2NORCOO2NNO2难于分离,所以三种物质一起加入O2N④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）

ORCOOH +H3CCCHOCH2=C=O + CH3-C-CH3RCOCCH2R'OHORCOR'CH3制IPACH2HOCCH3H3COCCH3产物稳定

3）酸酐为酰化剂（酸酐多用在反应困难或位组较大的醇羟基上酰化）

OORCOOCOR+

① H 催化

ORRCOCORRCO+RCOH

OHRCCOOHRCOH+RCOOOONHCCH3NH2CH3H3CC+OHCO+H3CCOO

NH2+H3CH3CCOCOHAc

OO② Lewis酸催化

ORRCOCOAlCl3RC+RCOAlCl3

③碱催化

无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂有机碱：吡啶， Et3NOOOORRC+RNCOCRNCCH3DMAF例OH+Ac2OCH3OAcH3C回流NCH3DMAF:对二甲氨基吡啶CH3C3H7CCH3OH+OCOCOEt3NTEACCOHOOOCH3CCH3C3H7

混合酸酐的应用

①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）

ORF3CCOORCOHORF3CCOHCOOOCR+F3CCOHCO例

(CF3CO)2O+RCOOHF3CCO+CF3COOHH2NCOOHCH2OH+羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备

(CF3CO)2OH2NCH2OCOCH2CH3CH3CH2COOHCH3COOBu-tOH(CF3CO)2O73%

+H3CCCH3

O蒽甲酸②羧酸-磺酸混合酸酐

RCOOH + R'SO2ClRCOCl + R'SO2ClRR'CORC

O+R'SO2OH③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

ClClClCOCl+RCOOHSO2ClClClOOO

CCROClCOClCOEtOCOEt碳酸酯OOEtCl

其它:OORCOOHRCOCClOClOClClPO

OPClCl+HOCRCR

4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇的酰化)

OCCl Lewis酸催化

ROROClAlCl3ClROCC+AlCl3RCAlCl4

ORCClAlCl3配位键,增大碳的正电性

碱催化:

①无机碱:去酸剂②有机碱：Py, Et3N, DMAPPPY：NN 4-吡CH3NCH3咯烷基吡啶DMAP：N例;

O

+NRCClClCONPyCOCl

COO+OHRt

AgCNH3CHMPT六甲基磷酰胺CH3H3CCH3COClCH3COOCEt3CH3+Et3-C-OH

采用酰氯和吡啶的方法,制备位阻大的酯时,AgCl催化效果不好,加入AgCN可是反映得到较好的效果

NHCOCHCl2OHO2NC15H31COOHHOHO2NNHCOCHCl2OCC15H31H2CO

CHCCH2OHSOCl2/PyCHCH2无味氯霉素5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)

OR'RCORCN

NR'' N的NR共轭效应使酰胺酯化作用弱

OCNNRONNNC将氮固定在缺电子环上ONNNNC+RCOOHORCN

NHN+CO2+NHOCDI碳酰二咪唑

ORCNNONNBrRCN

NBr+NBSRC活性强的酰化剂

OOBrNNBSNO+ Br+ O6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)(对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法)

OH2CHH3CH2O650～700℃(Et3P)CH2=C=O乙酸脱水OHCO- CH4CH2=C=O丙酮脱CH4H O乙酰乙酯的工业制法ROH

OH2CCH2COCOR2CH2=C=OH2CCH2COCOHOH3CCOH2CCOR?CH2=C=O + ROHOHRH2CCO- HORH2CCOHOH3CCOR

?酮酸类在TsOH催化下与烯酮作用得内酯OH3CCH2CCOTsOHOH3CCCH2H2CCOOOCCH3

OH+CH2=C=OCH2?酮酸类在TsOH催化下与烯酮作用得内酯OH3CCCH2H2CCOOHTsOH

OH3CCCH2+CH2=C=OOOCCH3OH2CCOOCCH3H3CCOH?CHH2CCOH3CCOCCHCH2OO+RCOHOH3CCOOCRO

H2CC

OCH2=C=O+H3CCCH3H3COHCCH2H3COCH2COCCH3二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)

OOHR'CLIPA 乙酸异丙烯酯良好的乙酰化试剂

p-π共轭，使酚羟基不易被酰化例

OHOCH3+PhCOClPy中和生成的HClOCOPhOCOCH3OH

H2CH2CCOOHCOOH+2POCl3H2CH2CCOOCOOORCOHClOPClClOHOAcORCOOPClCl

混合酸酐+COOHAc2OCOOH

CH3HOCH3H3COCH3COOHH3CCH3H3CCH3Ac2OPyAcOCH3H3CCH3OHC16H33OC16H33

CH3H3C+CH3立体位阻较大的羧酸CH3OH3CCCH3CNCONCOCH3活性部位CH3(CF3CO)2OH3CCOOCH3H3C

OH乙酰化试剂与反应(专门酰化酚羟基)N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMM)CH3CNAcOHOCH2OH+Ac-TMH△

CH2OH

第二节 氮原子上的酰化反应 一脂肪氨-N酰化

OO

SN1：R-C-LOR'-C+L

ONCRLSN2：R-C-L+H2NR'R'

酰化剂种类与强弱顺序RCOCl＞ RCOOCOR ＞RCOOR'＞ RCONHR' ＞RCOOHR'COOHRCOOH酰化能力最弱的原因：H2NRH3N RR'COO所以，RCOOH与 RNH2反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺＞仲胺脂肪胺＞芳胺因为NH2Rp-π共轭

1 羧酸为酰化剂

RCOOH + H2NR'(1)DCCOROCRCONHR' + H2O

NOCNH

NN(2)CDI

(3)含磷化合物 POCl3、PPA (多聚磷酸）、PPYRCORCOOPOHOHN2 羧酸酯为酰化剂

ON

ORCNHRH2NR'RCOR'+H2NR''''+HOR'ORC

RCOOH + CH3OHRCOOCH3NHR'例

O2N有时宁可增加一个反应，也不让RCOOH与H2NR直接反应

NH2HCOHCHCH2OHCl2CHCOOCH3O2NHCOHNHCOCHCl2CHCH2OH不用酰氯作催化剂,否则羟基易被酰化

OCH2NH2+＊＊OOOCH2NHCOCH2CH2OH

OR'RCOOEtCCOOEt+H2NH2NRCCCNHCNHO巴比妥类通用方法COR'COOEt+H2NNH2H2O

NOCOCH3ONO2EtOHOCONHNH2

ref 1hN

O2SH2NNC2H5OCOCH3HNH2CO2SH2NNO2+H2NH2CNC2H5活性酯HOO2NNO2舒比利

3 酸酐为酰化剂

因其为强酸

Py Et3N过量H2NR'OSN1：R例：Ac2O+ClOCR+H2NR'ORHCNR'

COAcNCH3NO2NHCH3NO2O

NH2CHCOOHOOEtOOCOEtOHCCHNHCCOOHH3CHCCCOOHH3CHCCH3CNHCOCH3羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐NHCOCH3NHCOCH3活性酰化剂4 酰氯为酰化剂（由于酰氯活性强，多用于位阻较大的胺及热敏性物质的酰化）

OOHSN1：RRCNR'+HClCCl+H2NR'例

HCNH保护COCl

(加去酸剂：有机碱Py, Et3N)

H2NONCH3SEt3NCH3CN,-25℃+HClHCHCNONH2OSNCH3HOOCMe3SiOOC此酰化剂用酰氯在-25℃就可反应，用其它弱酰化剂时需要升高反应温度，但温度一高，内酰氨易分解，所以此反应的酰化剂必须是酰氯 5 酰胺为酰化剂

OORCNNROCNSOHNS

RCOOH+CDI

如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺

COOCOCOHNCHCOOHCH2PhCOOH△CO+NCOCHCH2PhCOOH二、芳胺N-酰化

NH2+Ac2ONHAc

NH2COOEtCOOEtNaCONHCONHCl+2ClCl

在酰化反应中,加入Na或者 RCONa使Ph-NH，使酰化反应易于进行

HNNHO+：ClCOEt1OClONHCONNCOOEtNHCOOEtOEtPyClONN1NH2COOEt+ClCOOHNNHCl

NNCOOEt+ClCOEt芳核上有硝基、卤素等吸电子取代基时，氨基的酰化则受到影响而变得迟缓，可加入浓硫酸进行催化NH2Ac2O/H2SO4BrBrBrBr

NHCOCH3BrBr三、选择性的酰化反应（立体效应，电效应）

位阻大O立体效应CH2OHC1117OOHH2CH2CCCOHCH3HCH3OHOOHOPy/R TOH2CHO11OOC17OCOCH2CH2COOHOH

O

OHOCOOCH390% HCOOH65 ℃3hOCH3位被酰化O偶氮二羧酸二乙酯。活化醇，选择性酰化NNCOOEtCOOEtH3COOHCH123COOCH3HO保护基的选择

OPhCOH

HOHOONHNOCH3PhCOOHPh3P//dioxaneooOONHNOCH3HO伯醇位阻小，PhCOO- 进攻-OHHO

Ph3P-O-RPhCOO

CNCOH2COCCH3

活性酯HOCH2CH2NH2HOCH2CH2NHCOCH3CHCl3电效应优先发生在-NH2上 ONHCOPhH3CCNNHN NH电效应：HNC胍HN类似于OHNCHNOH3CCNH2NNHNPhCOClEt3N

p-π共轭，电子云降低

NH2SO2HNH2Ac2OR.TNH2SO2HNHCOCH32- SO2H为吸电子基，使邻对位电子云密度降低

OSO12OSOK2CO31H2NNH2具有一定酸性，生成k盐，1 易酰化H2NNH2OSO12PhCOOPhH2NNH2p-π共轭，电子云密度降低得更多，2 易酰化OONHCH

K2CO3 HCOOROH2NSONH2H2NSOOPhCOOPhPhCHNOSONH2

CH2OHAc2OHOCH2OAc

CH3H3CH3CNONOOCCH3NaOHHO或CH3ONaAcOCH2OH(Ac-TMH 专门酰化酚羟基)

OH

OHOAcAc2OOHPyNH2NONOOOHOHOAc2OAcOH

NN丁酐/无水PyN-酰化(RCOOH+-NH2)- NH3OP丁酐/无水Py/H2O(少量）O-酰化第三节 碳原子上的酰化反应

碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应

O

CCH-CH=CH-CH-一、芳烃的芳烃的C-酰化

1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应

OO+机理：ORCRCZLewisCR(Z= -X,-OCOR,-OH,OR')

OOAlCl3ORCORCClAlCl3ClR-CALCL4R-C+ALCL4Cl+AlCl3

NO2芳香环亲电取代：

+HNO3+H2SO4HNO3+H2SO4π-络合物 变为 δ-络合物HNO2NO2

- HNO2NO2Cl进入到芳环的指定位置

+Cl2(Cl 亲电）

F-C反应与上述反应机理一样 F-C反应的影响因素

（1） 酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸﹥酯

OCH3CH3CC的α位为叔碳时发生烃化反应

OCClH3CAlCl3AlCl3ClOH3CCH3CH3CCCCH3+CO+AlCl4CH3CH3+CH3CCH3CH3CH3OAlCl3ClCS2CH3CH3HCCH2CH3AlCl3CH3CH3

+CH3CHOCH3CHC+主OCH3OOCH3O次OCH3Oα,β不饱和酰化剂,分子内酯化

AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力

CH3OOAlCl3O90℃CCH3COOHH2SO4100℃ 2hO+O81%CH3用酸酐酰化时，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物O邻对位电效应等价，但邻为位阻大，如时间长，也可进攻对位HClZn-HgH2CCH3COOHOH2SO4100℃ 2hCH3clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基（2）被酰化物的影响（电效应，立体效应） ①邻对位定位基对反应有利（给电子基团） ②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应

OH③有游离基(-NH2)要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性.。变为NCCH3再反应

④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应

COR(钝化） 所以RCOX可以过量 R(活化） 所以RX一定不可以过量，否则发生多烃化OH3COCR

可继续反应（因-OCH3是给电子基团)H3COCCH3OCR诱导酸，使与电子云密度降低，RCOClR可导入第二个酰基

R环共平面可诱导，垂直不诱导。OC如果在酰基的两侧邻位都具有给电子基时，不仅可以抵消酰基的吸电子作用，而且由于立体原因时所及不能与芳环共平面，由于π电子轨道相互不能重叠，因而显示不出酰基的钝化作用

NO2OCH3X酰化共轭诱导快

邻、对位定位基，但反应速度慢，不能加速F-C反应速度Cl＜OCH3＜

⑤芳杂环

呋喃SO噻吩电荷高的芳杂环NH⑥立体效应：

＜

H3CH3CCHCH3位阻大（3）催化剂的影响

Lewis酸：活性顺序AlBr3＞AlCl3＞FeCl3＞BF3＞SnCl4＞ZnCl2五元杂环中

酰卤，酸酐羧酸质子酸：PPA ，浓H2SO4（此反应不用溶剂）（4）溶剂的影响：

CCl4, CS2最好选惰性溶剂

NO2沸点高不好回收

但收率很高，因为使反应在均相中进行O2 Hoesch反应（间接酰化）

OR乙酰化（醋酐CH2-C-OCOCH3）用冰醋酸作溶剂，熔点16℃

HClOROCROROHCl通式RO水解+R'CNZnCl2R'

ORORClR-C-NH2ZnCl2机理：H2OR'-CNOROC[R'C=NH]ZnCl3ROCRNHR'RO

OCRNH影响因素：要求电子云密度高，基本环上一定要有2个供电子基

OHR'C=NHOHHNOHCR'OHH2OO-酰化，此时O比芳环亲核能力强OHOHOCROH此时芳环亲核能力强3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例)

最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）

通式ArH+HCNHClZnCl2CHNHH2OCHO芳环中间体活性：R-CH=NH＜H-CH=NH

对芳环要求降低，只存在一个供电子基也可以

OHHCl/ZnCl2OHOHH2O+CH3CNHOOHHOH3COHCH3CN/HCl/ZnCl2COHNHHOHOH3CCOCH3COHO

OH+COCH3CH3H2O

CH3Zn(CN)2/HClH3CCH3H2OH3CCH3CHO

Zn(CN)2/HCl

NHH2ONHCHO

Zn(CN)2 + 2HCl4 Vilsmelier反应 通式RRNOCH+2HCN + ZnCl2

H2ORArCHO+RNHPOCl3+ArH在芳环上导入甲醛

NH2OH

RHOAr：NH2OH……RClROClClNRCHOPClORRClRNCHClR重要中间体ClRNHCOPClClClONHCOPORRNHCClOPClOS

RRNCHROCl

+ClP混合酸酐

NCOOPClClOCOOPClCl

ROR亲电取代

OROR+NRCHClHCClNRRH2OCHOα-氯化亚胺影响因素：

（1） 被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可 （2） 酰化剂：

OOCH3NCH3HC(DMF)HCN具有甲酰胺结构（3） 催化剂（或化剂）：

OHCHCO

OPOCl3 SOCl2ClCCl在反应中形成SOClOCCl例：

① DMF/POCl3S② H2OSCHO

Vilsmeier① DMF/POCl3② H2OCHOOH5 Reimer-Tiemann反应

OHCHOArOH+NaOH+CHCl3CCl4△ArCHOArCOOH+CHO20-30%

OH -CClClCl8-15%

-Cl -CHCl3ClHCClClCCl2卡宾机理:①OH+CCl2OHCCl2OHCHOHOHOH

NaOCHCl2NaOHOCHCl2H2OOHCHO

OOCPhEtONaCOCH3COONaOCH2CPhOOPhOHOHOHCOPhOPh3 烯胺的C-酰化 烯胺的生成：

HNHNOHNO

RH2COCR'R''+HNROH2CCR'R''NR''NHHR''R'''RCHOHR''CR'NR'''R'''-H2ORCHCR'烯胺采用烯胺而不用酮可以避免强碱(RONa)条件例

OCH3NH3CH3CCH3NHOCHCClRH2OOCOCH3

+

HNHCHHH

在同一个平面上位阻太大

O

HCH2OOHCCHCCHNORCClCHCORCNCORCHNO①CH3COCl②H2O

OCCHH3CH3CCHCH+HNOH3CH3CH3CH3CCOCH3四 “极性反转”在酰化反应中的应用 （1）1，3-二噻烷法（适用于醛）

SHSHORHCHSS+n-BuLiSRCSRCR'COClRR'COCSH2OSROOCCR'（2） 醇法（芳醛）

OHArCCN

所以稳定OArCHOOHCNArCCNOHR'-BrArCRCN+HCNArCHα-氰醇'-CNR'COAr（3） 硝基前体法

O＊

CH3CH2CH2NO2B：HCCH3CH2CHNO2CHCCH3H3CH2CH＊CNO2H2CCH2CCH3OTiCl4H2O＊H3CH2CCOH2CCH2CCH3ONef反应

HCHNO2CHNO

OHCNOOH

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