无菌药品生产及检查指引提纲 - 图文

实验室控制系统 GMP 实施指南 12 稳定性实验

12 稳定性实验

本章中涉及以下问题：

? ? ? ? ? ? ? ?

为什么需要进行稳定性试验? 存在什么样的稳定性试验? 运输条件是如何确定的?

怎样的程序和特殊要求是需要特别加以考虑的（指南）? 文件的要求是什么?

如何降低成本，以及在哪些领域能降低成本? 数据应该如何评估 (推测)?

如何处理稳定性试验的超标及超出趋势结果？

【法规要求】

2010 版 GMP 正文：

第三节 持续稳定性考察

第一条 应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与 生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）。

第二条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在 标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

第三条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装 产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下， 评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。

第四条 持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其 是稳定性试验设备或设施）应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。

第五条 考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：

（一） 每种规格、每种生产批量药品的考察批次；

（二） 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验 方法；

（三） 检验方法依据；

（四） 合格标准；

（五） 容器密封系统的描述；

（六） 试验间隔时间（测试时间点）；

（七） 贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定

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性试验的标准条件）；

（八） 检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。

第六条 考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规

格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。

第七条 某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大 偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作 的批次，也应考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。

第八条 关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察 不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产企业应保存 持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。

第九条 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量 标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能对 已上市药品造成影响，必要时应实施召回。

第十条 应根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应 定期审核总结报告。

除中国药品生产质量管理规范对稳定性试验有明确的要求外，下表所列法规中均有对此 部分的要求。

国家，机构或组织 美国食品药品监督管理局 （FDA） 文件名称 Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Labs（section 15） 药物质量控制实验室检查指南中 19 章节 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for 欧洲共同体药物评审委员会 Human and Veterinary Use Part I: Basic Requirements for Medicinal (EMEA) Products， Quality Control EU GMP 第一部分中的质量控制 Quality assurance of pharmaceuticals, A compendium of guidelines WHO and related materials volume 2, Chapter 17 国家药品监督管理局 中华人民共和国国务院 《药品注册管理办法》 《中华人民共和国药品管理法实施条例》 Health products and food Good manufacturing practices (GMP) guidelines-2009 GUI-0001 branch inspectorate Canada Aide Memoire on Inspection of Quality Control Laboratories 药品检查合作组织 质量控制实验室检查检查备忘录 （PIC/S） Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products

下表中列出了国内外针对稳定性试验的相关指南：

机构或组织 文件名称

实验室控制系统 GMP 实施指南 人用药品注册技术要求国际 协调会（ICH） 12 稳定性实验

Q1A(R2)Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原 料药和制剂的稳定性试验 Q1B Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Product 新原料药和制剂的光稳定性试验 Q1C Stability Testing for New Dosage Forms Annex to the ICH Harmonised Tripartite Guideline on Stability Testing for New Drugs and Products 新剂型的稳定性试验 Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products 括号法和矩阵法 Q1E Evaluation for Stability Data 稳定性数据的评价 Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 气候带 III 和 IV [化学药物稳定性研究技术指 导原则]课题组 中国药典(Ch.P2010) USP 美国药典 化学药物稳定性研究技术指导原则 [H]-GPH6-1 附录 XIX C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 PHARMACEUTICAL STABILITY<1150> 12.1 定义

药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。

稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响 下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 以保障临床用药的安全有效。并且通过持续稳定性考察可以监测在有效期内药品的质量，并 确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

12.2 应用范围

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧 密相关。其具有阶段性特点，贯穿原料药（API），制剂产品及中间产物的药品研究与开发 的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性 监测和研究。

12.3 原则

研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境 因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API 而言）和有效期。 已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监测已上市药品的稳定性， 以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也 用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。

12.4 稳定性分类

按照中国药典 2010 版及法规要求，我国的稳定性研究可以分为以下几类：

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影响因素实验 加速稳定性实验 长期稳定性实验

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?

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持续稳定性实验

各公司根据需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间稳定性实验，批量放大及上

市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验以及特殊目的稳定性实 验，例如对偏差调查等的支持性实验。

12.5 技术要点

12.5.1 基本要求

稳定性试验应遵循具体问题具体分析的基本原则，其设计应根据不同的研究目的，结合 原料药的理化性剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。参照中国药典 2010 版本，一般 性要求如下：

? 影响因素实验用 1 批原料药或 1 批制剂进行。加速实验和长期稳定性试验用 3 批供试

品进行。

? 原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原

料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品， 其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂 至少应为 10000 片，胶囊剂至少应为 10000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批 放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量， 根据情况另定。

? 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一

致。

?

加速试验与长期试验所用的供试品的包装与上市产品一致

解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性 结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

? 研究药物稳定性，要采用专属性、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降

? 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入

规模生产时，对最初通过生产验证的 3 批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定 性试验。

12.5.2 样品储存

A. 标准储存条件

（按照气候带不同区域有不同要求）

表 12-1 四个气候带的分类表

四个气候带的分类表 气候带 温度 I 温带 21 ℃ II 亚热带 25 ℃ III 热带（干 30 ℃ 热） IV A 热带 30 ℃ 相对湿度 45 % 60 % 35 % 65 % mbar* 11.2 19.0 15.0 30.0

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IV B 30 ℃ * mbar: 水饱和蒸汽压

75 % 各国家/地区被相应分配到以下气候带：

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气候带 I 主要有英国，北欧，加拿大，俄罗斯 气候带 II 主要有美国，日本，南欧（地中海地区） 气候带 III 主要有伊朗，伊拉克，苏丹

气候带 IV 主要有巴西，加纳，印度尼西亚，尼加拉瓜，菲律宾

基于这种分类，表明大约 90％的全球药品市场位于温带或亚热带气候带。在 ICH 指导 原则 Q1 A 中的气候带 I 和 II，已经作为标准贮藏条件。 我国总体属于亚热带（II），部分地区属湿热带（IV A），按照中国药典 2010 版规定， 长期稳定性实验采用温度为 25℃±2℃、相对湿度 60%±10%， 或温度为 30℃±2℃、相对 湿度 65%±5%，与 ICH（美、日、欧国际协调委员会）采用条件基本一致。具体实验储存 条件见下表：

表 12-2 标准贮藏条件表

标准贮藏条件（依据 ICH Q1A (R2) 和 ICH Q1F） 对于气候带 I 和 II 温度 相对湿度 长期试验研究 25 ℃ ± 2 ℃ 60 % ± 5 % 中间条件 30 ℃ ± 2 ℃ 65 % ± 5 % 加速试验研究 40 ℃ ± 2 ℃ 75 % ± 5 % 对于气候带 III 和 IV 长期试验研究 30 ℃ ± 2 ℃ 65 % ± 5 %或 75 % ± 5 % 加速试验研究 40 ℃ ± 2 ℃ 75 % ± 5 % 长期稳定性实验或实时试验：参考产品在指定期限内能保持质量稳定的实验条件， 长 期试验选择哪种实验条件-气候带 I&II(25℃ /60%RH) 或者 III &IV (30℃ /65%RH 或 30℃ /75%RH)进行，由厂家自行决定。产品的贮存条件和有效期的制定决定于长期稳定性试验的 条件。

加速稳定性试验：条件至少高于长期稳定性试验条件 15℃ ，用于加快降解反应的速度， 使得相应的质量变更发生在早期阶段。加速稳定性试验通常用于对药品长期稳定性的预测。 中间条件：是指在加速条件下因质量“显著变化”或供试品经检测不符合制定的质量标 准而采用的替代条件，这也被称为后备条件。 按照中国药典规定， 应在 30± 2 ℃，65% ±5% 的情况下（可用 Na2CrO4 饱和溶液）进行， 时间仍为 6 个月。

一般来说，原料药的“显著变化”应包括：

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形状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定 含量测定超出标准规定

有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定

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?

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结晶水发生变化 药物制剂的“显著变化”应包括：

?

含量测定中发生 5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学

的效价指标

任何一个降解产物超出标准规定

形状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬 度、每揿给药剂量等）超出标准规定。 pH 值超出标准规定

制剂溶出度或释放度超出标准规定

如果选择气候带 III 和 IV 的条件作长期稳定性研究，则无中间试验条件。 除此之外，如下表描述的附加的标准条件应用于对温度较不稳定的产品:

? ?

? ?

表 12-3 温度选择性制剂的标准贮藏条件

温度选择性制剂的标准贮藏条件 温度 相对湿度 冷藏 5 ℃ ± 3 ℃ 监测 冷冻贮藏 -20 ℃ ± 5 ℃ - 备注： FDA 草案中规定的冷冻温度为-15 ℃ ± 5 ℃ (FDA, 1998)。

FDA 规定的吸入粉剂和气雾剂贮藏条件的描述见下表：

吸入粉剂和气雾剂的标准贮藏条件(依据 FDA) 温度 相对湿度 长期试验研究 25 ℃ ± 2 ℃ 75 % ± 5 % 加速试验研究 40 ℃ ± 2 ℃ 75 % ± 5 % B. 包装

稳定性试验样品的包装应与拟上市产品的包装一致，应紧密, 避光(如需要)。原料药可 采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。通常，对于原料药，水蒸汽渗透性 试验用于包材的分级，例如通过硅胶吸收水分的重量测定所得，试验条件为 23C/75%RH 下 储存 14 天。

表 12-4 原料药包装分类（水蒸气渗透性）

原料药包装分类（依据水蒸气渗透性） 严密性 分类 水蒸气渗透性/天/升 极密封 A ≤ 0.5 mg 密封 B ≤ 2.0 mg 渗透 C ≤ 14.0 mg 极易渗透 D ≤ 14.0 mg C. 样品的准备

?

取样：

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稳定性样品取样应按照规定和需求进行，科学、合理、具有代表性。详见第七章 “取 样”

?

样品量： 通常，应储存足够量的样品用于稳定性研究，如需要，应确保所有试验都可以

重复进行。

许多公司选择储存双倍的全检样品量. 即使选择简化试验方案设计 （例如，括弧法和矩阵） 时，也必须按照全面设计的方案储存所有的样品.

样品标识：

储存于每个条件下的样品应作适当标示，反映出产品的名称，批号，储存条件和稳定性

研究的初始时间等信息。例如:

D. 设备要求

用于稳定性试验样品贮存的设备应按要求进行确认，校正及定期维护，保证处于稳定的 状态。温度/湿度布点测定应建议与设备验证/再验证同步进行。具体参考“实验室设备的验 证及校正/维护章节。

样品储存设备 (恒温恒湿箱) 必须进行监控 （计算机系统自动监控或者手工记录等）， 维持温度和湿度水平位于规定的范围内。此监控检查必须正确记录。计算机系统自动监控应 实行访问控制, 相关人员须接受适当培训。设备应有报警系统提示，如果发生控制系统故障 失控，必须于紧急计划中规定后续行动，并对异常情况有及时的记录和调查。超出要求的情 况及相应的处理措施，参见质量保证模块“偏差系统“

样品应有足够的储存空间，同时应考虑备用设备或其它应急措施。如 1、委托有资质的 第三方负责样品的贮存，委托应严格按照法规和委托合同执行，详见第十四章 “产品的检 验”中“委托检验”部分。2、降低储存条件，如：

40℃/75%RH 条件下样品逐步地转移至 30C/75%RH，30℃/65%RH，30℃/环境自然湿 度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。

30℃/65%RH 条件下样品可逐步转移至 30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境 自然湿度。

25℃/60%RH 条件下样品可转移至 25℃/环境自然湿度

30℃/75%RH 条件下样品可逐步转移至 30℃/65%RH，30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH， 25C/环境自然湿度

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E. 挑战性试验储存条件

(1)影响因素试验

按照中国药典 2010 版规定，如下试验条件分别用于原料药及制剂的影响因素的测定

表 12-5 原料药及制剂影响因素试验条件

目的 试验批次 样品形式 高温试验 高湿试验 强光照射试 验 原料药 制剂 探讨药物的固有稳定性，了解其稳定性的影响因 考察制剂处方的合理性 素和可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工 与生产工艺和包装条件 艺、包装、贮存条件和建立降解产物的分析方法 提供科学依据。 1（如试验结果不明显，应加试两批样品） 将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养 去除外包装，置于开口 皿），摊成≤5mm 的薄层，疏松原料药摊成≤10mm 容器中 的薄层 60℃ 放置 10 days, 于第 5 天，第 10 天取样检测。40℃ 作为备份条件 于 25℃, 90% ±5%RH 条件下放置 10 天，于第 5 天，第 10 天取样检测, 75% ±5%作为备份条件.（备注：除按照稳定性重点考察项目要求检测外，同时 应准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸 湿 5%以上，则于备份条件下试验）。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部 放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择 NaCl 饱和溶液（相 对湿度 75% ±1%，15.6-60C），KNO3 饱和溶液（相对湿度 92.5%，25C） 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，检测。设 备：采用定型设备“可调光照箱”，也可用 光橱，在箱中安装日光灯数只 使达到规定照度） 当进行强度试验时，如产生过多降解产物时，试验条件可以适当调整. 根据药品的性 质必要时，可以设计其他试验，如考察 pH 值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。

(2)反复低温或冻融试验 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品须通过低温或冻融试验来验证其运输

或使用过程中的稳定性，作为影响因素试验的一部分。具体方法如下：

低温试验应包括三次循环，每次循环应在 2-8C 条件下 2 天，然后再 40C 加速条件下考 察 2 天，取样检测。

冻融试验应包括三次循环，每次应在-10C 至-20C 条件下 2 天，然后再 40C 加速条件下 考察 2 天，取样检测。

F. 特殊储存条件

除 ICH 标准储存条件以外，对于特定的产品，尚需测定进一步的储存条件下的质量稳 定性。例如：

半渗透包装产品的储存条件 (包装于 PE 安瓿或 PE 瓶中的洗液, SVPs & LVPs, 鼻喷剂, 眼药等)

实验室控制系统 GMP 实施指南 表 12-6 半渗透包装标准贮藏条件

12 稳定性实验

半渗透包装的标准贮藏条件 对于气候带 I 和 II 长期试验研究 中间条件 加速试验研究 对于气候带 III 和 IV 长期试验研究 30℃ ± 2℃ 加速试验研究 40℃ ± 2℃ 温度 25℃ ± 2℃ 30℃ ± 2℃ 40℃ ± 2℃ 35 % ± 5 % 最大 25 % ± 5 % 相对湿度 40 % ± 5 % 35 % ± 5 % 最大 25 % ± 5 % 如果药物制剂使用密闭容器（玻璃瓶、西林瓶、密封的玻璃安瓿）包装，环境湿度对此

影响极小，则水分测定并不是必需的。在这种情况下，建议贮藏条件可以参照下表：一般来 说，在这些试验中提供单独的设施进行考察并没有任何优势，相反，样品往往是储存在正常 气候箱中。

表 12-7 密闭包装贮藏条件

密闭包装的贮藏条件 长期试验研究 中间条件 加速试验研究 温度 25℃ ± 2℃ 30℃ ± 2℃ 40℃ ± 2℃ 相对湿度 环境 环境 环境 拟冷藏的药物制剂的贮藏条件参照下表

表 12-8 拟冷藏药物的贮藏条件

拟冷藏药物的贮藏条件 长期试验研究 加速试验研究

温度 5℃ ± 3℃ 25℃ ± 2℃ 相对湿度 贮藏 环境 若制剂拟深冷冻贮藏，参考以下建议表

在这种情况下，不推荐进行加速试验研究。但应对一批样品在略高的温度下（如：5℃ ± 3 ℃或 25℃± 2℃）放置适当的时间进行测试，以了解允许的短期偏离标签贮藏条件的 温度波动（短途运输）范围。

表 12-9 拟冷冻贮藏药物标准贮藏条件

拟冷冻贮藏药物的标准贮藏条件 温度 相对湿度 长期试验研究 -20℃ ± 5℃ - 备注： FDA 草案中规定的冷冻温度为-15℃ ± 5℃ (FDA, 1998)。

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12.5.3 样品提取

A. 原则

样品必须按照稳定性试验计划从恒温恒湿箱和其他储存条件下按时取出 样品可以在一个允许的时间偏差范围内取出。例如对于试验点间隔至少为一年，则偏差

为一个月是可以接受的。对于短期试验点，允许的时间偏差应适当减少，并应予相应的 SOP 中予以规定。例如，在长期稳定性试验的第三个月的试验点，早于或晚于 2 周的预设时间 是可以接受的。

对于加速试验条件，样品一般不推荐早于计划取样时间取出。另外，对于有效期月试验 点的样品必须取出并进行检验。 .

任何附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由责任授权人签字批准，并登记在册，必 须保证有足够的样品用于余下的 稳定性研究。

从恒温恒湿箱取出的稳定性试验样品应存放于适宜的贮存条件等待检验，并有明显标示。 样品取出后，应作标记，并登记于相应的记录中，进行检验。

B. 文件

稳定性计划：按照要求，应准备每年的稳定性试验计划，并得到相应负责人的批准，以 用于指导稳定性试验计划的实施。.

稳定性试验样品记录: 每次取出的样品数量必须记录.

12.5.4 分析

A. 原则

所有的稳定性试验样品都需按照试验方法进行试验，稳定性特征试验项目应规定于稳定 性试验草案中。

试验室对从贮存条件下取出的样品应在标准操作规程中明确规定完成分析的时间，并必 须在指定实限内完成，以避免试验数据缺少取出时间点的代表性。例如，对于一个月的试验 点样品，推荐于 2 周 之内完成测试，对于其他试验点的样品，建议自实际取样日后 4 周之 内完成测试，6 周内完成报告。 在完成分析之前，取出的样品应在推荐条件下贮存（如冷 藏等）

B. 试验点的设计

由于稳定性研究的目的是考察质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时 间点考察样品的质量变化。

考察时间点应基于对药品性质的认识和对稳定性趋势评价的要求而设置。 如长期试验 中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂 型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间。各法规对中间间隔点稍有不同， 但都必需覆盖整个的产品生命周期. 例如，

实验室控制系统 GMP 实施指南 表 12-10 稳定性试验点时间表

12 稳定性实验

试验时间表 长期试验研究 ICH ChP.2010 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 月 0，3，6，9，12，18，24， 36 月. 如效期长于 36 个月，则 每年一次直至有效期止 加速试验研究 ICH Ch.P.2010 USA Japan 0, 3, 6 月 0，1，2，3，6 月 0, 2, 4, 6 月 0, 1.5, 3, 6 月

C. 考察项目的定义

稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期内易于变化，并可能会影响到药品的质量、 安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的 要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般地，考察项目可分为物理、化学、生物 学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置参考如下的中国药典规定：

表 12-11 原料药及制剂稳定性重点考察项目参考表

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D. 消耗性试验

这种试验是为了模拟多剂量容器的应按规定禁止使用（如糖浆、口服溶液、软膏剂、滴

眼液）。根据包装上的说明，当产品含量只剩余 10％时即应该禁止使用。其次对化学和微 生物性质（如无菌）分析和评价。这些调查结果将用于包装信息，例如滴眼液应在开瓶 10 天内使用，超过期限则必须妥善处置。

E. 静脉注射剂的兼容性试验

许多的 API 都具有在塑料表面聚集的趋势， 从而引起次剂量的浸出。 因此，所用的 塑料容器和其他组分必须进行试验，如果必要的话，可以选择另外一种材质的塑料（例如： 硬塑料代替软塑料）。另外，还必须进行过滤性检查试验。

F. 橡胶塞和塑料组分的兼容性试验

这些兼容性试验专属 用于液体制剂和无菌粉针制剂。 FDA 推荐，除了使用药典中描 述的标准萃取溶剂进行试验外，应附加更灵敏更专属的试验。 例如口服溶剂， 样品倒置存 放，然后用 GC/MS 或其他适宜的方法分析内容物可能的污染。外观检测非常重要，例如口 服溶剂盖子 内的橡胶塞即为已知的污染源。

G. 光学稳定性 （ICH Q1 B）

(1)原则

按照 ICH Q1A（R2）规定，必须对新原料药和产品的进行光照试验的分析。ICH Q1B 中规定了一般实验条件。这个试验的目的是为了证明光照的影响不会引起质量上的不可接受 的变化。一般来说，光学稳定性只需选一批制剂产品进行试验即可。 API 的试验是强度挑 战试验的一 部分，应于研发早期进行。 (2)光源

光源必须符合 D65/ID65 的标准。ID65 相当于室内简介日光标准。如具有紫外-可见输 出的人造日光荧光灯、氙灯或卤素灯也是适合的。若光源发射光低于 320nm，应滤光除去。 另外，样品可暴露于冷白色荧光灯和光谱范围为 320~400 nm 的近紫外荧光灯。 (3)试验条件

试验进行时，温度必须加以考虑使得光线的影响可以独立评估。 如必要，一个包裹与 OPAQUE 膜中的控制样品必须放置于样品室（黑暗控制）。曝光必须至少为 1200klux.h , 并 且由紫外成分产生的能量必须至少为 200w.h/m2。 (4)API

API 的属性必须在试制阶段纳入考虑避免照射过程中升华，熔融或发生其他变化。 API 必须在所需的适宜的容器和阴凉处进行试验。 必须指出：在早期的研发阶段的挑战性试验 中，特意采用光降解方法进行杂质研究，而后来的调查重点是分析样品的保护措施。 (5)制剂产品

实验室控制系统 GMP 实施指南 12 稳定性实验

最初使用未包装的样品试验。如发生不能接受的变化，增加保护，首先以初级包装开始， 然后次级包装（即市售包装）。 基于试验结果，其包装必须改进，和/或改变配方。如同 API 一样，产品的特性必须加以考虑，并且使用密闭容器排除外部影响。 (6)参数分析

照射后，必须检测样品的物理特性-主要为外观，含量和杂质。制剂产品还包括崩解时 限和溶出度试验。然后，必须确定必要的防护方式。 (7)评估

一旦分析试验完成，必须评估结果。 基于 API 或制剂产品在研发阶段的经验，对比质 量标准做出判断。 必须确定相应的有助于保护产品质量防止不利影响的保护措施。

H. 微生物分析

(1)防腐：

无菌以及非无菌药品均可能含有防腐剂以保护制剂不受细菌和真菌污染。在批准的货架 效期结束时，在研发过程中必须确定防腐剂的最低含量。当低于处方中的防腐剂（如乙醇） 需求量时，最低限度必须经过微生物挑战试验确认，以确定安全范围（USP<51>）。 FDA 建议在货架效期内的初次、末次时间点及每一年，微生物应与防腐剂含量测定同时进行分析。 (2)微生物限度： 在非无菌药品的稳定性试验中，应进行定期核查微生物限度的符合情况。美国药典或欧

洲药典的规定同样适用。

(3)无菌试验：

在稳定性试验开始时，应对每批样品进行无菌检查。FDA 还建议应在货架效期每年及 结束时验证内包装的完整性。这个测试必须有足够的专属性和敏感度来检测不合格品的缺陷。 美国药典中的无菌试验（USP<71>）是用来确定样本大小的。根据 FDA 的规定，已通过完 整性测试的样品，可同时用于其他物理化学调查。但在任何情况下都不要将这些样品进行储 存及在以后重复使用。FDA 还明确指出，通过完整性测试被分析放行的样品不能用于无菌 试验的替代品。

(4)热原和内毒素： 热原和内毒素的检查必须在稳定性试验的开始和适当的时间间隔点进行。大多数的非肠

道用药，试验仅需在开始和效期结束即足够。对于干物质制造或溶液密封于安珀瓶中，只需 在开始进行试验。塑料容器和可旋盖的玻璃容器，至少在开始和结束时试验。

试验方法和标准参见第十七章“微生物”章相应章节。

I. 中间产品放置时间的研究

持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品 在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评 估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。此 特殊稳定性试验用以建立原料药用于生产前的贮存时间以及需采取的防护措施。类似的调查

12 稳定性实验 实验室控制系统 GMP 实施指南

也需进行去测定生产中间阶段产品，如半成品包装前的最长贮存时间及包装容器。FDA 一

般接受 30 天的放置时间，更长的时限需要提供数据支持。 至少用一批产品进行指定包装条 件下放置时间的研究。

通常，中间产品放置时间的研究应涵盖以下几个方面： 批次：至少一批，工艺验证中，3 批验证批次可同时用于研究 样品量：至少双倍量样品，单独包装 包装：模拟拟定的包装形式

贮存条件：模拟最恶劣的贮存条件，（如可用恒温恒湿箱）或真实的贮存条件（如生产 的储存间）

取样点：预期的最长储存时间点及设计中间点 关键试验项目：参考稳定性试验的重点考察项目，并结合剂型与药品的特性，设计专署 试验。

例如一片剂产品的生产过程中，如下阶段可以适用于进行中间产品放置时间的研究

表 12-12 片剂中间产品放置时间研究示例

产 品 试 验 生产阶段 项目 包装 贮存 时间 点 原 料 含量， 2 层 生产储存 0，1， 分包装后 杂质 PE 袋/ 铁 间 （18-25C）/ 2，4 周 桶，内有 5 （30-65%RH） 克干燥剂 终 混 水分， 2 层 生产储存 0，1， 颗粒 含量，杂质 PE 袋/ 铁 间 （18-25C）/ 2，4 周 桶，内有 5 （30-65%RH） 克干燥剂 裸 片 水分， 2 层 生产储存 0，1， （片芯） 含量，杂 PE 袋/ 铁 间 （18-25C）/ 2，4 周 质，溶出度 桶，内有 5 （30-65%RH） 克干燥剂 包 衣 液 微 生 玻 璃 冰 物限度，干 瓶 （密闭） （2-8C） 物质 箱 0，1， 2 周 半 包 水分， 2 层 生产储存 0 ， 装品（包衣 含量，杂 PE 袋/ 铁 间 （18-25C）/ 2，4，8 周 后） 质，溶出度 桶，内有 5 （30-65%RH） 克干燥剂

实验室控制系统 GMP 实施指南 12 稳定性实验

I. 运输条件的分析

(1)原则

除标示的储存条件外，转运条件也必须关注。有时必须监控从制造商库房到药房的长途 路线，以保证药品到达最终客户是完整无损的。 适当时，须进行转运验证。验证或调查过 程中，药品必须与记录温湿度的记录仪同时发送， 药品的质量需随后通过试验调查，从温 湿度记录仪中得到的数据需评估。 (2)条件定义

转运条件一般如下规定：

表 12-13 转运运输条件示例

运输条件 类别 名称 描述 A 深冷冻运输 在-15 ℃以下不间断运输和临时存储 B 不间断冷藏运输 在+2～+8 ℃温度下不间断运输和临时存 储 C 冷藏运输 在+2～+8 ℃温度下短暂间断运输和临时 存储 在 30℃以下短暂运输和临时存储(最大周 D 受控 期 1 个月) E 一般 运输和临时存储没有特殊要求

必要的运输验证按如下程序进行：

产品被列为处于研发阶段，必须进行检查以确定在特定的条件下该产品是否会继续保持 包装的完整。

新产品经过三次运输并在此期间进行数据记录和评估。评估还应包括运输条件产品外观 的影响。

评估运营商，以确定他们是否能符合入上表指定的条件，并签订商业和质量协议 定期检查运营商的对条件的承诺，例如每隔两年。

12.5.5 简化方案设计

A. 目的

为了将稳定性研究的人员和财务的付出保持在尽可能低的花费上，基于 ICH Q1D，可 以如下进行简化试验，目的为减少费用和试验室的消耗，同时必须避免任何信息丢失。

B. 原则

保证法规及必需的基本要求。

C. 括号法

括号法是一种稳定性试验的设计方案，它对某些设计因子（如规格、包装大小和/或 填充量）处在极端状态的样品，与完整设计方案一样，在所有时间点进行试验。这种方

12 稳定性实验 实验室控制系统 GMP 实施指南

案假设：任何中间状态样品的稳定性可以用被试验的极端样品的稳定性所代表。括号法

可以应用于处方相同或相近的多个规格的样品研究中。例如由相同粉末混合物、不同填 充量制成的不同规格的胶囊。凡粉末混合物在质量上是一致而其数量上不同时，必须提 供理由。但是，括号法不适合用于质量上不同（其他辅料）的粉末混合物。

?

应用实例

表 12-14 括号法方案设计

括号法 剂量 批次 1 2 包装 15 ml T T 规格 100 ml 500 ml T T T =已测试样品

50mg 3 T 4 75mg 5 6 100mg 7 T 8 T 9 T T T T T 备注：所有的样品必须按照全面设计来存储，括号法只能应有于最终的分析。 如果无 法确认被选择受试的规格或容器尺寸和/或填充量确实是处在极端状态，那么应用括号法是 不合适的。

D. 矩阵

定义：用统计学设计作为基础，仅在特定的试验点对选定的子因子进行试验。样品的子 集变化从一个点到下一个点。 一般来讲，所有的因子必须 在开始和效期点进行试验。一般 以 1/2 或 1/3 比例减少， 但真实的节约应低于此值。设计方案假设受试的每个样品子集的 稳定性代表着所给时间点上所有样品的稳定性（同一制剂、次级包装系统影响、设计因子、 需考虑因素等）。

?

应用实例

以 1/2 减少量的矩阵设计

表 12-15 矩阵法方案设计

矩阵法 1 (1/2 设计，减少 1/2) 剂量 50mg 批次 试验次数(月) 0 3 6 9 12 1 T T 2 T T 3 T 100mg 1 T T T 2 T 3 T T T T T T T T T T T T 12.5.6 上市产品的稳定性试验

药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不是实际生产产品的稳定性，具有一定的局 限性。采用实际条件下生产的产品进行的稳定性考察的结果，是确认上市药品稳定的最终依 据。

实验室控制系统 GMP 实施指南 12 稳定性实验

在药品获得批准上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期实验。根据继续进行 的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。

药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装 材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并于变 更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。

A. 追踪（持续）稳定性实验

目的：保证按照固定验证过的生产参数制造的产品质量维持在稳定的趋势 要求：通常情况下，至少每年每个产品的每个剂量和规格都有一批必须放置于持续稳定 性试验，稳定性报告必须定期更新。

可以按如下设计方案实施：

? ? ? ? ? ? ?

仅在长期稳定性报告中标示的储存条件下储存 在所有 初级包装材料中储存

储存足够量的样品以推动以年度为基础的试验直至有效期 仅分析稳定性涉及的因子

推荐每年进行测定，至少 在有效期的开始，中间和结束点进行分析 矩阵是被接受的

出口美国的产品年度分析（如适用）

B. 承诺稳定性实验

目的：特殊类型的稳定性，其报告与试验方案应提交给权威机构 要求：应用于下面的情况

? ? ?

原料药和药品制剂 转移到商业生产上的稳定性研究，即生产的前 3 批产品已获得批准， 因变更引发的稳定性研究，例如生产的改变、处方或包装的改变、厂房的变更。 权威机构要求补交数据

例如，如果新产品申请用的现有的稳定性数据不是来自于 3 批生产规模的批次，则需 承诺将最初三批生产规模的批次放于长期稳定性实验和加速稳定性实验。

12.5.7 评估

稳定性数据评估的基本概念与单或多因素研究及全部或降低设计的研究相同。从正式的 稳定性研究得到的数据，以及适宜的支持性数据都应进行评估，以确定关键质量属性是否可 能影响产品质量和原料药或药品性能。每个属性应分开评估，并应全面评估判断所提议的复 验期或有效期，储存、包装条件，一般如下确定：

?

贮存条件的确定

应综合影响因素实验、加速实验和长期实验的结果，同时结合药品受流通过程中可能遇 到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按规范术语描述。

12 稳定性实验

?

实验室控制系统 GMP 实施指南

包装材料/容器的确定

一般先根据影响因素实验结果，初步确定包装材料和容器，结合加速试验和长期试验的

稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。

?

有效期的确定

药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终又效 期的确定一般以长期试验的结果来确定。

由于试验数据的分散性，一般应按 95% 可信度进行统计分析，得出和理的有效期。如 三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。 若数据表明测定结果变化很小，提示药品很稳定，则可以不作统计分析。

如下 ICH 具体原则可供参考

A. 欲贮存于室温的 API 复验周期和药品有效期的数据评估

?

在加速储存条件下无明显变化

? 长期和加速试验数据显示很小或无改变和很小或无可变性：无需统计学评估，

但须提交证据说明。复验期和有效期限可以外推至最长支持数据实限的两倍但 不超过 12 个月 ? 长期和加速试验数据显示随着时间推移有变化和/或变异：如果一个或几个因 子的变化显著，长期数据的统计学分析适用于确定复验期和有效期。如果存在 批间或其他因素变异，其复验期和有效期限不能超出所提交的合格数据的实限。 如果变化源于特定因素， 可针对该因素的不同水平（如不同规格）设定不同 的复验期或有效期。可用外推法来设置长期稳定性试验数据覆盖范围的复验期 或有效期。但是，外推的程度取决于有效的其数据是否能进行统计分析：

数据不能作统计评估或 统计评估未作，复验期和有效期限可以延长到 1.5 倍的最长长 期支持数据，最大允许延长期限为 6 个月。 数据可以做统计评估， 如已做统计评估，复验期和有效期限可以延长到 2 倍的支持数 据的最长实限，最多允许 12 个月，支持性数据要求来自注册研究。

?

加速储存条件下明显变化 当加速储存条件下明显变化时，可以使用中间存储条件的数据。

? 中间存储条件无明显变化

数据不能统计分析或未评估：复验期和有效期限可以最多延长至长期稳定性数据时间外 3 个月。

数据可以进行统计分析：如完成统计分析，复验期和有效期限可以延长至 1.5 倍的长期 稳定性数据，但最多不得超过 6 个月。

? 中间存储条件有明显变化 如明显变化发生于一个或几个因素，复验期和有效期

限不能长于长期稳定性数据的实限。

另外，复验期和有效期限有可能被要求短于长期研究的支持数据实限。

实验室控制系统 GMP 实施指南 12 稳定性实验

B. 拟贮存于冰箱中（2-8 ℃）的 API 复验周期和药品有效期 的数据评估

原则同室温储存产品。因其不稳定性，外推效期需谨慎， 另外，无中间储存条件。

?

在加速储存条件下无明显变化

? 长期和加速试验数据显示很小或无改变和很小或无可变性：无需统计学评估，

但须提交证据说明。复验期和有效期限可以外推至最长支持数据实限的 1.5 倍 但最多不超过 6 个月。 ? 长期和加速试验数据显示随着时间推移有变化和/或变异：

数据不能作统计评估或未作统计评估，复验期和有效期限可以延长到 1.5 倍的最长长期

支持数据，最大允许延长期限为 3 个月。 数据可以进行统计分析：如完成统计分析，复验期和有效期限可以延长至 1.5 倍的支持 数据，但最多只允许延长 6 个月。

?

加速储存条件下明显变化

? 变化发生于 3 个月和 6 个月之间 复验期和有效期限应根据长期试验的数据

来定， 不宜使用外推法。某些情况下，还可

能定一个比长期试验数据覆盖的时间更短的复验期和有效期。如果长期试验的数据显示变异 性，应该用统计分析验证所建议的复验期和有效期是否适用。

? 变化发生在前 3 个月

与上相同。 另外，对稳定性有影响的超出储存温度的行动需讨论和评估。

C. 拟贮存于冷冻（-20 oC）的 API 复验周期和药品有效期的数据评估

长期数据用于确定复验期和有效期。另外，可以储存一批产品于高温（5 度或 25 度） 储存条件，以评估短实限的稳定性影响。作最长三个月的试验，以得到数据证明超出可接受 的限度。

12.5.8 数据汇总

所有的稳定性试验结果和相关调查均需记录，稳定性数据应如下章“文件”方式报告， 以保证从连续的样品点产生的信息易于比较。

12.5.9 统计分析的程序

这一分析的目的是为了建立一个高可信度的复验期或货架期，以确保将来在相似条件下 生产、包装和贮藏的所有批次的样品的定量特性在此期间内能符合认可标准的要求。一旦采 用一种统计分析方法去分析注册批次的数据，则应采用相同的统计方法对后续稳定性承诺批 次的数据进行分析。

回归分析是评价定量特性的稳定性数据和建立复验期或货架期的一种合适的方法。定量 特性与时间的关系决定了这些数据是否需要进行转换，然后再进行线性回归分析。平均值的 95%单侧置信水平低限应用于确定随时间减少的定量特性（如含量）的复验期或货架期。而 平均值的 95%单侧置信水平上限将应用于随时间增加的定量特性（如降解产物）。该程序 可用于评估单批或经适当的统计分析后合并的多批次产品的复验期或货架期。

12 稳定性实验 实验室控制系统 GMP 实施指南

备注：如果一种统计分析用于注册批次，那么相同的统计程序应用于相应的承诺稳定性

批次。

线性回归、合并检验和统计模型一般可应用于稳定性分析的定量结果评价。

12.6 文件

12.6.1 标准操作规程

必须建立标准操作规程去描述稳定性试验的程序和要求，复检期/有效期声明和推荐储 存条件和转运条件的测定。

12.6.2 稳定性实验草案

稳定性草案是稳定性研究的基本部分，应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：

? ? ? ? ? ? ?

每种规格、每种生产批量药品的考察批次；

相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法； 检验方法依据； 合格标准；

容器密封系统的描述； 试验间隔时间（测试时间点）；

贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试 验的标准条件）；

检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。

?

所有的稳定性草案必须有责任授权人批准后执行，注册稳定性相关的试验草案须经由注 册部相关责任人复核并批准。稳定性试验草案必须在稳定性研究启动之前得到相关责任人的 批准。

如果在市产品的持续稳定性程序不同于初始的长期稳定性试验研究，则必须提交书面证 明，作为上市批准档案的一部分。

12.6.3 计划

每年的年末必须准备下一年的“年度稳定性计划“ 一旦新的稳定性研究被启动，补充 性的 “ 年度稳定性计划“ 必须相应准备。如果需要，及时更新 “年度稳定性计划”添加 补充性的计划内容。必须按照 “年度稳定性计划”进行稳定性试验管理。

12.6.4 记录

取样: 样品必须根据稳定性试验计划按时取出，并及时记录于相应的记录中，同时，样 品必须转移至相关实验室登记及随后的分析试验，分析记录应及时出具。原则详见 “原始 数据管理”章节。

实验室控制系统 GMP 实施指南 12 稳定性实验

12.6.5 报告

稳定性报告应包含稳定性研究中收集的所有相关的数据，也包括对正在进行的或已完成 的稳定性 研究所得结果的科学的数据评估和结论. 一般情况下，稳定性报告要按时撰写和 更新.

稳定性报告须包括但不限于以下所列条款:

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

所选的批次 产品性能的汇总介绍 产品有效期 批生产信息 分析试验和质量标准 试验结果

与稳定性试验草案的偏差（若适用） 结论 数据表

适当的趋势分析和统计分析 适当的统计分析图表。

稳定性试验报告应由责任分析师撰写/更新，并经由责任授权人批准。 长期稳定性试验

和持续稳定性试验应定期报告汇总，建议每年至少以中期报告或数据汇 总表的形式报告一次。所有稳定性研究完成后，应出具最终的稳定性报告。

12.6.6 年度趋势分析与评估

在年度产品回顾的报告中，其回顾期限内从事的所有稳定性研究均需加以描述和评 估， 对于复验期/有效期的支持结论必须明确定义。

12.7 稳定性超标或超趋势调查处理

12.7.1 原则

应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查，如超出标准（OOS）、超出趋 势或预期（OOE）。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品 监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。

12.7.2 程序

调查程序参见“实验室调查”章节，简单描述如下： 例如对持续稳定性试验 OOS/OOE 的调查处理

原则：任何超出标准和超出趋势的结果必须进行调查，并采取相应的措施

质量警报：一旦追踪稳定性试验 OOS 结果被确认，应立即书面通知质量保证部，最好 在短期内完成实验室调查报告。

12 稳定性实验 实验室控制系统 GMP 实施指南

可能的召回：如果质量警报包含潜在的召回，则必须按照召回的调查程序进行。

产品失败的调查：必须在质量保证部的领导下，进行全面的产品失败调查（见 QS 模块），

对于已生产或即将生产的批次必须采取相应的措施。

产品评估：在相关质量团队的领导下，对包含所有涉及的操作进行全面的产品质量评估， 并决定应采取的行动，包括召回，以保证现有的和将来批次的产品质量。此评估一般应在 20 个工作日之内完成。

相关质量团队的组成：推荐为如下 领导：稳定性试验室负责人/委托方质量保证负责人（如果为第三方制造产品） 委员：生产方质量保证部，法规部，总部质量保证支持 特别专家：供应链部门，医学专家，当地质量保证部，当地药品法规事务部 紧急变更：如紧急行动是必须的，此委员会有责任在正式批准的变更流程生效之前去实 施变更。无论采取何种方式，所有的步骤均需记录， 在变更系统中的追踪记录需随后进行。

通知质量受权人：要将 OOS 的结果以及由质量警报组织所作的决定及时通知质量受权 人（负责产品放行至市场）需要被通知。有时 ，当地质量保证部门须将情况报告给当地健 康组织。

通知健康组织：应对所有超出标准或明显的非典型趋势的结果进行调查。所有确认的 OOS 结果，或明显的负面趋势，均应报告给相应的主管当局。该结果给在市批次带来的可 能的影响必须在与主管当局的商议中加以考虑。

【要点回顾】

?

稳定性研究的系统：

? 原则描述

? 是否使用矩阵或 bracketing ? 是否委托他人操作 ? 检验试验项目 ? 接受标准定义 进程

?

? 流程

? 时间间隔，试验批次定义 ? 适宜的分析方法？

? 如果 OOS 结果出现，将采取什么措施？ ? 如果发生变更，如何执行试验？

?

前提/设备：

? 是否有适宜的储存条件？ 专用？是否验证？ 正确标识？

? 温度计及湿度测量仪是否校正？ 是否持续监控温度与湿度？ 如何储存光敏

实验室控制系统 GMP 实施指南 12 稳定性实验

感物质？

? 现有的报警系统（使用日志）？

13 超出标准及超趋势的实验结果调查 实验室控制系统 GMP 实施指南

13 超出标准及超趋势的实验结果调查

本章中涉及以下问题：

? ? ? ?

什么是 OOS/OOE 结果？ 相关指南适用于哪些领域？

处理 OOS/OOE 的程序是什么以及处理过程中应考虑哪些因素？ OOS/OOE 结果处理的文件要求是什么？

【法规要求】

2010 版 GMP 正文：

第十一条 质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须

按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。检验结果超标调查

13.1 定义

超出质量标准的实验结果(OOS)：结果超出设定质量标准。 超出趋势/预期(OOE)的实验结果：结果在标准之内，但是仍然比较反常，因为这个结果 与长时期观察到的趋势或者预期结果不一致。

对于上述任何超出质量标准及趋势/预期的分析结果都须进行实验室调查。此调查应应 遵循真实，科学，有效的原则，必须符合相应的法规要求。

13.2 重要性

对分析的结果的调查是判断产品是否放行于市场或从市场中可能的召回（例如持续稳定 性结果超标时）的依据之一，即使最终判断为非产品原因，亦可以指导实验室发现实验缺陷， 进行整改并采取相应的预防措施。

13.3 应用范围

适用于所有在质量控制实验室以及中控实验室发生的任何对初始物料（包括原料、辅料、 包装材料等），中间产物以及成品的检验。不建议用于与 GMP 相关的实验室新仪器设备在 批准使用前的仪器和系统的验证，在此阶段出现的此种超标/趋势状况将在验证报告中讨论。

13.4 实施

13.4.1 一般原则

? 一旦出现超标或超趋势/预期的结果，必须进行实验室调查以便确认结果是否有效。即 使

已根据有效的 OOS 结果判定一批产品为不合格品时，仍需进行调查以找出确切的或 可能的不合格原因，并评估该产品或其它产品的其它批次是否受该 OOS 结果的影响。 在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的预防和整改措施。

实验室控制系统 GMP 实施指南 13 超出标准及超趋势的实验结果调查

? 实验室调查必须迅速开展，优先权高于其他工作。如果初步调查结论确凿，已上市销售

的产品相关的实验室调查（如投诉样品，稳定性实验），建议应于 24 小时内开始并在最

短时间内完成，同时上报相关责任人，并及时跟踪调查进展和调查结果。如确认 OOS 结果有效且非实验室原因所致，须在调查报告批准后立刻通知相关法规机构，并在更短 时间内得出调查结果 （例如 FDA 规定应于 72 小时内得到通知）。

? 对于与上市产品无关的 OOS/OOE 结果，也建议尽快进行调查，以确定超标是否来源于

生产过程的偏差，以便及时进行纠正。

? 如在实验中出现明显的错误时（如，突然停电造成仪器自动关机，玻璃仪器爆裂等），

在通知相关负责人后，可停止实验，并做好相应记录和调查，该实验视为无效。必须重 新进行实验以获取有效结果。

?

一般情况下，报告结果是分析结果的平均值（如分析报告），但下列情况除外：

? 不要把 OOS 的结果和其他结果平均得到一个符合标准的结果，任何 OOS 个值

都需要进行调查。 ? 不要平均那些可以显示批产品个值差异的结果（例如溶出度，含量均匀度）。

? QC 的分析结果总是对部分产品（即样品）的测定。 因此取样过程必须保证样品具有 代

表性，保证实验结果能代表该批产品的质量。

? ?

确认行动必须仔细，有效地，公正地进行，并且在基于事实的基础上完全记录。 所有的溶液必须保留至调查结束。

定可以允许进行到下阶段多样品的分析。例如，对于溶出度的测定，如第一阶段 6 个单 值不符合要求，可以进行到第二阶段 12 个单值和/或第三阶段 24 个单值进行评估。含 量均匀度测定亦如此，如第一阶段 10 个单值不符合要求，可以进行到第二阶段 30 个单 值的结果评估。

? 所有的重复取样、复检都须得到相关责任人的批准后进行。除非按照实验方法和药典规

13.4.2 流程

如下流程图是实验室调查所遵循的一个通用的指导原则。考虑到不可能预见调查中的所 有可能情况，所以有些调查可能会与流程图描述的顺序有所不同。参与者应全面科学地判断， 合理严谨地思考，调查过程必须完整记录。调查报告应得到相关负责人的批准。

13 超出标准及超趋势的实验结果调查 图 13-1 实验室调查流程图示例

实验室控制系统 GMP 实施指南

分析结果 产品判为合格 OOS/OOE？ 通知责任人 文件复核，公式复核 计算是否正确？ 调研阶段 1 明显的分析错误 （检查表） 外观，取样过程 样品是否正确？ 重新进样 分析是否正确？ 检验方案 调研阶段 2 不明显的分析错误 或其它错误 （检验方案） 进一步调查 初始样品复验 重新取样 （n≥3） 调查结论？ 分析错误 样品错误 产品失败 未知错误 调查报告 调查报告 （包括改正和预防措 施）

预防措施的实施与监控 以上流程图中术语定义如下： 初始样品复检：用相同的样品或相同数量的样品重复实验

实验室控制系统 GMP 实施指南 13 超出标准及超趋势的实验结果调查

重复进样：从依然有效的试验溶液中重复进样，以确认是否为分析仪器的影响。 重复取样：按照预定的计划从一批中重新取样， 可以与原始取样计划不同

分析错误：造成分析结果与真值的偏差的原因是实验进行中的错误，如技术问题的结果。 有如下两方面分析错误：表面的（可重复性的）与非表面的 （不可重复性的）。前者可以 归结于不正确执行分析（例如，文件的错误，非正确的计算/ 评估，试验条件不合规，不正 确的标准，不正确的样品/标准品的初始称重，不正确的稀释，未校验的分析仪器），后者 可归结于以前从未检出过的潜在的错误（例如，分析方法的不精确性，不稳定的分析方法引 起）

产品问题：造成分析结果与真值的偏差的原因是制造的错误引起产品质量的缺陷。 分 为以下两种：和制造流程无关（例如，不正确的初始称重，不正确的混合时间，操作错误） 以及与制造流程有关的（流程验证的不足，不精确的/不正确的生产配方）。

此部分不涵盖于实验室调查范围内，此原因应在排除实验室问题后，由质量保证部和生 产部共同调查确定。

样品问题：造成分析结果与真值的偏差的原因是样品准备的错误。例如，取样，样品混 淆，不正确的标示，样品质量的变更等。

未知错误：造成分析结果与真值的偏差的原因不能被定义为以上三种类型，是偶然发生， 不可控的。

具体流程可如下实施：

A. OOS /OOE 实验结果的鉴定

分析师对于每一个分析结果都须对照相应的质量标准和历史趋势进行评判，以断定是否 为超标或超出趋势结果。 如有异常数据发现，需立即报告相关责任人，并保留所有样品、 标准品、玻璃仪器、试剂和样品溶液直到实验室调查批准总结为止。后续的调查必须去确认 每一个 OOS/OOE 结果的原因 备注：各公司应根据各产品的特性，对每一个实验项目的历史数据进行趋势分析，从而 根据科学的统计法、公司经验及内部需求等制定出 OOE 的标准（放行实验和稳定性实验标 准可以不同），并作为标准操作规程或内控质量标准严格执行。推荐于每年的年度产品评估 中对此内控标准进行再评估或必要的修订 （如由任何变更可能引起的偏离）

如果一批产品最终被报废，同样需要进行确认，去确定哪些其他批次，其他产品已经被 这个差错影响。调查行动必须与结论，采取的措施等共同记录于报告中

B. 调研阶段 1

证明是否为明显的分析错误引发

?

计算错误：重新进行计算，以确定是否为计算错误。如必要，重新进行计算公式验证。

如确定为分析错误，必须在分析文件中改正，改正后的结果为最终结果，不需要进一步调查。 品比较)，同时对取样过程进行调查（包括取样环境、取样方法、取样工具和取样人 员的操作过程等），以确定原始样品是否具有代表性。如确定为样品问题，则初始结果

? 样品调查：检查原始样品 (包括外观,标签及包装,储存条件，并与同时检测的其他批次 样

13 超出标准及超趋势的实验结果调查 实验室控制系统 GMP 实施指南

及原始样品判为无效，需重新取样测定。

? 实验室分析过程及相关调查：一般可从以下几方面进行

复核实验文件，确认实验过程及方法正确。 确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合

要求。

检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。 确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软件的核实。 确认正确的操作参数或设定。 确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。 检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用正确并没有可见的污 染。

评估分析师的培训历史和经验。 复测包括原始制备的溶液或进样溶液(如果调查需要)，或者是新制备的溶液或进样溶液 （如果原始溶液不再有效）

评估与 OOS 或异常数据同时检测的所有批次。 收集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的 10 个连续批次的数据或两年的历史数 据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。

经过以上初始调查，应得到明确的结论证明 OOS/OOE 是否为明显的试验室错误引起， 否则，需进行到调研阶段 2。

C. 调研阶段 2

进一步的试验室调查，证明异常结果是否为实验室原因或者是产品缺陷 多倍量样品的复检一般应用于此阶段调查，推荐 3 倍量，应提前规定于文件中。此复

检应有专人复核, 适当的话可使用同一仪器设备进行复检。所用样品必须是初始样品 （如 不能证明初始样品无效）。除了中间控制实验室为满足生产程序需要立即进行复检以外，其 他复检必须相关责任人批准后进行。

复检可以有下列两种形式：

?

对部分数量的初始样品进行复检 应对最初所用的相同的样品进行复检，并重复对样品

的处理过程（初始称量），但应由

另一检验员来执行。但是，不能够无限地进行重复，复检的次数应是提前规定于测试方案中。 一旦 OOS 结果被证实，那么这一批次的产品须被判为不合格品。但如果 OOS 结果未被证明， 那么可以认为第一次的结果是无效的并由新的数据来取代。

? 对本批新样品进行检测（再取样）

实验室控制系统 GMP 实施指南 13 超出标准及超趋势的实验结果调查

当第一次的复检结果显示与原检测的差异很大，则在这种特殊情况下，可能会需要重复 取样。其测试方案也应该同样提前得到批准。

?

对新数据进行计算

复检时每个样品的检验结果应分别评估，不能平均，以便找到 OOS 的可能原因只有在 特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测时。隐藏的可变数值的可能性应作为一个问题 来看待。在特定情况下，应列出对平均值的相对标准偏差（含量均匀度测量）。当检测混合 物时，不允许进行求平均值来处理数据。对同一样品溶液的多次进样结果的平均值可以作为 一个结果数据。如果多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准的，那么即使平均 值符合标准也应对 OOS 结果进行调查来澄清原因。

D. 结果评估与结论

实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估并为最终的产品放行或否决提供一部 分依据。批产品质量的评估是基于调查结果和是否通过批准。如果发现 OOS 数据的某个原 因会导致该数据无效，那么它将不能够用于批次评估。如果 OOS 结果显示产品质量是受损 的（即 OOS 被证实），那么在做出放行决定时就必须仔细考虑。一个被证实的 OOS 结果必 将导致批次产品被拒绝或销毁。在得到一个不确定的结果时，必须做出合适的决定。一般来 说在化学分析中是不允许使用统计学方法的（离群值检测）

如经实验室调查后，确认 OOS/OOE 的根本原因非实验室原因所致，则应由质量部与生 产部共同进行进一步的调查，如进行偏差处理等行动。质量控制实验室应按要求提供必要的 支持性工作。

E. 纠正和预防措施

必须基于调查的结果而采取预防措施，从而防止更多 OOS/OOE 结果的发生。首先必须 通过执行合适的措施来更正错误。不合逻辑的影响因素必须消除，从而防止将来发生不必要 的额外的 OOS/OOE 结果。这对于节约成本也将会有直接影响。在进行趋势分析时，需提及 最迫切需要采取的措施。

F. 趋势追踪

按照要求，必须保留 OOS/OOE 事件的清晰和完整的记录（可以是纸版或电子版）。对 OOS/OOE 结果的追踪活动之一就是定期对有关案例进行回顾。出于评价的目的，一个 OOS/OOE 结果并不能看作是一个孤立的、可被替换的，该系统应看作是一个整体。对趋势 的分析可以在早期揭示潜在的风险发生的概率，因此可以预防未来 OOS 结果的发生。 应对（产品、设备、方法）趋势进行常规监督来防止 OOS/OOE 结果的发生。例如，如 果某产品的含量值经常发生超标，那么这可能就是有之前未检测出的生产问题存在的信号。 当一个设备有产生 OOS 结果的趋势时，则必须对其进行维修、维护和再校准。如，果对设 备已进行了维护和再校准后发生 OOS 结果的频率仍然增加的话，更换设备可以作为最终的 选择。该方法适用于类似的程序。就像案例中所示的，方法可能会被阐述得更为详细。最后， 趋势检查也必须把人员因素考虑进去。如果（OOS/OOE）错误经常是由于员工中某一人而 引起的，那么这个员工可能就需要进行额外的更进一步的培训。

13 超出标准及超趋势的实验结果调查 实验室控制系统 GMP 实施指南

13.4.3 文件

标准操作规程：必须建立标准操作规程以明确调查的目的、范围、方式、流程及参与者

的职责。

实验室调查报告：用以记录所有的调查过程和结果，必须由相关质量负责人批准。调查 记录至少包括以下几部分：

? ? ? ? ? ? ?

OOS/OOE 的描述 原始数据的调查 样品的调查

复检计划及试验结果，如涉及复检

调查结果：应阐明调查的各个方面及其结果，汇总可能性的原因 结论：应阐明结果的有效性

预防性行动：如差错确认为系统问题，为避免相同的 OOS 事例再度发生，则，一系列 预防性行动应确定，并在调查报告中体现，并追踪其实施进展。

所有调查过程中的原始数据和相应实验记录均须作为调查报告的附件保留。

13.7.2 职责的确定：

分析师的职责: 分析师首先有责任得到准确的试验结果，并且必须警惕可能出现的问题。如果系统适用

性试验结果不令人满意，所有的数据必须判定为无效。分析师经核对质量标准确认实验结果 符合要求后，方可报废试验溶液。在明显犯错的情况下，分析师一定不可以故意地继续进行。 如果得到 OOS/OOE 结果，必须通知主管。在调查过程中，分析师应

实验室负责人的职责: 实验室负责人必须客观的，迅速地，公正的进行实验室调查。可能性的实验室差错必须

立即确认。确保在调查过程中清晰，完整地记录每一步。实验室负责人应追踪调查进程并推 动进展。当实验室调查被确证后，应告知和培训所有相关的分析师。

质量保证部负责人的职责：

? ? ? ? ?

审批报告和文件。 检查整改措施的执行情况

监控已执行的整改措施和预防措施的有效性和适当性 通过回顾足够的调查数据放行和否决产品。

对于在市批次，一旦确定 OOS 结果，应在 3 日内报告权威机构，并采取相应的措施。

【实例分析】

HPLC 法对一产品某一批进行含量测定，发现两个值中有一个值超出质量标准。

超标结果程序 （OOS 结果）

SOP

xx-xx-nnn-vv

号 ：

实验室控制系统 GMP 实施指南 13 超出标准及超趋势的实验结果调查

起 始 有 效 yyyy 年 mm 月 dd 日 附 件 2 页 码 第 1 页，共 2 页 OOS 结果的检查（报告水平 1） 样品确认（标签）

日 期 ： ： ： OOS 结果 检测项目

结果 标准规定

结果判定 符合规定 不符合规定 符合规定

未应用

API 的含量

检查表

96.4% 94.8%

Mean X2=95.6% 95.0~105.0%

是

否

文档

书写/转抄错误 计算错误 ………… ………… 执行

操作偏差 错误的操作 ………… 标准品

是否为正确的标准品 是否处于有效期内 是否正确储存 初始称量是否正确 是否正确稀释 ………… ………… 超标结果程序 （OOS 结果）

： SOP 号 xx-xx-nnn-vv 起 始 有 效 日 期 ： yyyy 年 mm 月 dd 日 附 件 ： 2 页 码 ： 第 2 页，共 2 页 检查表 样品

是否为正确的样品 是否正确储存 初始称量是否正确 是否正确稀释 …………

是 否 未应用

13 超出标准及超趋势的实验结果调查 实验室控制系统 GMP 实施指南

…………

仪器

是否进行过校正 参数是否设置正确 进样是否正确 检测器是否正确 ………… …………

是否进行了系统适用性测试 ………… ………… ………… ………

判定

是 否

仪器评估错误 OOS 测试水平 2 措施

根据授权的测试时间表重新进行评估

检验人 主管

Yyyy.mm.dd Yyyy.mm.dd 日期

xxx xxx 签名

测试计划 超标结果程序 号 SOP xx-xx-nnn-vv （OOS 结果） 起 始 有 效 日 期 yyyy 年 mm 月 dd 日 附 件 3 页 码 第 1 页，共 1 页 OOS 结果的检查（第二阶段的测试计划） 样品确认（标签） 执行 OOS 调查（=测试计划） 重复分析（复检） 检测员 测试次数 检验员 1 6 检验员 2 …………

………… …………

仪器 评价 1.仪器 ………… 2.仪器 仪器灵敏度对 API 有条件限制 ………… 试剂 评价 同一试剂 ………… 其它试剂 新流动相 其它

另外一批 对照样品分析

…………

重复取样（再取样）

： ： ： ：

实验室控制系统 GMP 实施指南 13 超出标准及超趋势的实验结果调查

取样计划 其它调查 原因 ………… …………

该 API 可能....吸附在表面，因此应复检。使用一个对 API 有 条件限制的灵敏度系统来......

检验人

主管

yyyy 年 mm 月 dd 日 xxx

日期

签名 yyyy 年 mm 月 dd 日

xxx

表格-报告阶段

超标结果程序 （OOS 结果） 2） OOS 结果的检查（报告水平 样品确认（标签） OOS 结果 检测项目 API 的含量

结果 96.4%/94.8% X2=95.6% 98.2%/99.1% 98.0%/98.3% 98.5%/98.4% X6=98.4% 98.8%/98.4% X2=98.6% 98.4%/98.0% X2=98.2%

号 SOP xx-xx-nnn-vv 起 始 有 效 日 yyyy 年 mm 月 dd 日 附 件 4 页 码 第 1 页，共 1 页 期 ： ： ： ： 标准规定 结果判定 符合/不符合规定 符合规定

95.0~105.0%

复检

另外一批

95.0~105.0%

符合规定

放行分析结果

(yyyy 年 mm 月 dd 日）

结论 错误原因

措施

不明显的错误 样品 产品 未知 其它

从第一次测定获得的结果是无效的并将被删除。复检获得的值将被作 为结果。本批将被放行。

检测程序将需要修订，并将在评价中注明应使用对 API 有条件限制的 不灵敏的系统进行测定。

检验人

主管 Yyyy.mm.dd xxx

日期 签名

Yyyy.mm.dd xxx

【要点回顾】

?

OOS 系统：是否有关于 OOS 结果调查的 SOP？

13 超出标准及超趋势的实验结果调查

?

实验室控制系统 GMP 实施指南

实验室差错（操作者，设备）：如何实施实验室调查和高于实验室调查的正式的官方调

查？

程序相关差错：报告程序如何？ QA 是否参与？

OOS 结果的评估：相关 OOS 的决定如何作出？ 如何确定原因？ 试验结果无效：如何判断试验结果无效？ 谁可以判断试验结果无效？ 改正行动：实施的改正行动如何？

? ? ? ?

实验室控制系统 GMP 实施指南 14 原始数据的管理

14 原始数据的管理

本章中涉及以下问题：

? ? ? ?

原始数据需要保存多长时间？ 哪些原始数据需要存档？

原始数据的管理程序及注意事项是什么？ 存档的要求是什么？

【背景介绍】

除中国药品生产质量管理规范对质量控制部原始数据有明确的要求外，下表所列法规中 均有明确的要求。

国家，机构或组织 文件名称 美国食品药品监督管理局 Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality （FDA） Control Labs（section 13） 药物质控实验室检查指南中 13 章节 欧洲共同体药物评审委员 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice 会(EMEA) Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part I: Basic Requirements for Medicinal Products， Quality Control 良好的医药和兽药生产质量管理规范，第一部分中的 质量控制 药品检查合作组织 （PIC/S） Aide Memoire on Inspection of Quality Control Laboratories 质量控制实验室检查检查备忘录 Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products PART I chapter 6 良好的药品生产质量管理规范，第一部分第六章 Good Manufacturing Practice（GMP）Guideline -2009 edition 药品生产质量管理规范指南 2009 版 加拿大

相关定义与术语

?

数据

? 数据可定义为论据(Facts)

? 数据以多种形式存在 ，纸上的数字或文本, 电子形式的位和节点。

?

原始数据

原始数据包括工作单、记录、备忘录、笔记或准确的副本，它们是最初观察和活动的结

果，也是对项目，工艺或研究报告改进和评估的必要条件。原始数据可以是纸质形式也可以 是电子形式，但需在操作规程中予以规定。[PIC/S]

14 原始数据的管理 实验室控制系统 GMP 实施指南

作为过程的结果，原始数据有时以数据库的形式存在，以便容易用不同方式对数据进行

处理和分析

?

原始数据的类型

? 手写原始数据：手工记录一项活动的结果（如 pH 值，温度）。

? 电子原始数据，包括未被加工的原始数据，加工过的原始数据，以及再加工过

（手工/电子）的原始数据 未被加工原始数据：没有由用户选定参数（如色谱中的 积分参数）约束的数据。 加工过的原始数据：经过用户选定参数（如色谱中的 积分参数）约束的数据。

再加工过（手工/电子）的原始数据：由用户有意识的调整 参数后得到的数据（如增强 的色谱图）。

?

数据的完整性 数据的完整性是指数据自来源没有发生变化而且没有被无意的或故意的

修改，改变或销 毁。

?

数据完整的重要性

? 关系到病人的安全

? 报告准确和正确的数据是我们需履行的法律义务 ? 关系到企业和个人的名誉

只有完整的记录可以提供书面证据，证明分析的实际操作。原始数据的管理涉及自原辅 料到成品的检验的各个环节。数据的可靠性、准确性、完整性和可追溯性非常关键。它不仅 是完善的质量保证体系的需要，同时也为审计提供强有力的证据。

?

如何确保数据的完整性？

? 培训并增强全体人员的意识 ? 恰当的控制，包括安全性 ? 良好的管理体系

14.1 实验室原始数据的范围

【法规要求】

2010 版 GMP 正文： 第二百二十八条 文件

1. 质量控制实验室文件应符合第八章的原则，应有下列详细文件，如： (1) 质量标准；

(2) 取样操作规程和记录；

实验室控制系统 GMP 实施指南 14 原始数据的管理

(3) 检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）； (4) 检验报告或证书；

(5) 必要的环境监测操作规程、记录和报告； (6) 必要的检验方法验证记录；

(7) 仪器校准和设备维护的操作规程及记录。

2. 每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批 药品所有相关的质量检验情况。

【技术要求与实施指导】

14.1.1 实验室记录要求

实验室检验记录应包括所有实验的完整数据，以确保符合已确定的质量标准。

?

样品描述，包括样品名称或来源、批号或其他区分代号、取样日期，以及样品数量和样 品的接收日期。 试验中所用标准品的描述

试验中的样品称重或量取的量，标准品、试剂、标准溶液的制备和检验。

实验过程中产生的所有数据，包括来自分析仪器的图表、图谱和曲线图，以及其他能确 认物料和产品的数据。

与实验相关的所有计算。例如：度量单位，校正因子。 实验结果以及与接收标准的比对结果的描述。

实验者的签名以及实验日期，复核人签名签日期。复核人需对实验的准确性、完整性和 与质量标准的符合性进行确认。

? ? ?

? ? ?

14.1.2 数据完整性

以下方面的数据也应保持完整:

? ? ? ?

已确定分析方法的任何修改。

分析仪器，设备，计量器具和记录设施的周期性校验。 所有稳定性实验。 超出标准的实验室调查

14.1.3 数据记录形式

实验室的原始数据通常采用以下三种形式记录数据

? ? ?

检验记录

实验室日志，包括仪器使用记录，色谱柱使用记录，标准品使用记录等 电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料。

101

14 原始数据的管理 实验室控制系统 GMP 实施指南

14.2 实验室记录的设计

【法规要求】

2010 版 GMP 正文：

第一百六十五条 与本规范有关的每项活动均应有记录，以保证产品生产、质量控制和质量

保证等活动可以追溯。记录应留有数据填写的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹 清晰、易读，不易擦掉。

【技术要求与实施指导】

?

所有记录的形式在考虑其目的，功能和细节的基础上，应清晰易读以便于复核和审核。 文件避免手写，除非按需要填写数据。记录填写处应留有的足够空格。

记事簿。然而其他记录方式因具有较强的灵活性且管理安全也是可以的。例如以单页为 基础的检验记录，单页的检验记录需受控，系统收集后按顺序编号。

? 记录体系应满足不同需求。检验记录 FDA 仍倾向使用预先编号装订成册的实验室工作

?

如检验记录的母版文件为电子版方式，记录中的计算部分需经验证或确认。母版文件需 在验证或确认报告经批准后方可使用。

14.3 实验室记录的填写和复核

【法规要求】

2010 版 GMP 正文：

第一百六十五条 与本规范有关的每项活动均应有记录，以保证产品生产、质量控制和质量 保证等活动可以追溯。记录应留有数据填写的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹 清晰、易读，不易擦掉。

第一百六十六条 应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明 产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。

第一百六十七条 记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓 名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则 原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。

第一百六十九条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有 所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经受权的 人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来控制系统的 登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、 缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便 于查阅。

100

14 原始数据的管理 实验室控制系统 GMP 实施指南

【实施指导】

14.3.1 实验室记录的填写

? 记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应须遵循以下原则：在

错误的地方画一条横线并使原有信息仍清晰可辨，签注姓名和日期。必要时，应说明更

改的理由。记录不得使用铅笔和水溶性墨水填写。禁止用涂改液和橡皮。

?

在实验过程中应及时记录实验过程和结果，所有的观察结果都必须仔细记录。追溯性记 录和提前记录都是不允许的。

检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录 设备的信息，操作人应签注姓名和日期。

?

如打印出的原始数据记录纸张很小（如天平的打印记录）时， 应贴在相关记录的前 面或者背面。同时在打印记录上签名，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息， 操作人应签注姓名和日期。

? ?

活页文件必须系统收集并统一编号。

分析记录和报告应清晰，完整，真实，准确。文件可以是纸版，电子版或者图片形式， 但是在存档期间必须容易准确检索到。 原始记录不应留有空白区域或空白页。 仪器的维护和使用日志应符合下列要求：

? 重要的仪器应有日志，它用于该仪器的验证、校验、维护、的操作，同时应包

括操作日期和操作人。日志还应记录仪器的使用情况，如使用日期，样品名称 和批号。如有必要，应该包括仪器的使用时间。对于仪器的验证、校验、维护 和操作，操作人员应在操作中时时记录以表明该项工作已进行。 ? 使用子数据处理系统的，只有 经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除

情况应有记录；应使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后， 应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、 纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便 于查阅

? ?

14.3.2 记录的复核

? ?

原始数据需由第二个有资质的人进行复核，并签名签日期。

复核过程中如果发现错误，复核人需要与分析师进行讨论并更正。修改需由分析师签名 签日期，如需要还需注明更改原因。

实验室包括仪器使用记录，色谱柱使用记录，标准品使用记录等，如必要，可由责任人 员定期复核。

检验记录的复核必须由第二个人根据批准的操作规程和质量标准进行。复核的内容应在 相应的操作规程规定。

?

?

102

实验室控制系统 GMP 实施指南 14 原始数据的管理

14.3.3 记录更正要求

对于记录的更正，可采用必要时加注更改理由的方式。也可采用所有更改必须说明理由 的方式。为避免文字描述内容过多，可使用缩写形式表示，这种缩写形式应在相应的操作程 序中明确规定。

记录如因污损需重新誊写，需经批准同意后方可进行。原有记录不得销毁，而应作为重 新誊写记录的附件保存。同时还应说明誊写的原因。原则上记录不应进行誊写。

14.4 记录的管理

【法规要求】

2010 版 GMP 正文：

第一百六十八条 每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品 放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应由质量管理部门负责管理，至少保存至药 品有效期后一年。

质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其它重要文件应长期保 存。

第二百二十八条 文件

3. 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微 生物监测数据）。

4. 除与批记录相关的资料信息外，还应保存其它原始资料，如实验室或记录，以方便查阅。

【实施指导】

? ?

实验室应建立有关原始数据的管理程序。 记录的保存

? 所有的原始数据记录必须保留，数据不得随意写在零散的纸片上或记事贴上。 ? 通常不允许使用热敏纸，如果不可避免，可复印并在复印件上签名和签日期。 ? 如果原始数据没有作为最终实验结果出具，它仍需保存并注明其结果不被提供

的原因。这些原因应来源于相应的调查。 ? 应建立相应的规程规定所有记录的保存期。记录必需采用有序的安全的方式保

存。记录的储存区域，应限制人员进入，并在规定保存期内受权人能够容易查 阅。 ? 对于某些数据如环境监测数据、制药用水的微生物和理化监测数据，宜对数据

进行趋势分析并保存趋势图。 ? 所有记录在审核批准后，原件均可在专门区域集中存档。由专门人员进行管理。

103

14 原始数据的管理 实验室控制系统 GMP 实施指南

【实例分析】

记录是药品生产和质量管理过程中最直接最真实的反应，因此在 GMP 检查过程中非常

重视记录的审查。下面是 FDA 在 2010 年 1 月 28 日给国内某制药企业的警告信: 在 2009 年 7 月检查, 2009 年 9 月回复 FDA, 但未能满足要求.主要是三点问题:

（1） 质量部门没有保证原料进行过适当的测试和结果报告。

比如: 采用 2009 年 3 月 5 日 Y584-090301 批的 IR 图谱对进厂的 Y564-090401 和 Y584-090701 进行放行。这样的方法是不能被接受的, 同时也使人严重怀疑该工厂实验室进 行分析活动的完整性和可靠性。

（2）质量部门没有实施相关职责保证工厂生产的 API 符合 GMP 要求和已建立的质量 和纯度要求。

比如, 质量部门没有发现实验室人员提交的 IR 图谱, 没有代表进厂物料的真实结果. 你们的反馈没有关注到质量部门是否有能力控制和发现实验室文件的操纵或改变, 所以是 不充分的。

你们 2009-09-02 的回复中, 表示你们已经解雇了那个实验人员, 也表示你们已经将原来 的 QC 经理和质量经理从质量团队中调离. 同时你们也发现了另一个类似问题, LOT

Y535-090601. 但因为你们的答复中没有提供一个更全面的计划来确保所有有关 API 质量和 纯度数据安全性的计划, 所以也是不全面的。

（3）没有对日常测试中原始数据处理进行充分控制

比如, 你们工厂实验室人员可以修改打印与 IR 图谱有关的原始数据, 我们担心缺乏安 全控制的系统允许这样的行为。

你们回复中没有表示你们工厂将如何确保原始分析数据的完整性, 只是表示采购计算 机服务器用来保存和打印 IR 图谱。

请提供所涉及的新系统的配置信息, 相关新的或变更程序, 和你们如何确认系统的计划。

104

实验室控制系统 GMP 实施指南 15 物料及产品的检验

15 物料及产品的检验

本章中涉及以下问题：

? ? ? ?

质量标准的制定原则 检验的注意事项。 检验报告书的管理。 委托检验的要求。

【法规要求】

2010 版 GMP 正文：

第六章 物料与产品 第一节 原则

第一百零二条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应符合相应的质量标准。 药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。 进口原辅料应符合国家相关的进口管理规定。

第一百零七条 物料接收和成品生产后应及时按待验管理，直至放行。

2010 版 GMP 指南中第六章（物料与产品）第二节 原辅料

第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。

第一百一十四条 原辅料应按有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的 特殊情况，应进行复验。 第八章 文件管理 第二节质量标准

第一百六十四条 物料和成品应有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品 也应有质量标准。

第一百六十五条 物料的质量标准一般应包括：

(一) 物料的基本信息：

1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码； 2.质量标准的依据； 3.经批准的供应商；

4.印刷包装材料的实样或样稿。

(二) 取样、检验方法或相关操作规程编号； (三) 定性和定量的限度要求； (四) 贮存条件和注意事项；

105

15 物料及产品的检验 实验室控制系统 GMP 实施指南

(五) 有效期或复验期。

第一百六十六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验

结果用于成品的质量评价，则应制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。 第一百六十五条 成品的质量标准应包括：

(一) 产品名称以及产品代码； (二) 对应的产品处方编号(如有)； (三) 产品规格和包装规格；

(四) 取样、检验方法或相关操作规程编号； (五)定性和定量的限度要求； (六)贮存条件和注意事项； (七)有效期。

第十章 质量控制与质量保证 第一节质量控制实验室管理

第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应与产品性质和生产规模相适应。

企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应按第十一章中委托检验部分的规定，委托 外部实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。

第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应至少符合以下要求：

(一) 企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。 (二) 符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证： 1. 采用新的检验方法； 2. 检验方法需变更的；

3. 采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法； 4. 法规规定的其他需要验证的检验方法。

(三) 对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、 可靠。

(四) 检验应有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应与经确 认或验证的检验方法一致。

(五) 检验应有可追溯的记录并应复核，确保结果与记录一致。所有计算均应严格核对。 (六) 检验记录应至少包括以下内容：

1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同） 的名称或来源；

106

实验室控制系统 GMP 实施指南 15 物料及产品的检验

2.依据的质量标准和检验操作规程； 3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；

4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号； 5.检验所用动物的相关信息；

6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度； 7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号； 8.检验日期；

9.检验人员的签名和日期；

10.检验、计算复核人员的签名和日期。

(七) 所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应按经质量管理部门批准的方 法进行，检验应有记录。

(八) 应对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查。 (九) 必要时应将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应符合相关的 实验动物管理规定。动物应有标识，并应保存使用的历史记录。 第二节 物料和产品放行

第二百二十八条 应分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责， 并有相应的记录。

第二百二十九条 物料的放行

1. 物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性、 密封性的检查情况和检验结果。

2. 物料的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。 3. 物料的放行应由指定人员签名批准放行。 第二百三十条

产品的放行应至少符合以下要求：

(一) 在批准放行前，应对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应符合注册和本规范 要求，并确认以下各项内容： 1.主要生产工艺和检验方法经过验证；

2.已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录； 3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；

4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准； 5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；

6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；

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15 物料及产品的检验 实验室控制系统 GMP 实施指南

如偏差还涉及其他批次产品，应一并处理。

(二) 药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定。 (三) 每批药品均应由质量受权人签名批准放行。

(四) 疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家药品监督管理部门规

定的其他生物制品放行前还应取得批签发合格证明。

【背景介绍】

? 每批物料和成品均需由质量控制部进行检验并出具检验报告书。检验报告书中的结论作

为物料和成品放行的依据之一。只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的 原辅料方可使用，成品只有在质量受权人批准放行后方可销售。

?

对于中间产品或待包装产品的检验可由生产人员进行，也可由中间控制实验室或质量控 制部实验室进行。具体可由企业自己规定，但必须在相关文件中明确规定。

本章节主要描述质量标准（包括物料，中间产品/待包装产品，以及成品）的制定，检 验和检验报告书的相关要求以及委托检验。 本章节所提及的术语含义如下

?

?

? 物料：指原料、辅料和包装材料等。

? 产品：包括药品的中间产品、待包装产品和成品。

? 中间产品：指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。 ? 待包装产品：尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。 ? 成品：已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。

? 复验期：原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由

企业确定的需重新检验的日期。 ? 中间控制：也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加

以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作 中间控制的一部分。 ? 放行：对一批物料或产品进行质量评价，做出批准使用或投放市场或其他决定

的操作。

【实施指导】

15.1 质量标准的管理

质量标准不仅是检验的依据，而且是质量评价的基础。在完成物料，中间产品和成品的 检验后，通过对检验结果与质量标准的评估，并在完成其他项目的质量评价（详见 2010 版 GMP 指南中第十章中第二节中第二百二十九和二百三十条）后，才能得出批准放行、不合 格或其他决定。因此，必须制定质量标准。

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实验室控制系统 GMP 实施指南 15 物料及产品的检验

企业应建立质量标准管理的操作规程，包括质量标准的设计、制定、审核、批准 与发放。 质量标准的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应按操作规程管理， 并有相应的分发、撤销、复制、销毁记录。

15.1.1 质量标准的设计与制定

A. 设计与制定质量标准的一般原则

? ?

质量标准的制定必须满足 2010 版 GMP 指南中第八章中第二节中有关质量标准的要求。 企业在实际实施时, 可以编写一份满足 GMP 规范中所有要求的质量标准, 也可以制定 几份文件来满足所有的要求。

例如：某企业编订的原料质量标准包含如下文件：

? 原料取样操作规程

? 供应商的批准程序及批准的供应商目录。

? 检验方法，包括物料名称和内部使用的物料代码、质量标准的依据、检验项目、

检验方法、接受限度、有效期或复验期、以及贮存条件和注意事项。 ? 检验操作规程

?

检验方法应与经确认或验证的检验方法一致。

B. 物料的质量标准

?

物料的检验方法应不低于注册/申报标准，也可以增加注册/申报标准以外的附加检验项 目。

药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。 进口原辅料应符合国家相关的进口管理规定。 物料的复验期

? ? ?

原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业决定是否进行 复验。对于复验，应建立相应的操作规程确定复验的程序和原则。根据复验结果、物料的稳 定性数据、运输与贮存条件等因素进行评估，来确定物料延长的使用期限。如果物料具有有 效期，复验后延长的期限不得超过有效期。

C. 中间产品和待包装产品的质量标准

?

外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品 的质量评价，则应制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。

监控以便在必要时进行调节而做的各项检查。因此中间产品和待包装产品的质量标准 应根据产品开发和生产验证过程中的数据或以往的生产数据来确定，同时还需综合考虑 所生产产品的特性，反应类型以及控制工序对产品质量影响等因素。

? 中间产品和待包装产品的质量控制, 是为确保产品符合有关标准，而对生产工艺过程加 以

例如：外观、重量差异、硬度、脆碎度和崩解时限是影响某片剂成品质量的关键因素。 因此在压片的开始，中间每隔 60 分钟以及结束时，需进行外观、重量差异、硬度、脆碎度

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15 物料及产品的检验 实验室控制系统 GMP 实施指南

和崩解时限的检查，检验方法和接受标准均在批文件中规定。当检验结果接近接受标准或与

以往趋势不同时，则通知生产进行相应的调节。

对于原料药，前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越 严格。

?

中间产品和待包装产品的检验方法 中间产品和待包装产品的检验方法可与产品放行的

检验方法相同，但中间控制的接受标

准通常比放行标准严格. 例如：含量的放行接受限度为 90.0%-110.0% ，而中间控制的接受 限度可规定为 95.%-105.0%。

中间产品和待包装产品的检验方法可与产品放行的检验方法不同。例如：某企业成品放 行时需按要求进行溶出度的检测，而在中间控制时，规定进行崩解时限的检查。

?

取样方法 中间产品和待包装产品的包装与成品的包装不同。成品通常采用独立的小包

装如铝箔包

装和 10 毫升瓶装，而中间产品和待包装产品大多采用罐装，桶装或大的双层塑料袋包装, 因 此需对中间产品和待包装产品的取样方法进行明确规定。

?

贮存条件和贮存时间 如果中间产品和待包装产品会在生产过程中需要放置一段时间，

可通过稳定性研究确认

中间产品和待包装产品的贮存条件和贮存时间（参见第十三章节）。

如果中间产品和待包装产品直接进行下一阶段的生产而没有等待时间时，可不对贮存条 件和贮存时间进行确认。若生产过程中出现偏差而无法直接进行下一阶段的生产时，必须通 过偏差调查程序进行充分的评估。

D. 成品质量标准

? ?

成品的检验方法应不低于注册/申报标准。

如适用，质量标准中可增加产品的化学名称, 中英文对照, 化学分子式, 分子量以及安 全防护等内容。

15.1.2 质量标准的审核与批准

所有质量标准需经过质量管理部门审核与批准，包括由生产人员进行中间控制所采用的 质量标准。

15.1.3 质量标准的分发、撤销、复制、销毁

质量标准的分发、撤销、复制、销毁需受控并应有相应的记录。 所用质量标准必须是经批准的现行版本。

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实验室控制系统 GMP 实施指南 15 物料及产品的检验

15.2 检验

15.2.1 检验样品：

根据相应的取样规程, 对物料, 中间产品或待包装产品, 成品进行取样（详见第 7 章）, 并将检验样品在规定条件下贮存。

备注：物料接收和成品生产后应及时按待验管理，直至放行。

? 建立相应的检验书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应与

经确认或验证的检验方法一致。

? 依据批准的质量标准和操作规程进行检验，检验过程中需关注人、机、料、法、环五个

方面，并及时在检验记录和实验室日志上记录。并出具检验结果。备注：每批物料和成 品都必须按照注册批准的方法进行全项检验。

? 人，指检验人员, 只有经过培训和考核通过的检验人员方可独立进行实验。 ? 机，指分析仪器包括容量分析用玻璃仪器, 只有通过验证和校验且在校验周期

内的分析仪器方可使用。 ? 料，包括检验样品、试剂、试液、对照品以及培养基。在实验过程中应严格遵

守相应的规程。 ? 法，指检验方法。 检验方法必须是批准的现行版本。

? 环，指环境。在实验过程中应严格遵守相关要求。如在天平使用过程中，应关

闭防风罩避免气流的影响。

其中，检验记录中的内容应涵盖 2010 版 GMP 指南中第十章第一节第二百二十三条中 的要求。检验记录和实验室日志的填写应符合本书第十五章原始数据的管理中的相关规定。 数值的修约应遵守国家标准 GB8170-87 数值修约规则。

? 检验人员出具检验结果后，与质量标准中规定的接受标准进行比对，并作出该检验项目

合格或不合格的评定。实验结束后，检验记录交由有资质的第二个人进行复核，确保结 果与记录一致（详见本书第十五章原始数据的管理）。如检验结果超出标出，应按本书 第十四章节进行超标结果的调查。

15.3 检验报告书的管理

? 应建立检验报告书的相关操作规程，包括检验报告书的内容、格式、准备、审核与批准、

发放的相关程序。

?

检验报告书的内容要求

物料检验报告书一般包括：物料的品名、生产日期、复检日期、检验依据、物料号、来 源、批号、分析号、批量、供应商的检验报告号、实验项目、实验结果、实验要求、结论。 为便于追溯和管理，可增加报告书的版本号。

产品检验报告书一般包括：产品的品名、批号、规格、生产日期、产品编号、有效期、 包装形式、检验依据、批量、分析号、实验项目，实验要求、实验结果、结论。为便于追溯 和管理，可增加报告书的版本号。

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15 物料及产品的检验 实验室控制系统 GMP 实施指南

物料和成品完成全项检验后，使用批准的报告书模板依据检验记录和相关信息出具检验

报告书。如 委托外部实验室进行检验，应在检验报告中予以说明。

中间产品或待包装产品是否出具检验报告书可由企业根据自身管理模式确定，并应在相 应规程中明确规定。

?

检验报告书的审核批准 检验报告书只有经过质量控制部负责人或其受权人审核批准后方可发放。 物料检验报告书：质量控制部可依据生产商的检验报告、物料包装完整

性、密封性的检

查情况和自己的检验结果出具检验报告书。在检验报告书上需标明“符合要求”或“不符合 要求”的结论。经质量管理负责人或质量控制部负责人及其受权人签名批准放行后，物料可 被放行使用。物料检验报告书是物料放行的重要依据。

产品检验报告书：检验报告书经过质量控制部负责人或其受权人审核批准后，交给负责 放行的部门。产品检验报告书具有一定的法律效力，因此报告书中的数据必须正确。

15.4 委托检验

【法规要求】

2010 版 GMP 正文：

第十章 质量控制与质量保证

第一节质量控制实验室管理

第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应与产品性质和生产规模相适应。

企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应按第十一章中委托检验部分的规定，委托 外部实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。

第十一章 委托生产与委托检验

第一节 原则

第二百七十八条 为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托 方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。

第二百七十九条 委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变 更，均应符合药品生产许可和注册的有关要求。

第二节 委托方

第二百八十条 委托方应对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进 行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。

第二百八十一条 委托方应向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按药品注册和其 他法定要求正确实施所委托的操作。

委托方应使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环 112

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