神经科疑难病例 - Kennedys 病

病例 13

病 史

患者，男性，65岁，白种人，因进行性肌肉颤动、痉挛及无力就诊于神经科。患者症状大约在22年前即已出现，当时主要感觉腿部肌肉痉挛、发紧，特别在腓肠肌处明显。最初患者在一位全科医生处就诊，随后该医生建议其看神经科医生。当时患者的诊断考虑“肌病”，对此并无其它特别说明，患者被建议在初诊医生处定期随诊。此后患者未坚持随诊，但其症状仍然继续进展。两年以后，患者感到有肌肉颤动，最初在小腿处，随后发展至肩部及手臂。继之出现肌肉无力现象，亦由下肢首发，逐渐进展至上肢，肌无力以左侧肢体更为明显。随着症状进展，患者逐渐出现坐位起立困难，行走有跌倒现象，之后发展至抬举、持物困难，患者自述目前已不能提起重于20磅的物品。其肌无力程度在一天当中有波动，但似乎并不遵循特定的时间模式，寒冷天气症状表现更为严重。在整个病程中，患者肌肉痉挛现象持续存在，但自述近期该症状有所改善。在过去的5、6年中，患者一直服用含钾片剂治疗，自觉服药后肌肉颤动及痉挛症状有好转。由于数年前一次跌倒所致的双足跟骨粉碎性骨折，患者仍感该处偶有疼痛不适。

既往史：否认高血压、糖尿病、肺部及肾脏疾病史，否认冠心病及其它心血管疾病史；否认便秘、尿便失禁史；无麻木或麻刺感，无吞咽困难或言语障碍，无视物模糊或复视，无情感失控现象，但自觉近来有记不住人名现象。约在23年前因左腿骨折行钢钉内固定术。否认已知药物过敏史。

家族史：父亲有高血压、冠心病史；否认神经系统疾病家族史。 个人史及婚育史：无烟酒嗜好，无滥用药物史，必要时所服用药物包括：氯羟安定、多虑平、善得胃、含钾制剂等。已婚，育有四个孩子。

内科系统体格检查

生命体征：体温36.6度； 血压 134/90mmHg； 脉搏 72次/分； 呼吸 18次/分。 一般状况：发育正常，营养良好，白种人、男性，无急性痛苦病容。头颈及五官：头颅正常，无外伤；咽部无异常；颈软，无颈静脉怒张，颈部无血管杂音，无颈部淋巴结肿大；甲状腺未触及肿大。胸部：双肺叩诊、听诊清音；轻度男性乳房女性化，右侧较左侧著。心血管：心率规则、律齐，第一、二心音正常，未闻及杂音、心包摩擦音或奔马律。腹部：腹软，无压痛，无腹膨隆及肠鸣音亢进。四肢：无紫绀，无杵状指趾，无水肿；肩部及手肌轻度萎缩，检查中可见上肢肌束颤动。

神经系统专科检查

精神状态：神志清楚，人物、时间、地点定向力正常，简易智能评分29/30分。言语流利，复述、理解正常。口唇发音正常，舌及咽喉肌构音稍欠清，轻度鼻音。 颅神经：

II

双侧瞳孔等大，直径3mm，对光反射、调节反射正常，视力正常范围，视野无缺损，视乳头边界清楚。

III,IV,VI V

眼外肌运动正常，无眼球震颤。

双侧角膜反射存在，面部三叉神经第1-3支分布区轻触觉、针刺觉、温度觉正常，双侧颞肌、咬肌肌力正常。

VII VIII IX,X XI XII

口唇活动稍差，无其它局部功能损害，唇周可见束颤。 双侧听力粗测正常（手指摩擦音）。 双侧软腭抬举对称有力，咽反射存在。 双侧胸锁乳突肌、斜方肌肌力正常。 舌肌中度萎缩，未见明显纤颤。

运动系统：四肢近、远端肌肉轻度萎缩，肌张力正常。颈屈/伸肌：5-/5；三角肌：4-/5；肱二头肌：4-/5；肱三头肌：5-/5；腕伸肌：4-/5；腕屈肌 ：5-/5。指伸肌：3+/5；指屈肌：4+/5；骨间肌：4-/5；髂腰肌：4-/5；股四头肌：5-/5；腘绳肌 ：5-/5；踝背屈肌4-/5；跖屈肌：5-/5。 反射：肱二头肌、肱三头肌、肱桡肌腱反射及膝反射、跟腱反射均消失；Hoffman's征（-），下颌反射（-）。

感觉系统：右足底针刺觉轻度减退；双足底轻触觉减退，患者描述此种感觉异常出现在那次跌倒及跟骨骨折之后。本体感觉正常；右下肢远端振动觉轻度减退，较左下肢更为明显。 Romberg征（-）。

小脑系统：双侧指鼻试验及跟膝胫试验稳准；快复轮替运动正常。

步态：行走摆臂动作协调，足尖行走、足跟足尖走直线均正常，足跟行走稍差。

实 验 室 检 查

血常规：正常。血生化：Glu、BUN、Cr、Na、K、CL、CO2、Ca、P 、UA、TG、总蛋白、Alb、TBIL、ALP、SGPT均在正常范围；LDH：643（正常参考范围：300-600 u/L）；SGOT：45（10-42 u/L）。糖耐量试验：正常。四次尿糖均为（-）。血清蛋白电泳：正常。RPR:（-）。RF ＜20 IU/ml。血沉：10 （参考范围 0-5 mm/h） 。ANA：1:160。Vitamin B12：558 （参考范围180-960 pg/ml）。叶酸：6.3（参考范围 >1.5 ng/ml）。甲状腺功能：正常。 脑脊液检查：1、CSF-生化/常规/VDRL

外观 糖 蛋白 RBC WBC 单核 VDRL

正常参考范围 测定值 无色、清亮 40-70 mg/dL 12-55 mg/dL /mm3 0-5/mm3 /mm3 无反应

无色、清亮 67 23 0 0 0 无反应

2、隐球菌抗体：（-）。

3、普通培养、抗酸杆菌及真菌培养均（-）。

4、蛋白电泳：正常，IgG/白蛋白比值、IgG指数及IgG合成率正常；寡克隆区带（-）（高分辨率电泳）。

ECG：大致正常。

肺功能：肺容量与呼吸量测定均在正常范围；动脉血气分析显示A-a斜度增加，轻度缺氧；酸碱度正常；FVC（最大肺活量）为预计值的108％。以上提示无明显呼吸肌无力证据。 肌电图：右下肢：1处远端肌肉轻度失神经；右上肢：4处近端肌肉、1处远端肌肉轻至中度失神经；右侧头部：1处肌肉轻度失神经；左下肢：束颤1处，余正常。

神经传导速度：1、左腓总神经运动神经传导速度异常。2、感觉神经远端潜伏期异常：右正中神经 II、正中神经－掌、尺神经 V、腓肠神经、腓浅神经 ；左正中神经－掌、 尺神经V、腓肠神经。3、感觉神经传导速度异常:右正中神经 II、尺神经 V、腓肠神经；左腓肠神经。4、运动神经传导速度正常： 右正中、 尺神经 BE、尺神经AE、腓总神经、胫神经。 总结：1、慢性广泛性近远端肌肉失神经现象，不伴有纤颤及正锐波；上、下肢散在多处束颤。2、舌肌及胸段棘旁肌慢性部分性失神经。3、上下肢感觉、运动神经传导正常。4、上下肢感觉神经动作电位缺失，皮肤交感反应消失。5、上述检查所见符合慢性前角细胞损害，合并感觉异常提示背根神经节病变。

肌肉活检：1、大量深染的成角纤维，其中至少有两束完全萎缩，上述表现提示神经源性肌萎缩。2、纤维群组化提示神经支配恢复。见图13-1。

印象：肌肉病理结果异常，提示重度神经源性肌萎缩伴慢性失神经支配恢复，无炎症反应征象。

NADH-TR（深染、小的成角纤维） HE（萎缩的肌纤维） 图13-1 维群组） ATPase, pH 9.4（大量I型和II型纤

Kennedy's 病突变分析：

重复序列 等位基因 I- 43

表型 有症状

分子分析 突变检测

? ?

从外周血白细胞提取的DNA检测显示：雄激素受体基因的CAG重复区域等位基因长度增加（正常长度被认为是30个重复拷贝）。

基因检测证实本患者的诊断为 Kennedy's病。

总 结 和 讨 论

诊断： Kennedy's 病（X-连锁隐性延髓脊肌萎缩症）

患者于22年前即出现下肢肌肉发紧及痛性痉挛症状，继之出现四肢近远端肌肉无力及束颤。尽管最初诊断考虑为原发于肌肉的疾病，但显然该诊断难以解释束颤以及此患者肌无力的表现形式，即近端（坐位起立、提重物）、远端（小步快跑、牢固持物）均有受累的肌无力现象。

大多数成年起病的全身型肌病表现为近端肌无力，如多发性肌炎、皮肌炎、肢带肌型肌营养不良、晚发型Becker's。少数肌病则以远端肌肉受累更为明显，如强直性肌营养不良、包涵体肌炎。其它一些肌病则选择性影响某些肌群，如肩腓型、面肩肱型或眼咽型等。

本例患者四肢近远端肌肉均有受累，不符合上述任何一种肌病的肌无力表现类型。而且，束颤亦非原发肌病的重要表现。

患者近、远端肌无力以及束颤等症状提示运动神经病或下运动神经元病可能。体格检查证实了病史所描述的肌无力类型，并提示舌肌萎缩等球部肌肉受累以及唇周肌肉无力、腱反射消失等。EMG所示四肢肌、胸段棘旁肌及舌肌的慢性广泛性失神经支配证实了下运动神经元的受累，而上下肢运动传导速度正常则不支持运动神经病。肌肉病理显示了长期的失神经支配－神经支配恢复的慢性过程，此点可为I型、II型纤维群组化所证实，病理检查同时除外了炎症反应过程。

患者的临床相结合EMG所示的下运动神经元损害提示脊肌萎缩症的诊断。成人起病的脊肌萎缩症是因不同的遗传缺陷所导致的一组临床定义比较明确的疾病。这组疾病临床特点为晚发起病（一般为30-50岁），缓慢进展，球部、脊肌均有受累，表现为肌无力、萎缩、腱反射消失。近端肌肉如肩带、骨盆带肌等早期受累，进展至一定严重程度后出现远端肌肉的受累，手部固有肌肉多于病程晚期受累。球部肌肉受累最初表现为口周及下颌肌群的无力和肌束颤动，之后出现舌肌萎缩和纤颤。腱反射通常消失。该组临床综合征由三种不同的遗传方式传递：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X-性连锁隐性遗传，不同遗传类型的患者表型相似。

最近研究证实，常染色体隐性遗传的脊肌萎缩症（SMA）患者（临床型包括急性婴儿型、晚发婴儿型、青少年型及成人型）其遗传基因座位于5q11.2-13.3（5号常染色体，长臂11区2带和13区3带），该区基因表达两种蛋白，即存活运动神经元（SMN）和神经元凋亡抑制蛋白（NAIP）。此两种蛋白被认为可能与SMA的发病有关。有报道显示，超过98%的SMA患者存在SMN的缺失。然而，SMN的异常变化如何导致SMA临床综合征的发生以及NAIP在该疾病过程中所起的作用尚不清楚。

X-连锁隐性遗传型的患者（Kennedy's 病）临床表现为球部肌肉及脊肌的受累，反射消失，同时伴有男性乳房女性化、睾丸萎缩和非胰岛素依赖型糖尿病。

本例患者临床上有球部及脊肌萎缩的表现，同时伴有轻度的男性乳房女性化，但无睾丸萎缩。综合上述症状体征，以及突出的面部肌束颤动，提示Kennedy's 病可能。基因检测使该诊断得到证实，PCR检测结果显示43个CAG重复片段，符合Kennedy's 病的诊断。

综述：Kennedy's 病

Italo Linfante, M.D.

1968年，William R. Kennedy及其同事在对2个家系11例男性患者的研究中描述了一组特征性的症候群：晚发型慢性进行性球部肌肉及脊肌萎缩症。在Kennedy最初的研究中，

该病被认为是区别于其它下运动神经元病的一个独立的疾病，主要因其晚发起病、球部肌肉及近远端肌群的合并受累、性－连锁隐性遗传以及正常的预期寿命等特点。自Kennedy的首次描述后，在英国等地又有数个该病家系的报道（Harding等）。

本病少见，但其确切发病率目前尚不清楚。因为对许多病人的误诊或漏诊，很可能造成对本病发病率的低估。在以后的研究中，随着基因检测技术的广泛应用，有望对本病发病率作出更为准确的估计。本病起病年龄范围为15-59岁，尽管大多数病人在40-50岁年龄段时才开始寻求诊治。

大多数作者认为本病临床特点为肌无力、肌萎缩及肌束颤动。近端肌群早期受累，继之出现手部固有肌及腓骨肌无力和萎缩。口周、下颌肌群的无力和束颤早期出现，随后出现面肌无力、萎缩及舌肌纤颤。亦有作者描述该病患者说话可有鼻音，此可能缘于面肌无力。本病患者腱反射通常消失，可有感觉异常。多数患者表现为男性乳房女性化，但程度不一，睾丸萎缩及生育能力下降亦为如此。肌电图及肌肉活检显示典型的慢性神经源性肌萎缩，伴有神经支配恢复现象。尸检显示脊髓前角细胞显著的脱失和脊髓前角的萎缩。 遗传学

1991年，La Spada等将导致Kennedy's 病的基因突变点定位于X染色体长臂近端的雄激素受体（AR）基因的第一个外显子处。PCR分析显示了CAG三核苷酸重复序列的扩增。DNA序列分析显示，75例正常对照人群的CAG重复拷贝数均值为21±2，而24例Kennedy's 病患者该拷贝数为40-52，两组人群之间无重叠现象。自最初的报道后，本病的基因突变再次被许多研究者所证实。CAG重复序列编码雄激素受体氨基末端区域的谷氨酰胺残基。文献报道显示，CAG重复扩增数的大小与发病年龄具有相关性，CAG重复扩增数越大，发病年龄越早，这种现象在其它与三核苷酸重复扩增相关的神经系统疾病中亦有体现。三核苷酸重复扩增现象已被发现存在于在数种遗传性神经系统疾病中。已被发现的三核苷酸重复扩增有如下几种类型：

? CAG：CAG重复扩增被发现在下述疾病中均有存在：脊髓小脑性共济失调1型

（SCA1），其基因定位于第6号染色体短臂（6p22-23）；Machado-Joseph病/脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）的基因定位于14号染色体长臂（14q24-32）；齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩（DERPLA）定位于12号染色体短臂（12p）；Huntington's 病（HD）定位于4号染色体短臂（4p16.3）；Kennedy's病（KD）定位于X染色体长臂（Xq21.3）。最近的研究还显示，脊髓小脑性共济失调2型（SCA2）的基因定位于12号染色体长臂（12q），很可能也与三核苷酸重复扩增有关。 ? CTG：CTG重复扩增见于强直性肌营养不良，其基因定位于19号染色体（19q16.3）。 ? CGG：CGG重复扩增见于脆性X综合征，基因定位于Xq27.3。

? GAA：GAA重复扩增见于Friedreich共济失调，定位于9号染色体上X25基因的

第一个内含子，该基因编码frataxin蛋白，该蛋白含有210个氨基酸。

GAA重复并不被转录成mRNA，而位于编码区的CAG重复则被转录并翻译成一种多谷氨酰胺肽，多谷氨酰胺肽链大小取决于重复拷贝数的大小。多谷氨酰胺可结合成DNA、mRNA以及细胞蛋白，因而有推测认为，多谷氨酰胺与核酸、蛋白质的结合可能扰乱细胞的功能，最终导致细胞的死亡。例如在Huntington's 病，多谷氨酰胺链结合成一种Hunting相关蛋白（HAP1），该蛋白在脑内过度表达，HAP1可能与微管介导的运输有关。有研究者推测，多谷氨酰胺与HAP1的结合可能导致对细胞功能的毒性作用，从而诱导细胞凋亡。Burke等最近报道，在HD及DERPLA患者脑内多谷氨酰胺链还能结合成甘油醛－3－磷酸

脱氢酶（GAPDH），GAPDH不仅是糖酵解通路的基本环节，同时也能结合成尿嘧啶脱氧核糖核酸转葡糖基酶和微管蛋白。

Kennedy's 病的突变点位于AR（雄激素受体）基因，AR是DNA结合蛋白超家族中的一员，后者包括类固醇、维生素D及维甲酸受体。AR为一核转录因子，能介导类固醇生物活性所必须的数个基因的类固醇依赖性激活反应。研究显示，CAG编码AR蛋白氨基末端的谷氨酰胺残基，该氨基末端同时也是另外一种蛋白－受体副因子（RAF）的接合部位，RAF的结合可以增强AR与DNA的结合。因此，有推测认为，多谷氨酰胺链干扰了AR复合体、RAF及DNA的结合，从而使激素介导的AR活性功能受损。 基于AR基因的突变可能与运动神经元病发病有关的推测，许多研究者已开始致力于雄激素与运动神经元损伤之间潜在关系的研究。尽管如此，该病确切的发病机制仍未清楚。许多报道已经阐述了AR基因的突变，这些突变导致了男性化的诸多缺陷，但并不导致运动神经元病。而且，即使整个AR基因缺失（发生于某些雄激素不敏感性综合征患者）亦仅导致严重的男性化的异常，而并不发生运动神经元病。在导致男性化缺陷的症状方面，AR结合特性的降低并不总与疾病的严重程度相关。然而在Kennedy's 病，AR结合力的降低不仅与轻度的男性乳房女性化及睾丸萎缩有关，也与CAG重复数目大小有关。

Kennedy's 病患者AR结合力的降低与肌无力的严重程度无明显关系。由此看来，Kennedy's 病可以似为两组独立症状的组合，即男性乳房女性化与睾丸萎缩、下运动神经元病。前者症状较轻且为雄激素依赖性，而后者则是本病的主要临床表现，且非雄激素依赖。AR基因的CAG重复扩增如何导致运动神经元的损伤仍然是目前面临的主要问题，有待进一步研究。

（周雁 任连坤） 参考文献

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